Blocker wskazujące rasy

Transkrypt

Folia Medica Lodziensia, 2011, 38/2:245-283
Lokalny układ renina-angiotensyna - nowy łącznik
pomiędzy mózgiem a tarczycą?
Renin-angiotensin system – new link between brain and thyroid?
MARIUSZ STASIOŁEK i ANDRZEJ LEWIŃSKI
Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych
Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi
Streszczenie
Układ renina-angiotensyna (ang. renin-angiotensin system, RAS) jest jednym
z najbardziej efektywnych systemów regulacyjnych ludzkiego organizmu.
Badania ostatnich lat znacznie poszerzyły wiedzę na temat struktury i funkcji
RAS. Opisane zostały alternatywne szlaki enzymatyczne i nowe aktywne
metabolity angiotensyny oraz specyficzne dla nich receptory. Powstała również
koncepcja swoistych dla poszczególnych tkanek i narządów lokalnych układów
RAS. Niniejsza praca skoncentrowana została na przedstawieniu lokalnego
układu RAS ośrodkowego układu nerwowego i jego roli w rozwoju zaburzeń
poznawczych oraz patogenezie demencji. Przedyskutowano również
potencjalne znaczenie interakcji lokalnych układów RAS z hormonami tarczycy.
Słowa kluczowe: układ renina-angiotensyna; ośrodkowy układ nerwowy;
tarczyca; demencja; choroba Alzheimera
Abstract
Renin-angiotensin system (RAS) belongs to the most effective regulatory
circuits in human biology. Research-data generated in the last years considerably
improved the understanding of RAS structure and function. Alternative
enzymatic pathways have been described as well as new angiotensin-metabolites
reacting with their specific receptors. An existence of local – tissue and organ
specific RAS has been suggested in opposition to the classical hormonal system.
This review has been focused on the local RAS of the central nervous system
and its role in the development of cognitive dysfunction and in the pathogenesis
Adres do korespondencji: Dr hab. n.med. Mariusz Stasiołek. Klinika Endokrynologii i Chorób
Metabolicznych, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki; ul. Rzgowska 281/289, 93-338 Łódź,
Polska; tel.: +48 42 2711715; fax: +48 42 2711343; e-mail: [email protected]
246
Nowe aspekty układu renina-angiotensyna w mózgu
of dementia. A potential interaction of local RAS and thyroid hormones was also
discussed.
Key words: renin-angiotensin system; central nervous system; thyroid;
dementia; Alzheimer’s disease
Wstęp
W ostatnich latach wiele uwagi poświęca się układowi renina-angiotensyna
(ang. renin-angiotensin-system; RAS) jako jednemu z najbardziej efektywnych
układów regulacyjnych ludzkiego organizmu. W kaskadzie hormonalnej RAS
angiotensynogen produkowany w wątrobie i wydzielany do krwi obwodowej
jest przekształcany enzymatycznie przez reninę do dekapeptydu angiotensyny I.
Angiotensyna I (ang. angiotensin - Ang) jest substratem dla związanej
ze śródbłonkiem błonowej metalloproteazy – enzymu konwertującego
angiotensynę (ang. angiotensin converting enzyme, ACE), który usuwa
2 aminokwasy z końca karboksylowego cząsteczki, powodując powstanie
oktapeptydu Ang II – molekuły uważanej za najbardziej aktywną składową
RAS. Angiotensyna II wywiera swoje efekty w różnych tkankach i organach
poprzez interakcję z dwoma głównymi podtypami receptorów związanych
z cząsteczką G: receptorem angiotensyny typu 1 i 2 (odpowiednio: AT1R
i AT2R) [1]. Przeprowadzone do tej pory badania sugerują, że większość
z „klasycznych” fizjologicznych efektów działania Ang II (regulacja ciśnienia
tętniczego krwi i czynności serca oraz kontrola gospodarki wodnoelektrolitowej) odbywa się za pośrednictwem AT1R [2]. AT1R ze względu na
swoją dobrze opisaną zdolność do stymulowania proliferacji komórkowej, oraz
właściwości wazokonstryktywne, pro-zapalne, pro-apoptotyczne i oksydacyjne,
został zaproponowany również jako główny mediator niekorzystnych efektów
działania Ang II w warunkach patologicznych związanych z miażdżycą naczyń
tętniczych, przerostem lewej komory serca, nefropatią, retinopatią i innymi
chorobami [1, 3]. W zgodzie z danymi pochodzącymi z prac eksperymentalnych,
M. Stasiołek i A. Lewiński
247
farmakologiczna modulacja aktywności Ang II za pomocą inhibitorów ACE
(ang. ACE-inhibitors, ACE-I) lub antagonistów AT1R (ang. Angiotensin
Receptor Blocker, ARB) okazała się bardzo skutecznym środkiem terapii
w poważnych schorzeniach, takich jak nadciśnienie tętnicze, choroba
niedokrwienna serca, niewydolność serca i nerek [4]. W odróżnieniu od AT1R,
drugi z podstawowych receptorów Ang II – AT2R ulega wysokiej ekspresji
w tkankach płodowych, podczas gdy jego ekspresja w dorosłym organizmie
osiąga znacznie niższy poziom [5]. Jednakże wykazano, iż gęstość ekspresji
AT2R wzrasta w przebiegu licznych procesów patologicznych, a aktywacja tego
receptora wywiera przeciwne do AT1R działanie anty-proliferacyjne,
wazorelaksacyjne, anty-oksydacyjne, przeciwzapalne i anty-apoptotyczne, bez
istotnego wpływu na regulację ciśnienia tętniczego [6]. Przeciwstawna funkcja
AT1R i AT2R została potwierdzona również poprzez charakteryzację zwierząt
laboratoryjnych pozbawionych w wyniku manipulacji genetycznej ekspresji
odpowiednich receptorów [7, 8]. Zrozumienie funkcji regulacyjnej RAS zostało
w ostatnich latach znacznie skomplikowane poprzez odkrycie alternatywnych
szlaków enzymatycznych i nowych metabolitów angiotensyny ze specyficznymi
właściwościami biologicznymi, jak również nowych składników RAS
pełniących funkcję receptorową. Niedawno opisany enzym homologiczny do
ACE – ACE2 [9] może metabolizować Ang I do nonapetydu Ang (1-9), ale jego
główną aktywnością jest bardzo wydajna przemiana enzymatyczna cząsteczki
Ang II prowadząca do powstawania cząsteczki Ang (1-7) [10]. Wykazano, że
Ang-(1-7) wiąże się ze specyficznym dla siebie receptorem - nazywanym Mas
i wywiera efekty przeciwne do zależnych od aktywacji osi ACE - Ang II - AT1R
[11]. Kolejny szlak metaboliczny - związany z aminopeptydazą A i aminopeptydazą N przekształca Ang I do Ang (2-8) a następnie do Ang (3-8),
cząsteczek określanych odpowiednio jako Ang III i Ang IV [12]. Ostatni z tych
krótkich peptydów angiotensyny posiada zdolność interakcji z AT1R i AT2R,
ale wykazuje również wysokie powinowactwo wiązania do nowego receptora
angiotensyny typu 4 (AT4R), który został ostatnio zidentyfikowany jako
regulowana insuliną aminopeptydaza (ang. insulin-regulated aminopeptidase,
248
IRAP) [13, 14]. Rosnące spektrum aktywnych biologicznie składowych RAS
obejmuje również receptor reniny i proreniny (ang. (pro)renin receptor, PRR) –
molekułę błonową, która po związaniu reniny lub proreniny nie tylko zwiększa
aktywność katalityczną enzymu, ale również inicjuje kaskadę przekaźnictwa
wewnątrzkomórkowego [15]. Konstytutywna nadekspresja ludzkiego PRR
w modelu zwierzęcym wiązała się z patologią nerek i mięśnia sercowego
w mechanizmie niezależnym od działania Ang II [16, 17]. Sugeruje się,
że również związana z błoną komórkową ACE inicjuje przekaźnictwo
wewnątrzkomórkowe po związaniu specyficznych dla siebie inhibitorów [18].
Poza rosnącą złożonością struktury RAS, dane badawcze uzyskane w ciągu
ostatnich dekad świadczą o bardzo szerokim rozpowszechnieniu ekspresji
poszczególnych składników RAS w organizmie [19, 20]. Wzorzec ten wykracza
znacznie poza klasyczny schemat układu hormonalnego. Na podstawie tych
obserwacji zaproponowano istnienie „tkankowych” czy też „lokalnych” układów
RAS, początkowo w układzie krążenia i ośrodkowym układzie nerwowym
[21, 22], a następnie w wielu innych tkankach i narządach włączając w to: serce,
skórę, układ trawienny, organy rozrodcze, tkankę tłuszczową, narządy zmysłów,
a także układ odpornościowy [1]. Właściwości funkcjonalne takich lokalnych
układów RAS zależą w dużej mierze od wzorca i nasilenia ekspresji składników
receptorowych i enzymatycznych oraz aktywnych metabolitów RAS
w poszczególnych tkankach.
Lokalny układ RAS w ośrodkowym układzie nerwowym
Zaangażowanie hormonalnego układu RAS oraz jego głównego mediatora
Ang II w regulację ciśnienia tętniczego oraz gospodarki wodno-elektrolitowej
stało się podłożem badań nad rolą składników RAS w ośrodkowej kontroli
funkcji układu sercowo-naczyniowego [23, 24]. Badania te, prowadzone
zarówno na zróżnicowanych modelach zwierzęcych jak i na ludzkich tkankach,
doprowadziły do charakteryzacji lokalnego układu RAS w OUN oraz do
przybliżenia mechanizmów jego udziału w fizjologii i procesach patologicznych
249
układu krążenia i innych narządów [25]. Ekspresja obu podstawowych typów
receptora Ang II – AT1R i AT2R jak również receptora AT4R została dobrze
udokumentowana na komórkach nerwowych w wielu regionach OUN zwierząt
doświadczalnych i człowieka. Co istotne, poszczególne obszary mózgu takie jak
kora czy też wybrane jądra wzgórza charakteryzują się specyficznym wzorcem
ekspresji tych receptorów, a wzorzec ten ulega modyfikacji w odpowiedzi na
różnego rodzaju bodźce patologiczne [25]. Również specyficzny dla Ang (1-7)
receptor Mas ulega ekspresji neuronalnej w licznych regionach OUN
obejmujących m.in. korę mózgu, wzgórze, ciało migdałowate i obszary pnia
mózgu związane z regulacją krążenia [26]. Pomimo potencjalnie
ogólnoustrojowego znaczenia aktywności neuronalnego układu RAS, również
ekspresja receptorów angiotensyny na komórkach glejowych [27, 28] może
spełniać bardzo istotną rolę w procesach regulacyjnych OUN na poziomie
lokalnym [29]. Poza obecnością składników receptorowych, idea w pełni
funkcjonalnego lokalnego układu RAS, jest warunkowana możliwością
niezależnej miejscowej syntezy aktywnych mediatorów tego systemu.
Jest to warunek istotny zwłaszcza w przypadku OUN, gdzie obecność bariery
krew-mózg w znacznym stopniu ogranicza dostępność obwodowych
produktów przemiany angiotensynogenu [30]. Należy jednak pamiętać,
iż w zlokalizowanych w bezpośrednim sąsiedztwie trzeciej i czwartej komory
mózgu tzw. narządach okołokomorowych (ang. circumventricular organs),
do których zaliczane są m.in.: część nerwowa przysadki, narząd naczyniowy
blaszki końcowej, szyszynka, pole najdalsze oraz narząd podsklepieniowy
i podspoidłowy, bariera krew-mózg w jej ścisłym rozumieniu nie występuje
[31]. Wymienione obszary OUN są potencjalnym miejscem „nakładania się”
aktywności ogólnoustrojowego - hormonalnego układu RAS na efekty
regulacyjne związane z auto- i para-krynnym działaniem produkowanych
miejscowo mediatorów.
Synteza głównego substratu wszystkich łańcuchów enzymatycznych
związanych z RAS – angiotensynogenu została stwierdzona w OUN zarówno
w przypadku komórek glejowych, jak i neuronów [32, 33]. W badaniach
250
doświadczalnych wykazano, iż miejscowa produkcja angiotensynogenu
ma znaczenie w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej i ciśnienia tętniczego
częściowo w mechanizmie związanym z modulacją wydzielania wazopresyny
[34], który to efekt z kolei może być wynikiem zmiany ekspresji receptorów
Ang II (AT1R i AT2R) w OUN zarówno w narządach okołokomorowych,
jak i w ośrodkach znajdujących się w chronionej barierą krew-mózg
wewnętrznej strefie OUN [35].
Istnieją również dane pozwalające sądzić, że OUN jest miejscem lokalnej
produkcji reniny. Obok reniny uwalnianej do krwi obwodowej i przestrzeni
zewnątrzkomórkowej, w mózgu człowieka zidentyfikowano izoformę reniny,
która – ze względu na różnice w procesie transkrypcji – nie posiada cząsteczki
sygnałowej oraz części tzw. prosegmentu. Zmiany te powodują odpowiednio:
zablokowanie sekrecji i wyłącznie wewnątrzkomórkową lokalizację cząsteczki
oraz jej konstytutywną aktywność enzymatyczną, nie wymagającą wcześniejszej
obróbki propeptydu [36]. Badania na modyfikowanych genetycznie zwierzętach
pozbawionych ekspresji uwalnianej zewnątrzkomórkowo reniny wykazały, że ta
podstawowa forma reniny jest niezbędna do rozwoju i podtrzymywania funkcji
nerek oraz do regulacji ciśnienia tętniczego [37]. Co ciekawe, opublikowane
ostatnio wyniki badań nad zwierzętami pozbawionymi ekspresji uwalnianej
zewnątrzkomórkowo reniny specyficznie w neuronach i komórkach glejowych,
wykazały, iż tego typu modyfikacja genetyczna nie ma wpływu na funkcję
układu sercowo-naczyniowego, gospodarkę wodno-elektrolitową, regulację
łaknienia oraz procesy metaboliczne [38]. Dane te mogą świadczyć
o zaangażowaniu reniny w inne procesy regulowane przez lokalny układ RAS
w mózgu lub też przemawiać za dominująca rolą wewnątrzkomórkowej
izoformy tego enzymu. Współwystępowanie reniny i jej substratu –
angiotensynogenu na poziomie komórkowym wykazano m.in. w przypadku
części gruczołowej przysadki [39], czy też obszarów mózgu zaangażowanych
w regulację ciśnienia tętniczego, takich jak: ciało migdałowate, dogłowowy
brzuszno-boczny obszar rdzenia kręgowego (ang. rostral ventrolateral medulla,
RVML), twór siatkowaty [40].
251
Wysoki poziom ekspresji mRNA dla niedawno opisanego receptora reniny
- PRR stwierdzono obok nerek, wątroby i trzustki także w licznych obszarach
ludzkiego mózgu [41]. Ekspresję białka PPR potwierdzono zarówno na
komórkach pochodzenia glejowego jak i na neuronach [42, 43]. Na podstawie
badań immunohistochemicznych wskazujących na obecność PRR w przednim
płacie przysadki a także w jądrze nadwzrokowym i okołokomorowym
podwzgórza, gdzie PRR występował wspólnie z wazopresyną i oksytocyną [44],
sugerowano, że PRR może brać udział w regulacji gospodarki wodnoelektrolitowej i funkcji układu krążenia. Sugestie te znalazły odzwierciedlenie
w badaniach doświadczalnych na zwierzętach [45]. Niedawno, znaczenie PRR
w patogenezie chorób naczyniowych u ludzi zostało potwierdzone poprzez
wykazanie pozytywnej korelacji jednego z polimorfizmów genu tego receptora
z lakunarnym udarem mózgu oraz przerostem lewej komory serca w populacji
japońskich kobiet [46]. Badania mechanizmów molekularnych związanych
z PRR wykazały, że ligacja tego receptora w komórkach nerwowych wiąże się
z aktywacją dróg przekaźnictwa zależnych od izoform kinazy proteinowej
aktywowanej mitogenem (ang. mitogen-activated protein kinase, MAPK) ERK1 i ERK2 [43]. Bardzo ważnym jest fakt, iż mutacja genu PRR, związana
z zaburzeniami
aktywacji
właśnie
tych
szlaków
przekaźnictwa
wewnątrzkomórkowego, została stwierdzona u pacjentów ze związanym
z chromosomem X upośledzeniem umysłowym i padaczką, co implikuje
znaczenie PRR w rozwoju mózgu oraz w procesach kognitywnych [47]. Zgodnie
z powyższym, rola PRR w procesie różnicowania komórek neuronalnych została
potwierdzona w doświadczeniach in vitro z użyciem linii szczurzych komórek
neuroendokrynnych wykazujących ekspresję zmutowanego genu PRR [48].
Przyjmuje się, iż istotną rolę w funkcjonowaniu układu RAS w OUN mogą
odgrywać również alternatywne w stosunku do reniny szlaki przemiany
angiotensynogenu [25, 49]. Interesujące dane przyniosły badania nad funkcją
w OUN jednej z proteaz serynowych – toniny. Enzym ten posiada zdolność
produkcji Ang II bezpośrednio z angiotensynogenu jak również z produktów
jego przemiany takich jak Ang I czy tetradekapeptyd Ang (1-14) [50, 51].
252
Obecność toniny została wykazana w licznych obszarach mózgu zwierząt
laboratoryjnych, jednakże z wyraźnymi różnicami nasilenia w specyficznych
regionach, osiągając najwyższy poziom aktywności enzymatycznej
w archicerbellum, pośredni m.in. w przysadce mózgowej i wzgórzu, a najniższy
w hippokampie [52]. Badania czynnościowe sugerują zaangażowanie toniny
w regulację funkcji układu sercowo-naczyniowego oraz gospodarki wodnoelektrolitowej w mechanizmie zależnym od produkcji Ang II [53, 54].
Alternatywnym dla reniny elementem enzymatycznym zaangażowanym w szlaki
przemiany angiotensynogenu w centralnym i obwodowym układzie nerwowym
mogą być również proteazy o aktywności zbliżonej do katepsyny D [55-57] lub
katepsyna G [58], aczkolwiek brak jest wystarczających danych na temat
znaczenia funkcjonalnego tych enzymów in vivo.
Obecność kolejnych istotnych składników enzymatycznych układu RAS ACE oraz ACE2 została także potwierdzona w różnych strukturach OUN.
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach oraz u ludzi wykazano, iż ACE
w OUN preferencyjnie ulega ekspresji na neuronach i komórkach śródbłonka
naczyń [59, 60]. Wysoką ekspresję tego enzymu stwierdzano m.in.
w specyficznych regionach narządów okołokomorowych oraz jąder podstawy,
w tym w istocie czarnej [60-63]. Również w przypadku ACE2 wydaje się,
iż enzym ten jest produkowany w OUN głównie przez elementy komórkowe
ściany naczyń mózgowych oraz neurony, chociaż badania in vitro wykazują
również jego obecność w komórkach glejowych [64, 65]. Ekspresję i aktywność
ACE2 stwierdzano w rozmaitych obszarach OUN, m.in. w korze, jądrach
podstawy i regionach mózgu odpowiedzialnych za regulację krążenia [65-67].
Istnieje wiele danych na to, że Ang II poza pełnieniem roli ligandu dla
specyficznych receptorów, podlega w OUN dalszym przemianom, zależnym
m.in. od aminopeptydazy A i aminopeptydazy N, prowadzącym odpowiednio
do powstawania neuroaktywnych peptydów Ang III i Ang IV [12]. Podobnie jak
w wypadku „klasycznych” składników enzymatycznych RAS, ekspresję
i aktywność wspomnianych aminopeptydaz stwierdzono w rozmaitych
regionach mózgu zwierząt doświadczalnych i ludzi, także i w tym wypadku -
253
zwłaszcza w regionach odpowiedzialnych za regulację układu sercowonaczyniowego [68-70]. Pozostaje to w zgodzie z postulowaną rolą Ang III i IV
w kontroli ciśnienia tętniczego poprzez interakcję z AT1R [71]. Istotnym jest
jednak fakt, iż znaczny poziom ekspresji aminopeptydazy N stwierdzono
również w regionach mózgu związanych z czynnościami poznawczymi
oraz w jądrach podstawy [70], co koreluje z dystrybucją receptora AT4R
oraz z wynikami badań doświadczalnych świadczących o zaangażowaniu
Ang IV w procesy pamięci i uczenia się oraz w regulacji przekaźnictwa
dopaminergicznego [14, 72].
Rola lokalnego układu RAS w OUN w regulacji układu
krążenia
Przedstawiona powyżej w dużym uproszczeniu złożona struktura układu
RAS oraz skomplikowana funkcja poszczególnych składników tego systemu
w OUN wymaga dalszych intensywnych badań w wielu obszarach.
Zgromadzone do tej pory dane pozwalają jednak na formułowanie pewnych
uogólnień dotyczących roli RAS w centralnej regulacji układu sercowonaczyniowego. Na podstawie dotychczasowych obserwacji przyjmuje się,
iż Ang II poprzez wiązanie receptorów AT1R zlokalizowanych w obszarach
mózgu zaangażowanych w regulację krążenia (m.in. RVLM) [73] powoduje
wzrost ciśnienia tętniczego związany z kilkoma mechanizmami fizjologicznymi
obejmującymi: (i) modulację aktywności unerwienia współczulnego serca
i nerek; (ii) zmianę czułości baroreceptorów serca i dużych naczyń; (iii) wzrost
wydzielania wazopresyny; (iv) wpływ na poczucie pragnienia [67, 74]. Rosnąca
liczba prac wskazuje na to, że wspomniane efekty aktywności osi ACE – Ang II
- AT1R mogą być w OUN w pewnym stopniu równoważone wiązaniem Ang II
z receptorem AT2R, jak również aktywnością alternatywnego szlaku
metabolizmu angiotensynogenu związanego z ACE2 i jego głównego produktu –
Ang (1-7). Uważa się, że Ang (1-7) wywiera przeciwne do Ang II działanie
254
na układ krążenia, m. in. poprzez odmienny wpływ na odruch z baroreceptorów
i wydzielanie neuroprzekaźników we włóknach współczulnych [75-77].
Znaczenie lokalnego układu RAS w OUN w procesach
poznawczych
Kolejnym intensywnie badanym aspektem aktywności lokalnego układu
RAS w OUN jest jego rola w patologii demencji. Uważa się, że poprzez
zaangażowanie w kontrolę mózgowego przepływu krwi, a także lokalnych
procesów oksydacyjnych i przebiegu miejscowej reakcji zapalnej, układ RAS
może mieć bardzo istotne znaczenie w rozwoju i przebiegu różnego rodzaju
zaburzeń poznawczych [78]. Wykazanie, iż polimorfizmy ludzkiego genu ACE
mogą wiązać się z różnicami w aktywności katalitycznej tego enzymu [79],
wywołało znaczne zainteresowanie potencjalnym zaangażowaniem zmienności
genetycznej składników RAS w etiopatogenezę chorób naczyniowych [80],
a w dalszej kolejności również otępienia, zwłaszcza w przebiegu choroby
Alzheimera (ang. Alzheimer’s Disease, AD). Najwięcej uwagi poświęcono
polimorfizmowi intronu 16 znajdującego się na chromosomie 17 genu ACE.
Polimorfizm ten, polegający na insercji bądź delecji 287 par zasad repetytywnej
sekwencji Alu (odpowiednio allel „I” lub „D” polimorfizmu indel ACE), został
skorelowany z aktywnością ACE, zarówno wewnątrzkomórkową jak i mierzoną
w surowicy krwi obwodowej. Najwyższa aktywność ACE opisywana jest
u osobników będących homozygotami allelu D (genotyp D/D), pośrednia
charakterystyczna jest dla heterozygot, a najniższe wartości stwierdza się
w przypadku homozygot I/I [79]. Początkowe badania przeprowadzone
w populacjach europejskich, północno-amerykańskich i azjatyckich wykazały
zwiększoną częstość występowania allelu „I” u chorych z AD w porównaniu
z populacją ogólną [81-84]. Jednakże, w przebiegu dalszych analiz
genetycznych w poszczególnych grupach pacjentów z AD stwierdzano obok
dominacji allelu „I” [85, 86] również podwyższoną częstość występowania
allelu „D” [84, 87, 88], a także zupełny brak związku AD z polimorfizmem indel
255
ACE [89-92]. Także i badania prospektywne oceniające ryzyko zachorowania
na AD przyniosły przeciwstawne rezultaty. Sleegers i współpracownicy
w trakcie około sześcioletniej obserwacji stwierdzili zwiększone ryzyko
zachorowania na AD u kobiet będących homozygotami I/I polimorfizmu indel
ACE. Co ciekawe, w badaniu tym obserwowano również zmniejszenie objętości
struktur mózgu zaangażowanych w procesy pamięciowe (hippokampa
i ciała migdałowatego) u homozygot I/I, nie wykazujących prezentacji
klinicznej AD [93]. W przeciwieństwie do tego, wyniki dziesięcioletniej
obserwacji około 900 uczestników MRC Cognitive Function and Ageing Study
nie wykazały wpływu polimorfizmu indel ACE na stopień ryzyka rozwoju
demencji [94]. Istotnym jest fakt, iż zaburzona dystrybucja alleli polimorfizmu
indel ACE wykazywała w niektórych z badań wyraźną korelację z obecnością
poszczególnych alleli genu APOE, uważanego za podstawowy genetyczny
czynnik ryzyka AD [95], co podkreśla możliwość występowania złożonych
interakcji pomiędzy poszczególnymi czynnikami genetycznymi i może
częściowo tłumaczyć przeciwstawne wyniki poszczególnych badań.
Analogiczne do wspomnianych powyżej badania genotypu pacjentów
z demencją naczyniową nie wykazały wyraźnego związku z zaburzeniami
dystrybucji polimorfizmu indel ACE [96, 97]. Natomiast analiza zaburzeń
funkcji poznawczych związanych z fizjologicznym procesem starzenia oraz
u pacjentów z tzw. łagodnymi zaburzeniami poznawczymi sugeruje związek
allelu „D” z nieprawidłowościami specyficznych funkcji kognitywnych [98-100]
oraz w niektórych przypadkach z nasileniem towarzyszących objawom
klinicznym zmian struktury mózgowia [101]. Jednakże, podobnie jak
w przypadku chorych z AD, zależności te nie były stwierdzane we wszystkich
badanych populacjach [102, 103].
Zaangażowanie w patogenezę demencji sugerowano również w badaniach
nad innymi niż indel polimorfizmami ACE [104, 105] oraz polimorfizmami
genów kodujących angiotensynogen i reninę [106, 107].
W piśmiennictwie brak jest wystarczających danych na temat korelacji
polimorfizmów genów kodujących składniki RAS z nasileniem zmian
256
neurodegeneracyjnych w OUN chorych z AD [108, 109]. Badania
neuropatologiczne wykazały jednak u pacjentów z AD zwiększoną aktywność
i immunoreaktywność ACE w wybranych obszarach mózgowia, m.in.
w czołowej i ciemieniowej korze mózgowej, hipokampie oraz jądrach
podkorowych [60, 63, 109-111]. Enzym ten był zlokalizowany przede
wszystkim w neuronach i ścianach naczyń krwionośnych, a poziom jego
ekspresji korelował pozytywnie z nasileniem angiopatii amyloidowej [60, 109].
Badania immunohistochemiczne kory mózgu pacjentów z AD sugerują również
wzmożoną ekspresję innych składników RAS takich jak Ang II, AT1R i AT2R
[111, 112]. Wzmożoną ekspresję ACE obserwowano również w mózgach
zwierząt laboratoryjnych w szczurzym modelu AD wywoływanym poprzez
stereotaktyczne wstrzyknięcie białka beta-amyloidu (Aβ)1-42 do hippokampa
[113]. Zastosowanie w tym modelu AD substancji z grupy ACE-I – perindoprilu
poprawiało istotnie procesy uczenia się i pamięci. Na poziomie
histopatologicznym u leczonych ACE-I zwierząt stwierdzono istotne obniżenie
aktywności ACE w mózgu z towarzyszącą redukcją akumulacji amyloidu [113].
Obserwacje te pozostają w opozycji z doniesieniami na temat roli ACE
w przemianach białka Aβ. W eksperymentach in vitro stwierdzono, że neurony
zwiększają ekspresję ACE w odpowiedzi na stymulację Aβ [109]. Wykazano
także, iż ACE działa hamująco na agregację Aβ, spowalnia powstawanie fibryli
amyloidowych oraz zmniejsza cytotoksyczność Aβ [114] w mechanizmie
zależnym preferencyjnie od aktywności N-końcowej domeny katalitycznej
enzymu i związanej z nią enzymatycznej degradacji cząsteczki Aβ [114-118].
Wszystkie z przedstawionych efektów ACE były hamowane przez ACE-I,
co prowadziło do agregacji i akumulacji amyloidu po zastosowaniu tych leków
w warunkach in vitro [114, 115]. W przeciwieństwie do wyników uzyskanych
in vitro większość z badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych AD,
podobnie jak wspomniana powyżej praca Hou i współpracowników [113],
nie wykazała wzrostu akumulacji amyloidu w związku ze zmniejszoną lokalną
aktywnością ACE w OUN. Eksperymenty przeprowadzone na zwierzętach
laboratoryjnych pozbawionych ekspresji ACE w mózgu nie wykazały wpływu
257
tej modyfikacji genetycznej na poziom Aβ [119]. Podobnie zastosowanie ACE-I
u zwierząt z konstytutywną ekspresją ludzkiego Aβ nie wywoływało wzrostu
akumulacji ani rozpuszczalnych ani nierozpuszczalnych postaci amyloidu [119,
120], co sugeruje funkcjonowanie w lokalnym środowisku OUN niezależnych
od ACE układów enzymatycznych o dominującej roli w metabolizmie białka
Aβ, związanych np. z neprelizyną czy też konwertazą endoteliny [119].
W przeprowadzonej niedawno analizie preparatów autopsyjnych mózgów
pacjentów z zespołem Down’a nie potwierdzono korelacji pomiędzy
aktywnością ACE a stopniem akumulacji złogów amyloidu, co pozostaje
w sprzeczności z sugerowanym przez doświadczenia in vitro wzrostem ekspresji
i aktywności neuronalnej ACE w odpowiedzi na białko Aβ [109, 121].
Co ciekawe, zgodnie z wynikami badań na zwierzętach, także i u pacjentów
z zespołem Down’a nagromadzenie Aβ w OUN korelowało pozytywnie
z aktywnością neprylizyny [121]. Podczas gdy obserwowany w badaniach
in vitro bezpośredni wpływ mózgowej ACE oraz stymulacji receptorów
angiotensyny [122] na przemiany i agregację Aβ wydają się mieć wątpliwe
znaczenie in vivo [123-127], badania na modelach zwierzęcych z zastosowaniem
ACE-I oraz ARB sugerują zaangażowanie kaskady ACE - Ang II - AT1R
w etiopatogenezę zaburzeń poznawczych poprzez wpływ na: (i) parametry
mózgowego przepływu krwi [124, 128]; (ii) reakcje zapalne [124, 126, 129];
(iii) procesy oksydacyjne [124, 125, 127, 128]; (iv) pobudzenie mikrogleju
i astrocytów [125, 129]; (v) wydzielanie czynników troficznych istotnych dla
oligodendrogleju [129]; (vi) funkcje bariery krew-mózg [130]; oraz (vii)
regulację produkcji acetylocholiny [131]. Istotnym jest fakt, iż w powyższych
badaniach, zarówno efekt kliniczny jak i wpływ na parametry komórkowe,
biochemiczne i molekularne po zastosowaniu preparatów z grupy ACE-I lub
ARB, związane były ze zdolnością penetracji podawanych substancji do OUN
zwierząt doświadczalnych i nie były uzależnione od działania hipotensyjnego
tych farmaceutyków [125, 127, 129-132]. Obserwacje te sugerują, iż lokalny
układ RAS w OUN pełni w etiopatogenezie zaburzeń poznawczych rolę
dominującą i niezależną w stosunku do układu RAS hormonalnego. W pełnym
258
zrozumieniu mechanizmów działania leków modyfikujących funkcję układu
RAS w OUN należy jednak uwzględnić ich interakcje z innymi układami
regulacyjnymi. Ma to znaczenie zwłaszcza w przypadku substancji z grupy
ARB, takich jak telmisartan, który wykazuje wysoką zdolność do aktywacji
receptora z rodziny receptorów aktywowanych przez proliferatory
peroksysomów (ang. peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) typu
gamma (PPAR-γ). Uważa się, że w przypadku ARB o takiej charakterystyce, ich
efekt na funkcje poznawcze jest przynajmniej częściowo uwarunkowany
interakcją z receptorem PPAR-γ [133] i wywoływanym w ten sposób
oddziaływaniem m.in. na procesy oksydacyjne i zapalne, aktywność komórek
glejowych [129] oraz mózgowy przepływ krwi [124].
W odróżnieniu od dość dobrze udokumentowanej roli receptora AT1R,
znaczenie AT2R w zaburzeniach poznawczych pozostaje obiektem sprzecznych
doniesień. W zależności od zastosowanego modelu doświadczalnego
stwierdzano zarówno pozytywny [134, 135] jak i negatywny [136] wpływ
aktywacji AT2R na różnego rodzaju funkcje poznawcze u zwierząt
doświadczalnych, co może z jednej strony przemawiać za funkcją tego receptora
jako uzupełniającego modulatora efektu wywoływanego przez inne receptory
układu RAS, z drugiej natomiast strony może świadczyć o istnieniu odmiennych
mechanizmów patologicznych w poszczególnych modelach doświadczalnych
demencji.
Olbrzymi wpływ na procesy poznawcze wydają się również wywierać
składniki układu RAS spoza klasycznej osi ACE - Ang II - AT1R/AT2R.
Powstający w wyniku metabolizmu Ang II heksapeptyd Ang IV, oprócz roli
w centralnej regulacji układu krążenia, stanowi jeden z istotnych elementów
procesu uczenia się i pamięci [137]. Wykazano, iż podawanie Ang IV lub jej
analogów wpływa korzystnie na przebieg różnego rodzaju zwierzęcych modeli
zaburzeń poznawczych [138-140]. Jak to już wspomniano powyżej, specyficzny
dla Ang IV receptor został zidentyfikowany jako aminopeptydaza IRAP.
Z uwagi na to, iż enzym ten - tożsamy z oksytocynazą - bierze udział
w metabolizmie wazopresyny i oksytocyny, uważa się, że zahamowanie jego
259
aktywności katalitycznej w wyniku wiązania Ang IV może zwiększać
dostępność tych neuroprzekaźników w OUN i tym samym wpływać na procesy
poznawcze [13, 141, 142]. Postuluje się także wzajemne, specyficzne
dla konkretnych regionów mózgu, interakcje przekaźnictwa Ang IV z różnymi
podtypami receptorów dopaminergicznych jako mechanizm regulacji
specyficznych funkcji kognitywnych [143, 144]. Badania nad analogami Ang IV
pozbawionymi zdolności wiązania z innymi receptorami angiotensynowymi
sugerują również, iż przynajmniej część ze swojej aktywności w zakresie funkcji
poznawczych Ang IV wywiera poprzez interakcję z receptorem AT1R [145].
Ze względu na potencjalne zastosowania terapeutyczne, trwają obecnie prace
nad analogami Ang IV o bardziej jednolitym i wybiórczym od cząsteczki
macierzystej mechanizmie działania [146-148].
Należy również wspomnieć, że istnieją dane na zaangażowanie
w procesach pamięciowych związanego z ACE2 alternatywnego szlaku
przemiany angiotensynogenu. W badaniach eksperymentalnych stwierdzono,
iż Ang (1-7) poprzez wiązanie specyficznego dla siebie receptora Mas moduluje
zjawisko długotrwałego wzmocnienia synaptycznego w mechanizmie
związanym najprawdopodobniej z regulacją aktywności poszczególnych
izoform syntazy tlenku azotu [149, 150].
Na przeciwległym biegunie w stosunku do doniesień na temat znaczenia
wybiórczej modulacji poszczególnych elementów lokalnego RAS
w zaburzeniach poznawczych znajduje się ostatnio opublikowana praca Dong
i współpracowników [151]. Autorzy wykazali, że ingerencja w początkowe
etapy łańcucha przemian układu RAS za pomocą bezpośredniego inhibitora
aktywności reniny, powodowała poprawę funkcji poznawczych u zwierząt
z przewlekłym niedokrwieniem mózgu, a efekt kliniczny, podobnie
jak w przypadku leków z grupy ACE-I czy ARB, związany był z hamowaniem
procesów oksydacyjnych oraz aktywacji komórek glejowych [151].
Wpływ substancji farmakologicznych modulujących aktywność RAS
(ACE-I i ARB) na zaburzenia poznawcze u ludzi oceniany był w licznych
populacjach pacjentów - w większości przyjmujących powyższe leki w ramach
260
terapii nadciśnienia tętniczego i innych chorób naczyniowych [152]. Wyniki
części z powyższych badań sugerują protekcyjny wpływ stosowania ACE-I na
spadek czynności poznawczych i/lub ryzyko wystąpienia demencji [153, 154].
Podobnie jak w eksperymentach laboratoryjnych, również i w badanych
populacjach pacjentów zaobserwowano, iż pozytywny efekt kognitywny
związany był przede wszystkim z lekami penetrującymi do OUN, takimi jak
captopril czy perindopril [155, 156]. Niestety nie wszystkie badania kliniczne
korelują przyjmowanie ACE-I z pozytywnym wpływem na funkcje poznawcze
i rozwój otępienia [157-160]. Analogiczny brak spójności wyników dotyczy
badań klinicznych nad efektem kognitywnym leków z grupy ARB [161-164].
Jednakże na podstawie analiz porównawczych dwóch opisywanych grup
terapeutycznych wydaje się, że efekt wywierany na funkcje poznawcze przez
ARBs może przewyższać efekt związany ze stosowaniem ACE-I [165-167].
Podsumowując, wiarygodna ocena wpływu farmakologicznej modulacji
RAS na funkcje poznawcze wymaga kolejnych badań klinicznych obejmujących
długoletnią obserwację jednolitych grup pacjentów i oceniających szeroki zakres
parametrów. Ze względu na coraz większą ilość danych wskazujących związek
przewlekłego nadciśnienia i zmian naczyniowych OUN z rozwojem zmian
kognitywnych w różnych typach demencji, w tym również w chorobie
Alzheimera [168], konieczne jest również dokładne różnicowanie uzyskiwanych
wyników z niespecyficznym efektem obniżenia ciśnienia tętniczego.
Lokalny układ RAS jako mediator aktywności hormonów
tarczycy
Układ RAS nie jest jedynym ogólnoustrojowym systemem regulacyjnym,
którego aktywność wiązana jest z kontrolą czynności poznawczych. Hormony
tarczycy (ang. thyroid hormones, TH) warunkują prawidłowy rozwój
i funkcjonowanie OUN od najwcześniejszych etapów wieku embrionalnego
po dorosłość [169-171], a zaburzenia funkcji gruczołu tarczowego uważane są
za jedną z najważniejszych hormonalnych przyczyn zarówno odwracalnych
261
zaburzeń kognitywnych jak i trwałych zmian prowadzących do rozwoju
demencji [169, 172-175]. Sugeruje się, że u podstaw działania TH na funkcje
poznawcze może leżeć wpływ tych hormonów na produkcję i przemiany
metaboliczne amyloidu [176, 177], przebieg stresu oksydacyjnego,
neuroprzekaźnictwo cholinergiczne [178], a także regionalny mózgowy
przepływ krwi [179]. Podobieństwo mechanizmów komórkowych
i molekularnych oddziaływania TH i RAS na funkcje poznawcze rodzi pytanie,
czy istnieje współzależność tych dwóch układów regulacyjnych na poziomie
lokalnego mikrośrodowiska obszarów OUN?
Interakcje TH i lokalnych układów RAS były badane w różnych narządach,
ze szczególnym uwzględnieniem serca i układu naczyniowego, zarówno u ludzi
jak i z zastosowaniem doświadczalnych modeli zwierzęcych. Już pierwsze
badania wykazały jednoznacznie, że stan tyreometaboliczny wpływa na
aktywność enzymatycznych składników RAS mierzoną w surowicy krwi
pacjentów z różnymi schorzeniami tarczycy [180-182]. Obserwacje te zostały
potwierdzone w kolejnych grupach pacjentów. W znacznej większości badań
stwierdzono, że aktywność reniny i ACE w surowicy krwi korelują pozytywnie
ze stężeniem TH i mogą być modulowane poprzez suplementację TH lub też
leczenie przeciwtarczycowe [183-186]. Podobnie wyniki doświadczeń
laboratoryjnych z zastosowaniem modeli zwierzęcych, wskazują na regulacyjny
wpływ TH na ekspresję i aktywność enzymów układu RAS – reniny, ACE
i innych angiotensynaz [187-189], a także na ekspresję angiotensynogenu [190,
191] i receptorów angiotensyny (AT1R and AT2R) [192, 193] zarówno in vivo,
jak i in vitro. Co istotne, wpływ TH na składowe RAS został zademonstrowany
w różnych tkankach i narządach w tym w sercu, wątrobie, nerce a także
w mózgu [194-196]. W niektórych przypadkach wykazano, iż oddziaływanie TH
na funkcję układu RAS ma charakter specyficzny narządowo [192, 197],
co sugeruje istotne znaczenie opisywanych interakcji w lokalnych systemach
regulacyjnych. Zgodnie z powyższym, coraz więcej danych wskazuje na to, że
niektóre z patofizjologicznych efektów TH są wywierane poprzez modulację
aktywności układu RAS w tkankach docelowych. W eksperymentalnym modelu
262
wywołanego przez TH przerostu serca stwierdzono lokalną nadekspresję
składowych RAS w mięśniu sercowym [198]. Co więcej, obserwowany w tym
modelu patologiczny efekt TH mógł być zniesiony lub złagodzony poprzez
farmakologiczną blokadę ACE i/lub AT1R [198-200]. Szczegółowa analiza
związanych z powyższymi obserwacjami mechanizmów molekularnych
wykazała, że hipertroficzny wpływ TH na kardiomiocyty był mediowany przez
oba podstawowe receptory Ang II - AT1R i AT2R, a efekt ten był zależny
od szlaku przekaźnictwa komórkowego związanego z kinazami PI3K/Akt
[201, 202]. Ostatnio modulacja ekspresji AT1R i AT2R przez wolne rodniki
i metabolity tlenku azotu została zaproponowana jako dodatkowy element
kaskady TH – RAS w miokardium [203]. Ścisła interakcja TH i lokalnego
układu RAS została również zademonstrowana w zwierzęcym modelu przerostu
mięśnia sercowego wywołanego przez Ang II [204], w badaniach nad
mięśniówką gładką ścian naczyń krwionośnych [205], jak również
w indukowanym nadczynnością tarczycy przeroście nerek [206]. Istotnym jest
fakt, że składowe układu RAS mogą również wywierać wielopoziomowe
działanie regulacyjne na funkcję TH. Wykazano, że Ang II bierze udział
w kontroli ekspresji dejodynazy jodotyroniny w tkankach obwodowych [207],
podczas gdy w OUN neurony angiotensynergiczne uczestniczą w regulacji
wydzielania TSH [208]. Niestety niewiele więcej wiadomo na temat
współoddziaływania TH i RAS lokalnie w strukturach mózgu, a znaczenie tych
interakcji w przebiegu procesów poznawczych i etiopatogenezie demencji nie
zostało do tej pory poznane. Stanowi to bez wątpienia poważną lukę w wiedzy
na temat przyczyn, sposobów diagnozowania i leczenia schorzeń z tej grupy.
W tym miejscu należy zaznaczyć, że układ RAS jest istotnym elementem
procesów regulacyjnych związanych także z innymi czynnikami hormonalnymi.
Na uwagę zasługują m.in. badania prowadzone w łódzkim ośrodku
endokrynologicznym, wskazujące na istnienie skomplikowanych zależności
pomiędzy aktywnością układu RAS a efektem biologicznym hormonów
estrogenowych, zarówno na poziomie centralnym – w podwzgórzu i przysadce,
jak i obwodowo – w narządach rodnych [209-213].
263
Podsumowanie
Układ RAS ze względu na swoje znaczenie fizjologiczne oraz dostępność
farmakologicznych modulatorów aktywności jego poszczególnych składników,
jest obszarem badawczym stanowiącym potencjalne źródło bardzo istotnych
zastosowań zarówno diagnostycznych, jak i leczniczych w wielu jednostkach
chorobowych - w tym schorzeniach przewlekłych o niejasnej etiologii
i ograniczonych możliwościach terapeutycznych, takich jak AD i inne demencje.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems.
Physiol Rev. 2006; 86:747-803.
Shi L, Mao C, Xu Z, Zhang L. Angiotensin-converting enzymes and drug
discovery in cardiovascular diseases. Drug Discov Today. 2010; 15: 332-341.
de Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Wright JW, Unger T. International union
of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors. Pharmacol Rev. 2000; 52:
415-472.
Hanif K, Bid HK, Konwar R. Reinventing the ACE inhibitors: some old and new
implications of ACE inhibition. Hypertens Res. 2010; 33: 11-21.
Matsubara H, Sugaya T, Murasawa S, Nozawa Y, Mori Y, Masaki H i wsp.
Tissue-specific expression of human angiotensin II AT1 and AT2 receptors and
cellular localization of subtype mRNAs in adult human renal cortex using in situ
hybridization. Nephron. 1998; 80: 25-34.
Steckelings UM, Larhed M, Hallberg A, Widdop RE, Jones ES, Wallinder C
i wsp. Non-peptide AT2-receptor agonists. Curr Opin Pharmacol. 2011; 11:
187-192.
Benigni A, Corna D, Zoja C, Sonzogni A, Latini R, Salio M i wsp. Disruption
of the Ang II type 1 receptor promotes longevity in mice. J Clin Invest. 2009;
119: 524-530.
Benndorf RA, Krebs C, Hirsch-Hoffmann B, Schwedhelm E, Cieslar G, SchmidtHaupt R i wsp. Angiotensin II type 2 receptor deficiency aggravates renal injury
and reduces survival in chronic kidney disease in mice. Kidney Int. 2009; 75:
1039-1049.
264
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ. A human
homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression
as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J Biol Chem. 2000; 275:
33238-33243.
Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N i wsp.
A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2)
converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res. 2000; 87: E1-9.
Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C, Silva DM, Machado RP, de Buhr I
i wsp. Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled
receptor Mas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 8258-8263.
Wright JW, Harding JW. Important role for angiotensin III and IV in the brain
renin-angiotensin system. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 96-124.
Albiston AL, McDowall SG, Matsacos D, Sim P, Clune E, Mustafa T i wsp.
Evidence that the angiotensin IV (AT(4)) receptor is the enzyme insulin-regulated
aminopeptidase. J Biol Chem. 2001; 276: 48623-48626.
Stragier B, De Bundel D, Sarre S, Smolders I, Vauquelin G, Dupont A i wsp.
Involvement of insulin-regulated aminopeptidase in the effects of the reninangiotensin fragment angiotensin IV: a review. Heart Fail Rev. 2008; 13:
321-337.
Nguyen G. Renin and prorenin receptor in hypertension: what's new? Curr
Hypertens Rep. 2011; 13: 79-85.
Kaneshiro Y, Ichihara A, Sakoda M, Takemitsu T, Nabi AH, Uddin MN i wsp.
Slowly progressive, angiotensin II-independent glomerulosclerosis in human
(pro)renin receptor-transgenic rats. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 1789-1795.
Burcklé CA, Jan Danser AH, Müller DN, Garrelds IM, Gasc JM, Popova E i wsp.
Elevated blood pressure and heart rate in human renin receptor transgenic rats.
Hypertension. 2006; 47: 552-556.
Kohlstedt K, Busse R, Fleming I. Signaling via the angiotensin-converting
enzyme enhances the expression of cyclooxygenase-2 in endothelial cells.
Hypertension. 2005; 45: 126-132.
Allen AM, O'Callaghan EL, Hazelwood L, Germain S, Castrop H, Schnermann J
i wsp. Distribution of cells expressing human renin-promoter activity in the brain
of a transgenic mouse. Brain Res. 2008; 1243: 78-85.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
265
Jouquey S, Mathieu MN, Hamon G, Chevillard C. Effect of chronic treatment
with trandolapril or enalapril on brain ACE activity in spontaneously
hypertensive rats. Neuropharmacology. 1995; 34: 1689-1692
Ganten D, Hermann K, Unger T, Lang RE. The tissue renin-angiotensin systems:
focus on brain angiotensin, adrenal gland and arterial wall. Clin Exp Hypertens
A. 1983; 5: 1099-1118.
Dzau VJ. Vascular angiotensin pathways: a new therapeutic target. J Cardiovasc
Pharmacol. 1987; 10 Suppl 7: S9-16.
Bickerton RK, Buckley JP. Evidence for a Central Mechanism in Angiotensin
Induced Hypertension. Proc Soc Exp Biol Med. 1961; 106: 834-836
Cuadra AE, Shan Z, Sumners C, Raizada MK. A current view of brain reninangiotensin system: Is the (pro)renin receptor the missing link? Pharmacol Ther.
2010; 125: 27-38.
von Bohlen und Halbach O, Albrecht D. The CNS renin-angiotensin system. Cell
Tissue Res. 2006; 326: 599-616.
Becker LK, Etelvino GM, Walther T, Santos RA, Campagnole-Santos MJ.
Immunofluorescence localization of the receptor Mas in cardiovascular-related
areas of the rat brain. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293: H1416-1424.
Sumners C, Tang W, Zelezna B, Raizada MK. Angiotensin II receptor subtypes
are coupled with distinct signal-transduction mechanisms in neurons and
astrocytes from rat brain. Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 7567-7571.
Fogarty DJ, Sánchez-Gómez MV, Matute C. Multiple angiotensin receptor
subtypes in normal and tumor astrocytes in vitro. Glia. 2002; 39: 304-313.
Danielyan L, Lourhmati A, Verleysdonk S, Kabisch D, Proksch B, Thiess U
i wsp. Angiotensin receptor type 1 blockade in astroglia decreases hypoxiainduced cell damage and TNF alpha release. Neurochem Res. 2007; 32:
1489-1498.
Harding JW, Sullivan MJ, Hanesworth JM, Cushing LL, Wright JW. Inability
of [125I]Sar1, Ile8-angiotensin II to move between the blood and cerebrospinal
fluid compartments. J Neurochem. 1988; 50: 554-557.
Duvernoy HM, Risold PY. The circumventricular organs: an atlas of comparative
anatomy and vascularization. Brain Res Rev. 2007; 56: 119-147.
Deschepper CF, Bouhnik J, Ganong WF. Colocalization of angiotensinogen
and glial fibrillary acidic protein in astrocytes in rat brain. Brain Res. 1986; 374:
195-198.
266
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
Richoux JP, Bouhnik J, Clauser E, Corvol P. The renin-angiotensin system
in the rat brain. Immunocytochemical localization of angiotensinogen in glial
cells and neurons. Histochemistry. 1988; 89: 323-331.
Schinke M, Baltatu O, Böhm M, Peters J, Rascher W, Bricca G i wsp. Blood
pressure reduction and diabetes insipidus in transgenic rats deficient in brain
angiotensinogen. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 3975-3980.
Monti J, Schinke M, Böhm M, Ganten D, Bader M, Bricca G. Glial
angiotensinogen regulates brain angiotensin II receptors in transgenic rats
TGR(ASrAOGEN). Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 280:
R233-R240.
Sinn PL, Sigmund CD. Identification of three human renin mRNA isoforms from
alternative tissue-specific transcriptional initiation. Physiol Genomics. 2000; 3:
25-31.
Xu D, Borges GR, Grobe JL, Pelham CJ, Yang B, Sigmund CD. Preservation
of intracellular renin expression is insufficient to compensate for genetic loss
of secreted renin. Hypertension. 2009; 54: 1240-1247.
Xu D, Borges GR, Davis DR, Agassandian K, Sequeira Lopez ML, Gomez RA
i wsp. Neuron- or glial-specific ablation of secreted renin does not affect renal
renin, baseline arterial pressure, or metabolism. Physiol Genomics. 2011; 43:
286-294.
Vila-Porcile E, Corvol P. Angiotensinogen, prorenin, and renin are Co-localized
in the secretory granules of all glandular cells of the rat anterior pituitary:
an immunoultrastructural study. J Histochem Cytochem. 1998; 46: 301-311.
Lavoie JL, Cassell MD, Gross KW, Sigmund CD. Adjacent expression of renin
and angiotensinogen in the rostral ventrolateral medulla using a dual-reporter
transgenic model. Hypertension. 2004; 43: 1116-1119.
Nguyen G, Delarue F, Burcklé C, Bouzhir L, Giller T i wsp. Pivotal role
of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses
to renin. J Clin Invest. 2002; 109: 1417-1427.
Juillerat-Jeanneret L, Celerier J, Chapuis Bernasconi C, Nguyen G, Wostl W,
Maerki HP i wsp. Renin and angiotensinogen expression and functions in growth
and apoptosis of human glioblastoma. Br J Cancer. 2004; 90: 1059-1068.
Shan Z, Cuadra AE, Sumners C, Raizada MK. Characterization of a functional
(pro)renin receptor in rat brain neurons. Exp Physiol. 2008; 93: 701-708.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
267
Takahashi K, Hiraishi K, Hirose T, Kato I, Yamamoto H, Shoji I i wsp.
Expression of (pro)renin receptor in the human brain and pituitary, and
co-localisation with arginine vasopressin and oxytocin in the hypothalamus.
J Neuroendocrinol. 2010; 22: 453-459.
Shan Z, Shi P, Cuadra AE, Dong Y, Lamont GJ, Li Q i wsp. Involvement
of the brain (pro)renin receptor in cardiovascular homeostasis. Circ Res. 2010;
107: 934-938.
Hirose T, Hashimoto M, Totsune K, Metoki H, Hara A, Satoh M i wsp.
Association of (pro)renin receptor gene polymorphisms with lacunar infarction
and left ventricular hypertrophy in Japanese women: the Ohasama study.
Hypertens Res. 2011; 34: 530-535.
Ramser J, Abidi FE, Burckle CA, Lenski C, Toriello H, Wen G i wsp. A unique
exonic splice enhancer mutation in a family with X-linked mental retardation and
epilepsy points to a novel role of the renin receptor. Hum Mol Genet. 2005; 14:
1019-1027.
Contrepas A, Walker J, Koulakoff A, Franek KJ, Qadri F, Giaume C, i wsp.
A role of the (pro)renin receptor in neuronal cell differentiation. Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol. 2009; 297: R250-R257.
Baltatu OC, Campos LA, Bader M. Local renin-angiotensin system and
the brain--a continuous quest for knowledge. Peptides. 2011; 32: 1083-1086.
Grisé C, Boucher R, Thibault G, Genest J. Formation of angiotensin II by tonin
from partially purified human angiotensinogen. Can J Biochem. 1981; 59:
250-255.
Pesquero JL, Boschcov P, Oliveira MC, Paiva AC. Effect of substrate size
on tonin activity. Biochem Biophys Res Commun. 1982; 108: 1441-1446.
Lopes ES, Sumitani M, Juliano L, Beraldo WT, Pesquero JL. Distribution of
tonin- and kallikrein-like activities in rat brain. Brain Res. 1997; 769: 152-157.
Araujo RC, Lima MP, Lomez ES, Bader M, Pesquero JB, Sumitani M i wsp.
Tonin expression in the rat brain and tonin-mediated central production
of ngiotensin II. Physiol Behav. 2002; 76: 327-333.
Cardoso CC, Alenina N, Ferreira AJ, Qadri F, Lima MP, Gross V i wsp.
Increased blood pressure and water intake in transgenic mice expressing rat tonin
in the brain. Biol Chem. 2010; 391: 435-441.
268
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
Hackenthal E, Hackenthal R, Hilgenfeldt U. Purification and partial
characterization of rat brain acid proteinase (isorenin). Biochim Biophys Acta.
1978; 522: 561-573.
Imboden H, Patil J, Nussberger J, Nicoud F, Hess B, Ahmed N i wsp.
Endogenous angiotensinergic system in neurons of rat and human trigeminal
ganglia. Regul Pept. 2009; 154: 23-31.
Patil J, Schwab A, Nussberger J, Schaffner T, Saavedra JM, Imboden H.
Intraneuronal angiotensinergic system in rat and human dorsal root ganglia.
Regul Pept. 2010; 162: 90-98.
Phillips MI, Speakman EA, Kimura B. Levels of angiotensin and molecular
biology of the tissue renin angiotensin systems. Regul Pept. 1993; 43: 1-20.
Koshiya K, Kato T, Tanaka R, Kato T. Brain peptidases: their possible neuronal
and glial localization. Brain Res. 1984; 324: 261-270.
Miners JS, Ashby E, Van Helmond Z, Chalmers KA, Palmer LE, Love S i wsp.
Angiotensin-converting enzyme (ACE) levels and activity in Alzheimer's disease,
and relationship of perivascular ACE-1 to cerebral amyloid angiopathy.
Neuropathol Appl Neurobiol. 2008; 34: 181-193.
Mendelsohn FA, Chai SY, Dunbar M. In vitro autoradiographic localization
of angiotensin-converting enzyme in rat brain using 125I-labelled MK351A.
J Hypertens Suppl. 1984; 2: S41-S44.
Strittmatter SM, Lo MM, Javitch JA, Snyder SH. Autoradiographic visualization
of angiotensin-converting enzyme in rat brain with [3H]captopril: localization
to a striatonigral pathway. Proc Natl Acad Sci USA. 1984; 81: 1599-1603.
Arregui A, Perry EK, Rossor M, Tomlinson BE. Angiotensin converting enzyme
in Alzheimer's disease increased activity in caudate nucleus and cortical areas.
J Neurochem. 1982; 38: 1490-1492.
Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis GJ, van Goor H. Tissue
distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus.
A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004; 203: 631-637.
Doobay MF, Talman LS, Obr TD, Tian X, Davisson RL, Lazartigues E.
Differential expression of neuronal ACE2 in transgenic mice with overexpression
of the brain renin-angiotensin system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2007; 292: R373-R381.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
269
Harmer D, Gilbert M, Borman R, Clark KL. Quantitative mRNA expression
profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. FEBS
Lett. 2002; 532: 107-110.
Xia H, Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2: central regulator
for cardiovascular function. Curr Hypertens Rep. 2010; 12: 170-175.
Felix D, Harding JW. Manipulation of aminopeptidase activities: differential
effects on iontophoretically applied angiotensins in rat brain. J Hypertens Suppl.
1986; 4: S398-S401.
de Mota N, Iturrioz X, Claperon C, Bodineau L, Fassot C, Roques BP i wsp.
Human brain aminopeptidase A: biochemical properties and distribution in brain
nuclei. J Neurochem. 2008; 106: 416-428.
Noble F, Banisadr G, Jardinaud F, Popovici T, Lai-Kuen R, Chen H i wsp. First
discrete autoradiographic distribution of aminopeptidase N in various structures
of rat brain and spinal cord using the selective iodinated inhibitor [125I]RB 129.
Neuroscience. 2001; 105: 479-488.
Cesari M, Rossi GP, Pessina AC. Biological properties of the angiotensin
peptides other than angiotensin II: implications for hypertension and
cardiovascular diseases. J Hypertens. 2002; 20: 793-799.
Stragier B, Sarre S, Vanderheyden P, Vauquelin G, Fournié-Zaluski MC, Ebinger
G i wsp. Metabolism of angiotensin II is required for its in vivo effect on
dopamine release in the striatum of the rat. J Neurochem. 2004; 90: 1251-1257.
Phillips MI, Shen L, Richards EM, Raizada MK. Immunohistochemical mapping
of angiotensin AT1 receptors in the brain. Regul Pept. 1993; 44: 95-107.
Phillips MI, Sumners C. Angiotensin II in central nervous system physiology.
Regul Pept. 1998; 78: 1-11.
Campagnole-Santos MJ, Diz DI, Santos RA, Khosla MC, Brosnihan KB, Ferrario
CM. Cardiovascular effects of angiotensin-(1-7) injected into the dorsal medulla
of rats. Am J Physiol. 1989; 257: H324-H329.
Oliveira DR, Santos RA, Santos GF, Khosla M, Campagnole-Santos MJ.
Changes in the baroreflex control of heart rate produced by central infusion
of selective angiotensin antagonists in hypertensive rats. Hypertension. 1996; 27:
1284-1290.
Gironacci MM, Valera MS, Yujnovsky I, Peña C. Angiotensin-(1-7) inhibitory
mechanism of norepinephrine release in hypertensive rats. Hypertension. 2004;
44: 783-787.
270
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
Inaba S, Iwai M, Furuno M, Tomono Y, Kanno H, Senba I i wsp. Continuous
activation of renin-angiotensin system impairs cognitive function
in renin/angiotensinogen transgenic mice. Hypertension. 2009; 53: 356-362.
Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F.
An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene
accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest. 1990; 86:
1343-1346.
Zintzaras E, Raman G, Kitsios G, Lau J. Angiotensin-converting enzyme
insertion/deletion gene polymorphic variant as a marker of coronary artery
disease: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2008; 168: 1077-1089.
Kehoe PG, Russ C, McIlory S, Williams H, Holmans P, Holmes C i wsp.
Variation in DCP1, encoding ACE, is associated with susceptibility to Alzheimer
disease. Nat Genet. 1999; 21: 71-72.
Alvarez R, Alvarez V, Lahoz CH, Martínez C, Peña J, Sánchez JM i wsp.
Angiotensin converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase DNA
polymorphisms and late onset Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 1999; 67: 733-736.
Hu J, Miyatake F, Aizu Y, Nakagawa H, Nakamura S, Tamaoka A i wsp.
Angiotensin-converting enzyme genotype is associated with Alzheimer disease in
the Japanese population. Neurosci Lett. 1999; 277: 65-67.
Narain Y, Yip A, Murphy T, Brayne C, Easton D, Evans JG i wsp. The ACE gene
and Alzheimer's disease susceptibility. J Med Genet. 2000;37: 695-697.
Kölsch H, Jessen F, Freymann N, Kreis M, Hentschel F, Maier W i wsp. ACE I/D
polymorphism is a risk factor of Alzheimer's disease but not of vascular
dementia. Neurosci Lett. 2005; 377: 37-39.
Wang B, Jin F, Yang Z, Lu Z, Kan R, Li S i wsp. The insertion polymorphism
in angiotensin-converting enzyme gene associated with the APOE epsilon 4 allele
increases the risk of late-onset Alzheimer disease. J Mol Neurosci. 2006; 30:
267-271.
Farrer LA, Sherbatich T, Keryanov SA, Korovaitseva GI, Rogaeva EA, Petruk S
i wsp. Association between angiotensin-converting enzyme and Alzheimer
disease. Arch Neurol. 2000; 57: 210-214.
Richard F, Fromentin-David I, Ricolfi F, Ducimetière P, Di Menza C, Amouyel P
i wsp. The angiotensin I converting enzyme gene as a susceptibility factor for
dementia. Neurology. 2001; 56: 1593-1595.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
271
Buss S, Müller-Thomsen T, Hock C, Alberici A, Binetti G, Nitsch RM i wsp.
No association between DCP1 genotype and late-onset Alzheimer disease. Am J
Med Genet. 2002; 114: 440-445.
Carbonell J, Allen R, Kalsi G, McQuillin A, Livingston G, Katona C i wsp.
Variation in the DCP1 gene, encoding the angiotensin converting enzyme ACE,
is not associated with increased susceptibility to Alzheimer's disease. Psychiatr
Genet. 2003; 13: 47-50.
Seripa D, Forno GD, Matera MG, Gravina C, Margaglione M, Palermo MT
i wsp. Methylenetetrahydrofolate reductase and angiotensin converting enzyme
gene polymorphisms in two genetically and diagnostically distinct cohort
of Alzheimer patients. Neurobiol Aging. 2003; 24: 933-939.
Nirmal S, Tripathi M, Shastri SS, Sagar R, S V. Association of Angiotensinconverting enzyme insertion(i)/deletion (d) genotype in Alzheimer's disease
patients of north Indian population. Int J Neurosci. 2011; 121: 557-561.
Sleegers K, den Heijer T, van Dijk EJ, Hofman A, Bertoli-Avella AM, Koudstaal
PJ i wsp. ACE gene is associated with Alzheimer's disease and atrophy
of hippocampus and amygdala. Neurobiol Aging. 2005; 26: 1153-1159.
Keage HA, Matthews FE, Yip A, Gao L, McCracken C, McKeith IG i wsp.
APOE and ACE polymorphisms and dementia risk in the older population over
prolonged follow-up: 10 years of incidence in the MRC CFA Study. Age Ageing.
2010; 39: 104-111.
Lucatelli JF, Barros AC, Silva VK, Machado Fda S, Constantin PC, Dias AA
i wsp. Genetic influences on Alzheimer's disease: evidence of interactions
between the genes APOE, APOC1 and ACE in a sample population from the
South of Brazil. Neurochem Res. 2011; 36: 1533-1539.
Pandey P, Pradhan S, Modi DR, Mittal B. MTHFR and ACE gene
polymorphisms and risk of vascular and degenerative dementias in the elderly.
Brain Cogn. 2009; 71: 295-299.
Liu H, Liu M, Li W, Wu B, Zhang SH, Fang Y, i wsp. Association of ACE I/D
gene polymorphism with vascular dementia: a meta-analysis. J Geriatr Psychiatry
Neurol. 2009; 22: 10-22.
Richard F, Berr C, Amant C, Helbecque N, Amouyel P, Alpérovitch A. Effect
of the angiotensin I-converting enzyme I/D polymorphism on cognitive decline.
The EVA Study Group. Neurobiol Aging. 2000; 21): 75-80.
272
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
Bartrés-Faz D, Junqué C, Clemente IC, López-Alomar A, Valveny N, LópezGuillén A i wsp. Angiotensin I converting enzyme polymorphism in humans with
age-associated memory impairment: relationship with cognitive performance.
Neurosci Lett. 2000; 290: 177-180.
Zhang Z, Deng L, Bai F, Shi Y, Yu H, Yuan Y i wsp. Alteration of resting brain
function by genetic variation in angiotensin converting enzyme in amnestic-type
mild cognitive impairment of Chinese Han. Behav Brain Res. 2010; 208:
619-625.
Zhang Z, Deng L, Bai F, Shi Y, Yu H, Yuan Y i wsp. ACE I/D polymorphism
affects cognitive function and gray-matter volume in amnestic mild cognitive
impairment. łagodne zaburzenia poznawcze Behav Brain Res. 2011; 218:
114-120.
Liu ME, Tsai SJ, Lu T, Hong CJ, Chen MC, Lin SL i wsp. No association of
angiotensin I converting enzyme I/D polymorphism with domain-specific
cognitive function in aged men without dementia. Neuromolecular Med. 2011;
13: 212-216.
Visscher PM, Tynan M, Whiteman MC, Pattie A, White I, Hayward C, i wsp.
Lack of association between polymorphisms in angiotensin-converting-enzyme
and methylenetetrahydrofolate reductase genes and normal cognitive ageing
in humans. Neurosci Lett. 2003; 347: 175-178.
Meng Y, Baldwin CT, Bowirrat A, Waraska K, Inzelberg R, Friedland RP i wsp.
Association of polymorphisms in the Angiotensin-converting enzyme gene with
Alzheimer disease in an Israeli Arab community. Am J Hum Genet. 2006; 78:
871-877.
Helbecque N, Codron V, Cottel D, Amouyel P. An age effect on the association
of common variants of ACE with Alzheimer's disease. Neurosci Lett. 2009; 461:
181-184.
Hajjar I, Kritchevsky S, Newman AB, Li R, Yaffe K, Simonsick EM i wsp. Renin
angiotensin system gene polymorphisms modify angiotensin-converting enzyme
inhibitors' effect on cognitive function: the health, aging and body composition
study. J Am Geriatr Soc. 2010; 58: 1035-1042.
Taylor A, Ezquerra M, Bagri G, Yip A, Goumidi L, Cottel D i wsp. Alzheimer
disease is not associated with polymorphisms in the angiotensinogen and renin
genes. Am J Med Genet. 2001; 105: 761-764.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
273
Chalmers KA, Culpan D, Kehoe PG, Wilcock GK, Hughes A, Love S. APOE
promoter, ACE1 and CYP46 polymorphisms and beta-amyloid in Alzheimer's
disease. Neuroreport. 2004; 15: 95-98.
Miners S, Ashby E, Baig S, Harrison R, Tayler H, Speedy E i wsp. Angiotensinconverting enzyme levels and activity in Alzheimer's disease: differences in brain
and CSF ACE and association with ACE1 genotypes. Am J Transl Res. 2009; 1:
163-177.
Barnes NM, Cheng CH, Costall B, Naylor RJ, Williams TJ, Wischik CM.
Angiotensin converting enzyme density is increased in temporal cortex from
patients with Alzheimer's disease. Eur J Pharmacol. 1991; 200: 289-292.
Savaskan E, Hock C, Olivieri G, Bruttel S, Rosenberg C, Hulette C i wsp.
Cortical alterations of angiotensin converting enzyme, angiotensin II and AT1
receptor in Alzheimer's dementia. Neurobiol Aging. 2001; 22: 541-546.
Ge J, Barnes NM. Alterations in angiotensin AT1 and AT2 receptor subtype
levels in brain regions from patients with neurodegenerative disorders.
Eur J Pharmacol. 1996; 297: 299-306.
Hou DR, Wang Y, Zhou L, Chen K, Tian Y, Song Z i wsp. Altered angiotensinconverting enzyme and its effects on the brain in a rat model of Alzheimer
disease. Chin Med J (Engl). 2008; 121: 2320-2323.
Hu J, Igarashi A, Kamata M, Nakagawa H. Angiotensin-converting enzyme
degrades Alzheimer amyloid beta-peptide (A beta ); retards A beta aggregation,
deposition, fibril formation; and inhibits cytotoxicity. J Biol Chem. 2001; 276:
47863-47868.
Hemming ML, Selkoe DJ. A myloid beta-protein is degraded by cellular
angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor. J Biol
Chem. 2005; 280: 37644-37650.
Oba R, Igarashi A, Kamata M, Nagata K, Takano S, Nakagawa H.
The N-terminal active centre of human angiotensin-converting enzyme degrades
Alzheimer amyloid beta-peptide. Eur J Neurosci. 2005; 21: 733-740.
Sun X, Becker M, Pankow K, Krause E, Ringling M, Beyermann M i wsp.
Catabolic attacks of membrane-bound angiotensin-converting enzyme
on the N-terminal
part
of
species-specific
amyloid-beta
peptides.
Eur J Pharmacol. 2008; 588: 18-25.
274
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
Zou K, Maeda T, Watanabe A, Liu J, Liu S, Oba R i wsp. Abeta42-to-Abeta40and angiotensin-converting activities in different domains of angiotensinconverting enzyme. J Biol Chem. 2009; 284: 31914-31920.
Eckman EA, Adams SK, Troendle FJ, Stodola BA, Kahn MA, Fauq AH i wsp.
Regulation of steady-state beta-amyloid levels in the brain by neprilysin and
endothelin-converting enzyme but not angiotensin-converting enzyme. J Biol
Chem. 2006; 281: 30471-30478.
Hemming ML, Selkoe DJ, Farris W. Effects of prolonged angiotensin-converting
enzyme inhibitor treatment on amyloid beta-protein metabolism in mouse models
of Alzheimer disease. Neurobiol Dis. 2007; 26: 273-281.
Miners JS, Morris S, Love S, Kehoe PG. Accumulation of insoluble amyloid-β
in down's syndrome is associated with increased BACE-1 and neprilysin
activities. J Alzheimers Dis. 2011; 23: 101-108.
Wang J, Ho L, Chen L, Zhao Z, Zhao W, Qian X i wsp. Valsartan lowers brain
beta-amyloid protein levels and improves spatial learning in a mouse model
of Alzheimer disease. J Clin Invest. 2007; 117: 3393-3402.
Ferrington L, Miners JS, Palmer LE, Bond SM, Povey JE, Kelly PA i wsp.
Angiotensin II-inhibiting drugs have no effect on intraneuronal Aβ or oligomeric
Aβ levels in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Am J Transl
Res. 2011; 3: 197-208.
Tsukuda K, Mogi M, Iwanami J, Min LJ, Sakata A, Jing F i wsp. Cognitive
deficit in amyloid-beta-injected mice was improved by pretreatment with
a low dose of telmisartan partly because of peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma activation. Hypertension. 2009; 54: 782-787.
Dong YF, Kataoka K, Tokutomi Y, Nako H, Nakamura T, Toyama K i wsp.
Perindopril, a centrally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, prevents
cognitive impairment in mouse models of Alzheimer's disease. FASEB J. 2011;
25: 2911-2920.
Danielyan L, Klein R, Hanson LR, Buadze M, Schwab M, Gleiter CH i wsp.
Protective effects of intranasal losartan in the APP/PS1 transgenic mouse model
of Alzheimer disease. Rejuvenation Res. 2010; 13: 195-201.
Takeda S, Sato N, Takeuchi D, Kurinami H, Shinohara M, Niisato K, i wsp.
Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cognitive
impairment associated with recovery of neurovascular coupling. Hypertension.
2009; 54: 1345-1352.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
275
Tota S, Kamat PK, Saxena G, Hanif K, Najmi AK, Nath C. Central angiotensin
converting enzyme facilitates memory impairment in intracerebroventricular
streptozotocin treated rats. Behav Brain Res. 2012; 226: 317-330.
Washida K, Ihara M, Nishio K, Fujita Y, Maki T, Yamada M i wsp.
Nonhypotensive dose of telmisartan attenuates cognitive impairment partially
due to peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation in mice
with chronic cerebral hypoperfusion. Stroke. 2010; 41: 1798-1806.
Pelisch N, Hosomi N, Ueno M, Nakano D, Hitomi H, Mogi M i wsp. Blockade
of AT1 receptors protects the blood-brain barrier and improves cognition in Dahl
salt-sensitive hypertensive rats. Am J Hypertens. 2011; 24: 362-368.
Yamada K, Horita T, Takayama M, Takahashi S, Takaba K, Nagata Y i wsp.
Effect of a centrally active angiotensin converting enzyme inhibitor, perindopril,
on cognitive performance in chronic cerebral hypo-perfusion rats. Brain Res.
2011; 1421: 110-120.
Yamada K, Uchida S, Takahashi S, Takayama M, Nagata Y, Suzuki N i wsp.
Effect of a centrally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, perindopril,
on cognitive performance in a mouse model of Alzheimer's disease. Brain Res.
2010; 1352: 176-186.
Mogi M, Li JM, Tsukuda K, Iwanami J, Min LJ, Sakata A i wsp. Telmisartan
prevented cognitive decline partly due to PPAR-gamma activation. Biochem
Biophys Res Commun. 2008; 375: 446-449.
Jing F, Mogi M, Sakata A, Iwanami J, Tsukuda K, Ohshima K i wsp. Direct
stimulation of angiotensin II type 2 receptor enhances spatial memory. J Cereb
Blood Flow Metab. 2011; doi: 10.1038/jcbfm.2011.133.
Sakata A, Mogi M, Iwanami J, Tsukuda K, Min LJ, Fujita T i wsp. Sex-different
effect of angiotensin II type 2 receptor on ischemic brain injury and cognitive
function. Brain Res. 2009; 1300: 14-23.
Kerr DS, Bevilaqua LR, Bonini JS, Rossato JI, Köhler CA, Medina JH, i wsp.
Angiotensin II blocks memory consolidation through an AT2 receptor-dependent
mechanism. Psychopharmacology (Berl). 2005; 179: 529-535.
Braszko JJ, Kupryszewski G, Witczuk B, Wiśniewski K. Angiotensin II-(3-8)hexapeptide affects motor activity, performance of passive avoidance and
a conditioned avoidance response in rats. Neuroscience. 1988; 27: 777-783.
276
138.
139.
140.
141.
142.
143.
144.
145.
146.
147.
Olson ML, Olson EA, Qualls JH, Stratton JJ, Harding JW, Wright JW.
Norleucine1-Angiotensin IV alleviates mecamylamine-induced spatial memory
deficits. Peptides. 2004; 25: 233-241.
Wright JW, Clemens JA, Panetta JA, Smalstig EB, Weatherly LA, Kramár EA
i wsp. Effects of LY231617 and angiotensin IV on ischemia-induced deficits
in circular water maze and passive avoidance performance in rats. Brain Res.
1996; 717: 1-11.
Olson ML, Cero IJ. Intrahippocampal Norleucine¹-Angiotensin IV mitigates
scopolamine-induced spatial working memory deficits. Peptides. 2010; 31:
2209-2215.
Ponikowski J, Owczarczyk I, Pawlikowski M. Aktywność cystynoaminopeptydazy surowicy krwi u chorych psychicznie. Psychiatria Polska. 1972; 6: 439-443.
Rasmussen TE, Pedraza-Díaz S, Hardré R, Laustsen PG, Carríon AG, Kristensen
T. Structure of the human oxytocinase/insulin-regulated aminopeptidase gene and
localization to chromosome 5q21. Eur J Biochem. 2000; 267: 2297-2306.
Braszko JJ. Participation of D 1-4 dopamine receptors in the pro-cognitive effects
of angiotensin IV and des-Phe 6 angiotensin IV. Neurosci Biobehav Rev. 2010;
34: 343-350.
Braszko JJ. (+)-UH 232, a partial agonist of the D3 dopamine receptors,
attenuates cognitive effects of angiotensin IV and des-Phe(6)-angiotensin IV
in rats. Eur Neuropsychopharmacol. 2010; 20: 218-225.
De Bundel D, Demaegdt H, Lahoutte T, Caveliers V, Kersemans K, Ceulemans
AG i wsp. Involvement of the AT1 receptor subtype in the effects of angiotensin
IV and LVV-haemorphin 7 on hippocampal neurotransmitter levels and spatial
working memory. J Neurochem. 2010; 112: 1223-1234.
Andersson H, Demaegdt H, Vauquelin G, Lindeberg G, Karlén A, Hallberg M
i wsp. Disulfide cyclized tripeptide analogues of angiotensin IV as potent and
selective inhibitors of insulin-regulated aminopeptidase (IRAP). J Med Chem.
2010; 53: 8059-8071.
Gard PR, Olivier G, Golding B, Bourner C, Dang T, Haliru H i wsp. Assessment
of biological activity of novel peptide analogues of angiotensin IV. J Pharm
Pharmacol. 2011; 63: 565-571.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
155.
156.
157.
277
Albiston AL, Diwakarla S, Fernando RN, Mountford SJ, Yeatman HR, Morgan B
i wsp. Identification and development of specific inhibitors for insulin-regulated
aminopeptidase as a new class of cognitive enhancers. Br J Pharmacol. 2011;
164(1): 37-47.
Hellner K, Walther T, Schubert M, Albrecht D. Angiotensin-(1-7) enhances LTP
in the hippocampus through the G-protein-coupled receptor Mas. Mol Cell
Neurosci. 2005; 29: 427-435.
Staschewski J, Kulisch C, Albrecht D. Different Isoforms of Nitric Oxide
Synthase Are Involved in Angiotensin-(1-7)-Mediated Plasticity Changes
in the Amygdala in a Gender-Dependent Manner. Neuroendocrinology. 2011;
doi: 10.1159/000328128
Dong YF, Kataoka K, Toyama K, Sueta D, Koibuchi N, Yamamoto E i wsp.
Attenuation of brain damage and cognitive impairment by direct renin inhibition
in mice with chronic cerebral hypoperfusion. Hypertension. 2011; 58: 635-642.
Duron E, Hanon O. Antihypertensive treatments, cognitive decline, and dementia.
J Alzheimers Dis. 2010; 20: 903-914.
Fransen M, Anderson C, Chalmers J, Chapman N, Davis S, MacMahon S i wsp.
Effects of a perindopril-based blood pressure-lowering regimen on disability and
dependency in 6105 patients with cerebrovascular disease: a randomized
controlled trial. Stroke. 2003; 34: 2333-2338.
Bosch J, Yusuf S, Pogue J, Sleight P, Lonn E, Rangoonwala B i wsp. Heart
outcomes prevention evaluation Use of ramipril in preventing stroke: double
blind randomised trial. BMJ. 2002; 324: 699-702.
Ohrui T, Matsui T, Yamaya M, Arai H, Ebihara S, Maruyama M i wsp.
Angiotensin-converting enzyme inhibitors and incidence of Alzheimer's disease
in Japan. J Am Geriatr Soc. 2004; 52: 649-650.
Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa T, Matsui T, Maruyama M, Niwa K i wsp.
Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease progression.
Neurology. 2004; 63: 1324-1325.
Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B i wsp.
The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results
of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875-886.
278
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
Skoog I, Lithell H, Hansson L, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B i wsp. Effect
of baseline cognitive function and antihypertensive treatment on cognitive and
cardiovascular outcomes: Study on COgnition and Prognosis in the Elderly
(SCOPE). Am J Hypertens. 2005; 18: 1052-1059.
Peters R, Beckett N, Forette F, Tuomilehto J, Clarke R, Ritchie C i wsp. Incident
dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly
Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo
controlled trial. Lancet Neurol. 2008; 7: 683-689.
Sink KM, Leng X, Williamson J, Kritchevsky SB, Yaffe K, Kuller L i wsp.
Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults
with hypertension: results from the Cardiovascular Health Study. Arch Intern
Med. 2009; 169: 1195-1202.
Tedesco MA, Ratti G, Mennella S, Manzo G, Grieco M, Rainone AC i wsp.
Comparison of losartan and hydrochlorothiazide on cognitive function and
quality of life in hypertensive patients. Am J Hypertens. 1999; 12: 1130-1134.
Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, Derosa G, Pasotti C, Fogari E i wsp. Influence
of losartan and atenolol on memory function in very elderly hypertensive patients.
J Hum Hypertens. 2003; 17: 781-785.
Anderson C, Teo K, Gao P, Arima H, Dans A, Unger T i wsp. Renin-angiotensin
system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular
disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies.
Lancet Neurol. 2011; 10: 43-53.
Radaideh GA, Choueiry P, Ismail A, Eid E, Berrou JP, Sedefdjian A i wsp.
Eprosartan-based hypertension therapy, systolic arterial blood pressure
and cognitive function: analysis of Middle East data from the OSCAR study.
Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 491-495.
Davies NM, Kehoe PG, Ben-Shlomo Y, Martin RM. Associations of antihypertensive treatments with Alzheimer's disease, vascular dementia, and other
dementias. J Alzheimers Dis. 2011; 26: 699-708.
Li NC, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, Lawler E, Kazis LE i wsp.
Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly
male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010;340: b5465. doi:
10.1136/bmj.b5465.
167.
168.
169.
170.
171.
172.
173.
174.
175.
176.
177.
279
Hanon O, Berrou JP, Negre-Pages L, Goch JH, Nádházi Z, Petrella R i wsp.
Effects of hypertension therapy based on eprosartan on systolic arterial blood
pressure and cognitive function: primary results of the Observational Study
on Cognitive function And Systolic Blood Pressure Reduction open-label study.
J Hypertens. 2008; 26: 1642-1650.
de la Torre JC. Cerebrovascular and cardiovascular pathology in Alzheimer's
disease. Int Rev Neurobiol. 2009; 84: 35-48.
Tan ZS, Vasan RS. Thyroid function and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis.
2009; 16: 503-507.
Bernal J, Pekonen F. Ontogenesis of the nuclear 3, 5, 3'-triiodothyronine receptor
in the human fetal brain. Endocrinology. 1984; 114: 677-679.
Chan SY, Martín-Santos A, Loubière LS, González AM, Stieger B, Logan A
i wsp. The expression of thyroid hormone transporters in the human fetal cerebral
cortex during early development and in N-Tera-2 neurodifferentiation. J Physiol.
2011; 589: 2827-2845.
Kalmijn S, Mehta KM, Pols HA, Hofman A, Drexhage HA, Breteler MM.
Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia. The Rotterdam study.
Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 53: 733-737.
van Osch LA, Hogervorst E, Combrinck M, Smith AD. Low thyroid-stimulating
hormone as an independent risk factor for Alzheimer disease. Neurology. 2004;
62: 1967-1971.
Benseñor IM, Lotufo PA, Menezes PR, Scazufca M. Subclinical hyperthyroidism
and dementia: the Sao Paulo Ageing & Health Study (SPAH). BMC Public
Health. 2010;10: 298.
Forti P, Olivelli V, Rietti E, Maltoni B, Pirazzoli G, Gatti R i wsp. Serum
Thyroid-Stimulating Hormone as a Predictor of Cognitive Impairment
in an Elderly Cohort. Gerontology. 2011; doi: 10.1159/000324522
Latasa MJ, Belandia B, Pascual A. Thyroid hormones regulate beta-amyloid gene
splicing and protein secretion in neuroblastoma cells. Endocrinology. 1998; 139:
2692-2698.
Ghenimi N, Alfos S, Redonnet A, Higueret P, Pallet V, Enderlin V. Adult-onset
hypothyroidism induces the amyloidogenic pathway of amyloid precursor protein
processing in the rat hippocampus. J Neuroendocrinol. 2010; 22: 951-959.
280
178.
179.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
Fu AL, Zhou CY, Chen X. Thyroid hormone prevents cognitive deficit
in a mouse model of Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2010; 58: 722729.
Kimura N, Kumamoto T, Masuda H, Hanaoka T, Hazama Y, Okazaki T i wsp.
Relationship between thyroid hormone levels and regional cerebral blood flow
in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2011; 25: 138-143.
Yotsumoto H, Imai Y, Kuzuya N, Uchimura H, Matsuzaki F. Increased levels
of serum angiotensin-converting enzyme activity in hyperthyroidism. Ann Intern
Med. 1982; 96: 326-328.
Nakamura Y, Takeda T, Ishii M, Nishiyama K, Yamakada M, Hirata Y i wsp.
Elevation of serum angiotensin-converting enzyme activity in patients with
hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55: 931-934.
Smallridge RC, Rogers J, Verma PS. Serum angiotensin-converting enzyme.
Alterations in hyperthyroidism, hypothyroidism, and subacute thyroiditis. JAMA.
1983; 250: 2489-2493.
Asmah BJ, Wan Nazaimoon WM, Norazmi K, Tan TT, Khalid BA. Plasma renin
and aldosterone in thyroid diseases. Horm Metab Res. 1997; 29: 580-583.
Grönhagen-Riska C, Fyhrquist F, Välimäki M, Lamberg BA. Thyroid hormones
affect serum angiotensin I converting enzyme levels. Acta Med Scand. 1985; 217:
259-264.
Kuzmits R, Schwarz M, Weissel M. Effects of variations in thyroid hormone
serum concentrations on serum ACE-activity. Horm Metab Res. 1985; 17:
528-531.
Mayr K, Stockhammer M. [Behavior of angiotensin converting enzyme
in diseases of the thyroid]. Wien Klin Wochenschr. 1988; 100: 203-208
Michel B, Grima M, Coquard C, Welsch C, Barthelmebs M, Imbs JL. Effects
of triiodothyronine and dexamethasone on plasma and tissue angiotensin
converting enzyme in the rat. Fundam Clin Pharmacol. 1994; 8: 366-372.
Kobori H, Ichihara A, Suzuki H, Takenaka T, Miyashita Y, Hayashi M i wsp.
Role of the renin-angiotensin system in cardiac hypertrophy induced in rats
by hyperthyroidism. Am J Physiol. 1997; 273: H593-H599.
Prieto I, Segarra AB, Vargas F, Alba F, de Gasparo M, Ramírez M.
Angiotensinase activity in hypothalamus and pituitary of hypothyroid, euthyroid
and hyperthyroid adult male rats. Horm Metab Res. 2003; 35: 279-281.
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.
281
Ruiz M, Montiel M, Jimenez E, Morell M. Effect of thyroid hormones
on angiotensinogen production in the rat in vivo and in vitro. J Endocrinol. 1987;
115: 311-315.
Kjos T, Gotoh E, Tkacs N, Shackelford R, Ganong WF. Neuroendocrine
regulation of plasma angiotensinogen. Endocrinology. 1991; 129: 901-906.
Carneiro-Ramos MS, Silva VB, Santos RA, Barreto-Chaves ML. Tissue-specific
modulation of angiotensin-converting enzyme (ACE) in hyperthyroidism.
Peptides. 2006; 27: 2942-2949.
Chen K, Carey LC, Valego NK, Rose JC. Thyroid hormone replacement
normalizes renal renin and angiotensin receptor expression in thyroidectomized
fetal sheep. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 293: R701-R706.
Segarra AB, Wangensteen R, Ramírez M, Banegas I, Hermoso F, Vargas F i wsp.
Atrial angiotensinase activity in hypothyroid, euthyroid, and hyperthyroid rats.
J Cardiovasc Pharmacol. 2006; 48: 117-120.
Chen K, Carey LC, Valego NK, Liu J, Rose JC. Thyroid hormone modulates
renin and ANG II receptor expression in fetal sheep. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol. 2005; 289: R1006-R1014.
Hong-Brown LQ, Deschepper CF. Effects of thyroid hormones on angiotensinogen gene expression in rat liver, brain, and cultured cells. Endocrinology.
1992;130: 1231-1237.
Marchant C, Brown L, Sernia C. Renin-angiotensin system in thyroid dysfunction
in rats. J Cardiovasc Pharmacol. 1993; 22: 449-455.
Kobori H, Ichihara A, Miyashita Y, Hayashi M, Saruta T. Local
renin-angiotensin system contributes to hyperthyroidism-induced cardiac
hypertrophy. J Endocrinol. 1999; 160: 43-47.
Hu LW, Benvenuti LA, Liberti EA, Carneiro-Ramos MS, Barreto-Chaves ML.
Thyroxine-induced cardiac hypertrophy: influence of adrenergic nervous system
versus renin-angiotensin system on myocyte remodeling. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol. 2003; 285: R1473-R1480.
Asahi T, Shimabukuro M, Oshiro Y, Yoshida H, Takasu N. Cilazapril prevents
cardiac hypertrophy and postischemic myocardial dysfunction in hyperthyroid
rats. Thyroid. 2001; 11: 1009-1015.
282
201.
202.
203.
204.
205.
206.
207.
208.
209.
Carneiro-Ramos MS, Diniz GP, Nadu AP, Almeida J, Vieira RL, Santos RA
i wsp. Blockage of angiotensin II type 2 receptor prevents thyroxine-mediated
cardiac hypertrophy by blocking Akt activation. Basic Res Cardiol. 2010; 105:
325-335.
Diniz GP, Carneiro-Ramos MS, Barreto-Chaves ML. Angiotensin type 1 receptor
mediates thyroid hormone-induced cardiomyocyte hypertrophy through
the Akt/GSK-3beta/mTOR signaling pathway. Basic Res Cardiol. 2009; 104:
653-667.
Araujo AS, Diniz GP, Seibel FE, Branchini G, Ribeiro MF, Brum IS i wsp.
Reactive oxygen and nitrogen species balance in the determination of thyroid
hormones-induced cardiac hypertrophy mediated by renin-angiotensin system.
Mol Cell Endocrinol. 2011; 333: 78-84.
Wang B, Ouyang J, Xia Z. Effects of triiodo-thyronine on angiotensin-induced
cardiomyocyte hypertrophy: reversal of increased beta-myosin heavy chain gene
expression. Can J Physiol Pharmacol. 2006; 84: 935-941.
Fukuyama K, Ichiki T, Takeda K, Tokunou T, Iino N, Masuda S i wsp.
Downregulation of vascular angiotensin II type 1 receptor by thyroid hormone.
Hypertension. 2003; 41: 598-603.
Kobori H, Ichihara A, Miyashita Y, Hayashi M, Saruta T. Mechanism
of hyperthyroidism-induced renal hypertrophy in rats. J Endocrinol. 1998; 159:
9-14.
Yonemoto T, Nishikawa M, Matsubara H, Mori Y, Toyoda N, Gondou A i wsp.
Type 1 iodothyronine deiodinase in heart - effects of triiodothyronine and
angiotensin II on its activity and mRNA in cultured rat myocytes. Endocr J. 1999;
46: 621-628.
Franci CR, Anselmo-Franci JA, McCann SM. Angiotensinergic neurons
physiologically inhibit prolactin, growth hormone, and thyroid-stimulating
hormone, but not adrenocorticoptropic hormone, release in ovariectomized rats.
Peptides. 1997; 18: 971-976.
Pawlikowski M, Kunert-Radek J, Stępień H, Radek A. Effects of angiotensin II
on proliferation of estrogen-induced rat pituitary tumor and human prolactinoma
cells in vitro. Neuroendocrinol Lett. 1994; 16: 103-109.
210.
211.
212.
213.
283
Lachowicz-Ochędalska A, Rębas E, Kunert-Radek J, Fournie-Zaluski MC,
Pawlikowski M. Angiotensins II and IV stimulate the activity of tyrosine kinases
in estrogen-induced rat pituitary tumors Biochem Biophys Res Commun. 2002;
2297: 931-933.
Lachowicz A, Rębas E, Ochędalski T, Pawlikowski M. Angiotensin II changes
inositol-1, 4, 5 -trisphosphate content in the pituitary and hypothalamus but not
in cerebral cortex of the rat brain. Biol Signals. 1995; 4: 206-211.
Pawlikowski M, Grochal M, Kulig A, Zieliński K, Stępień H, Kunert-Radek J,
Mucha S. The effect of angiotensin II receptor antagonists on diethylstilbestrolinduced vascular changes in the rat anterior pituitary gland: a quantitative
evaluation. Histol Histopathol. 1996; 11: 909-913.
Pawlikowski M, Mełeń-Mucha G, Mucha S. The involvement of the reninangiotensin system in the regulation of cell proliferation in the rat endometrium.
Cell Mol Life Sci. 1999; 55: 506-510.

Blocker wskazujące rasy

Transkrypt

Podobne dokumenty

XXXIII NIEDZIELA ZWYKŁA Ogłoszenia parafialne (13.11.2016) VIII

Załącznik do pobrania. - Sekcja Rehabilitacji Kardiologicznej i

Rzeczpospolita

memantyna w leczeniu choroby alzheimera

Katarzyna Kiliś-Pstrusińska – Postępy w nefrologii dziecięcej