Leki antyarytmiczne — postępy farmakoterapii

Leki antyarytmiczne
— postępy farmakoterapii
Adam Rdzanek1, Szymon Kocańda1, Krzysztof J. Filipiak1,2
1Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Akademii Medycznej w Warszawie
2Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie
Emerging interest in III class antiarrhythmic agents according to Vaughan-Williams classification has
been seen recently, despite of the unquestionable progress in non-pharmacological methods of arrhythmia
management. Although the indications for antiarrhythmic agents has been minimised, the new drugs of
this kind are entering the pharmaceutical markets. Ibutilide — the first more selective agent for atrial flutter
than for atrial fibrillation is now available for clinical practice in some countries and another agent of
this group — dofetilide — has been just registered in USA for oral treatment of atrial fibrillation. Ambasilide and azimilide are the next ones to come. The paper discuses also recent trials that will help to guideline antiarrhythmic therapy in the beginning of the 21st century.
1
NOWE LEKI ANTYARYTMICZNE —
KIERUNKI ROZWOJU FARMAKOTERAPII
Stosowanie amiodaronu w leczeniu groźnych
i złośliwych arytmii, zwłaszcza u osób z organiczną
chorobą serca, jest obecnie standardem. Działanie
tego związku i innych pokrewnych leków antyarytmicznych, zaliczanych do grupy III Vaughana-Williamsa, polega na wydłużeniu czasu trwania potencjału czynnościowego. Efekt ten osiągany jest poprzez hamowanie prostowniczych prądów potasowych w 2. i 3. fazie potencjału czynnościowego
(ryc. 1.).
Najczęściej dziś stosowane leki tej grupy: amiodaron i sotalol, posiadają, oprócz zdolności antagonizowania kanałów potasowych — cechy charakterystyczne dla związków zaliczanych do innych grup leków antyarytmicznych. Sotalol jest
lekiem b-adrenolitycznym, amiodaron zaś, podobnie jak leki I grupy, hamuje kanały sodowe, wykazuje własności b-adrenolityczne (II grupa) oraz
posiada spektrum działania pokrewne antagonistom wapnia (IV grupa).
W ostatnich latach zsyntetyzowano wiele substancji klasyfikowanych jako tak zwane czyste leki
antyarytmiczne III klasy (pure class III agents),
które po wieloletnich próbach klinicznych,
wchodzą obecnie na rynki farmaceutyczne [1].
Początkowy entuzjazm dla tej grupy leków zahamowały wyniki badania SWORD (Survival With
74
2
3
0
4
Ca2+ Na+ Ca2+ K+
K+
Na+
2
0–1
R
3
Na+–K+ ATP-aza
4
T
Q
S
Faza 0 — szybka depolaryzacja
Faza 1 — wczesna repolaryzacja
Faza 2 — faza plateau
Faza 3 — koñcowa repolaryzacja
Faza 4 — potencja³ spoczynkowy
Ryc. 1
Fazy potencjału czynnościowego komórki mięśnia
sercowego i odpowiadające im kierunki przepływu
prądów jonowych wraz z towarzyszącą zmianom
krzywą EKG
[email protected]
Leki antyarytmiczne — postępy farmakoterapii
Oral D-sotalol) nad prototypem pure class III
agent — d-sotalolem [2]. Badanie to, zakończone
przed włączeniem połowy z zaplanowanych do
randomizacji 6400 chorych, wykazało większą
śmiertelność w grupie leczonej d-sotalolem niż
w grupie placebo (5% vs 3%, p = 0,005). Wyniki
tego badania nie powinny być jednak przedkładane nad inne związki z tej nowej grupy leków. Wśród
nich wymienić warto przede wszystkim: ibutilid,
dofetilid, ambazilid i azimilid. Na etapie badań klinicznych znajdują się także kolejne leki antyarytmiczne III grupy (sematilid, tedisamil, trekitilid).
Bada się również leki przypominające w budowie
chemicznej sotalol (ersentilid) oraz amiodaron
(dronedaron).
Nowe leki antyarytmiczne klasy III wydłużają
czas trwania potencjału czynnościowego i okresu
refrakcji. Efekt ten spowodowany jest hamowaniem kanałów potasowych w trakcie fazy 2. lub 3.
potencjału czynnościowego. Niektóre nowsze leki
wydłużają potencjał czynnościowy poprzez aktywację kanałów sodowych w czasie trwania fazy
plateau.
Środki te działają poprzez rozmaite mechanizmy komórkowe, do których należą:
— wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego,
— hamowanie prądów IKr,
— hamowanie prądów I Ks,
— hamowanie prądów I to,
— hamowanie prądów I Kur ,
— hamowanie powolnego napływ jonów Na +.
Istotnym działaniem niepożądanym tej grupy
leków pozostaje występowanie polimorficznego
częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes, którego ryzyko rośnie wraz z wydłużeniem
odstępu QT w zapisie EKG.
PRZEGLĄD NOWYCH LEKÓW
ANTYARYTMICZNYCH III GRUPY
VAUGHANA-WILLIAMSA
Ibutilid
Ibutilid (Corvert ® Pharmacia Upjohn) jest
pierwszym lekiem należącym do grupy pure class
III agents wprowadzonym do praktyki klinicznej.
Budową cząsteczki przypomina on sotalol, jednakże pozbawiony jest klinicznie znaczącego działania
b-adrenergicznego. W przeciwieństwie do innych
leków grupy III, ibutilid wydłuża czas trwania
potencjału czynnościowego bardziej poprzez aktywację dokomórkowego prądu sodowego w fazie 2.
niż dzięki hamowaniu wypływu z komórki jonów
potasu.
Lek ten posiada zależną od wielkości dawki
zdolność do przerwania napadu migotania lub trzepotania przedsionków. Wykazano jego wyższość
nad prokainamidem i sotalolem, stwierdzono także, iż ibutilid, w porównaniu z sotalolem, zwiększa skuteczność kardiowersji elektrycznej. Wydaje
się jednakże, że wielkość dawki jest związana
w sposób wprost proporcjonalny z ryzykiem wystąpienia wielokształtnego częstoskurczu komorowego (torsades de pointes) i innych komorowych
zaburzeń rytmu. Tego rodzaju działania niepożądane spotykane są częściej w grupie chorych z wydłużonym QTc (skorygowany o częstość rytmu odstęp QT) i podwyższonym stężeniem leku w surowicy, wśród kobiet, osób z niewydolnością serca,
z wolnym rytmem i wśród chorych rasy inna niż
biała [3].
Lek ten wydaje się bardziej skuteczny w przypadku krótko trwających napadów migotania,
u chorych z niewielkim uszkodzeniem mięśnia sercowego [4]. Jego skuteczność została wykazana
w leczeniu migotania przedsionków, będącego powikłaniem operacji kardiochirurgicznej [5]. Jest on
też, jak dotąd, jedynym znanym nam farmaceutykiem o większym potencjale przywrócenia rytmu
zatokowego w trzepotaniu przedsionków niż w ich
migotaniu. Jest on więc — w krajach, w których
został zarejestrowany — lekiem z wyboru w przypadku nieutrwalonego trzepotania przedsionków.
Zaleca się stosowanie 1 mg ibutilidu w powolnym, 10-minutowym podaniu dożylnym. Jeśli
arytmia nie zostanie przerwana po 10 min, po
skończeniu pierwszego wlewu można zastosować
drugi, 10-minutowy wlew. U osób z masą ciała poniżej 60 kg zaleca się stosowanie dawek 0,01 mg
ibutilidu na kg masy ciała.
Podawanie ibutilidu należy przerwać, gdy uzyskano powrót rytmu zatokowego, pojawił się nieutrwalony lub utrwalony częstoskurcz komorowy lub też gdy nastąpiło istotne wydłużenie odstępu QT (skorygowany odstęp QT wg formuły Bazeta — QTc > 440 ms — zwiększone ryzyko wyindukowania polimorficznego częstoskurczu komorowego torsades de pointes).
Chory po podaniu ibutilidu powinien być monitorowany pod względem, ciśnienia tętniczego
oraz zapisu EKG przez co najmniej 4 h lub do czasu, gdy QTc wróci do wartości sprzed podania leku.
Dofetilid
Ten nowo zarejestrowany na rynku amerykańskim lek jest, jak dowiodły liczne badania kliniczne, skutecznym środkiem w przywracaniu i utrzymywaniu rytmu zatokowego po kardiowersji migotania/trzepotania przedsionków. W badaniu
[email protected]
75
FORUM KARDIOLOGÓW, 3/2000
EMERALD (European and Australian Multicenter Evaluative Research on Atrial Fibrilation Dofetilide) chorym z migotaniem lub trzepotaniem
przedsionków podawano placebo, sotalol w dawce 80 mg lub dofetilid w dawkach 125, 250 i 500 mg
przez 72 h. Dofetilid (Tikosyn ®, Pfizer) w dawce
500 mg okazał się skuteczniejszy w przywracaniu
rytmu zatokowego w porównaniu z sotalolem (odpowiednio: 29% vs 5%) [6]. Wyniki programu
DIAMOND-AF (Danish Investigators of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide) potwierdzają,
iż lek ten jest skutecznym farmaceutykiem znajdującym zastosowanie w terapii migotania/trzepotania przedsionków; jest on przy tym preparatem
bezpiecznym dla chorych z pozawałową dysfunkcją lewej komory. Dofetilid wpływa silnie na
szybką komponentę prądu potasowego IKr (rapid
potassium component).
Ambazilid
Ambazilid opisano stosunkowo wcześnie [7],
różni się on jednak od innych „czystych” leków III
klasy. Większość nowosyntetyzowanych substancji tej grupy, jak dofetilid, działa na kanały potasowe, antagonizując selektywnie szybką komponentę prądu potasowego (rapid potassium component, IKr ). Azimilid działa mniej specyficznie, antagonizując także wolną komponentę prądu potasowego (slow potassium component, I Ks) [8]. Ze
wstępnych doświadczeń klinicznych wynika, że
lek jest skuteczny w leczeniu nadkomorowych zaburzeń rytmu.
Azimilid
Azimilid, w odróżnieniu od sotalolu, odznacza
się bardzo silnym wpływem na powolną komponentę prądu potasowego I Ks. Wydaje się, że jest to
jego szczególnie korzystny mechanizm działania,
jakkolwiek azimilid może też antagonizować prądy IKr [9]. Z dotychczasowych doświadczeń wynika, że specyficzne, silne hamowanie prądów I Ks
wiąże się z mniejszym działaniem proarytmicznym
tego leku w porównaniu z innymi „czystymi” lekami III klasy [10]. Stosowany na zwierzętach azimilid skutecznie opanowywał zarówno komorowe,
jak i nadkomorowe zaburzenia rytmu. W Stanach
Zjednoczonych przeprowadzono z tym lekiem kilka udanych prób klinicznych III fazy.
Trwające obecnie wieloośrodkowe badanie
ALIVE (Azimilide Post-Infarct Survival Evaluation Trial) ocenić ma w najbliższych latach wpływ
podawanego doustnie azimilidu na stopień przeżycia chorych ze zwiększonym ryzykiem zgonu po
zawale serca. Obiecujące są doniesienia o skuteczności azimilidu jako leku w zapobieganiu nawrotom migotania przedsionków. Doniesienia te we-
76
ryfikowane są przez również pozytywne wstępne
wyniki wieloośrodkowego programu klinicznego
ASAP (Azimilide Supraventricular Arrhythmia
Program).
INNE NOWE LEKI ANTYARYTMICZNE
Nibentan
Nibentan — nowy lek antyarytmiczny stosowany na zwierzętach — zapobiegał próbie wyindukowania migotania komór oraz zmniejszał liczbę ekstrasystolii komorowych w eksperymentalnym niedokrwieniu serca [11]. Spośród dwóch zidentyfikowanych metabolitów nibentanu jedna pochodna posiada silne właściwości antyarytmiczne i charakteryzuje się znacząco dłuższym półokresem
trwania niż związek macierzysty [12].
W badaniach klinicznych I fazy nibentan podawany pacjentom z nadkomorowymi i komorowymi zaburzeniami rytmu (dożylnie 0,0625–0,5 mg/
/kg mc.) znacząco zwalniał rytm zatokowy, nie
wpływając na ciśnienie tętnicze ani na kurczliwość
mięśnia [13].
W badaniach klinicznych II fazy [14] nibentan
podawany 43 chorym w dawce dożylnej 0,125–
–375 mg/kg masy ciała, okazał się wysoce skuteczny w leczeniu napadowego migotania przedsionków i częstoskurczu nadkomorowego (73% skuteczności w przywracaniu rytmu zatokowego),
napadowego trzepotania przedsionków (100%
skuteczności), utrwalonego trzepotania (90%)
i utrwalonego migotania przedsionków (83%).
Jednakże w innych badaniach, u 5 spośród 110
chorych otrzymujących nibentan rozwinął się groźny dla życia wielokształtny częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes [15].
CVT-510
Wiele uwagi poświęca się nowemu lekowi antyarytmicznemu występującemu aktualnie pod
wstępną nazwa badawczą: CVT-510. Producent —
firma CV Therapeutics — zachęcony obiecującymi wynikami II fazy badań klinicznych nad lekiem
CVT-510, planuje rozpocząć III fazę badań tego
preparatu. Jest to selektywny agonista receptora
adenozynowego A1, który reguluje przewodzenie
w węźle przedsionkowo-komorowym. Jednocześnie CVT-510 nie wywiera znaczącego wpływu na
receptor A 2, dzięki czemu pozbawiony jest działania hipotensyjnego, dlatego ma przewagę nad
adenozyną, lekiem rutynowo stosowanym w przerywaniu częstoskurczy nadkomorowych. W fazie
II lek ten stosowany był z dobrym skutkiem w grupie chorych z napadowym częstoskurczem nadkomorowym [16].
[email protected]
Leki antyarytmiczne — postępy farmakoterapii
NOWE BADANIA KLINICZNE NAD LEKAMI
ANTYARYTMICZNYMI
Multicenter Unsastained Tachycardia Trial (MUSTT)
Badanie to miało na celu ustalenie skuteczności różnych metod terapii antyarytmicznej w grupie chorych wysokiego ryzyka (choroba wielonaczyniowa, EF < 40%, nieutrwalony częstoskurcz
komorowy). Ogólną liczbę 709 pacjentów randomizowano do następujących grup:
1. osoby otrzymujące leki b-adrenolityczne i inhibitory konwertazy angiotensyny, bez leczenia
antyarytmicznego,
2. chorzy leczeni antyarytmiczne według wyników
uprzedniego badania elektrofizjologicznego,
3. osoby, którym z powodu niezadowalającego
efektu terapii antyarytmicznej implantowano
kardiowerter/defibrylator (ICD, implantable
cardioverter/defibrilator).
Program ten w 5-letniej obserwacji wykazał
znaczące, 76-procentowe zmniejszenie ryzyka
wystąpienia nagłego zatrzymania krążenia i 60-procentowe zmniejszenie śmiertelności w grupie
z wszczepionym ICD w porównaniu z pozostałymi grupami. Obecnie trwa dalsza analiza wyników
badania MUSTT w poszczególnych populacjach
chorych [17].
Antiarrhytmics Versus Implantable Defibrilators
(AVID)
Badaniem tym objęto chorych po przebytym
epizodzie nagłego zatrzymania krążenia, niezwiązanego z zawałem serca, oraz osoby z utrwalonym
częstoskurczem komorowym. W 3-letniej obserwacji stwierdzono zdecydowaną przewagę terapii
wspomaganej wszczepieniem ICD nad leczeniem
farmakologicznym. Kontynuowane są badania
w podgrupach — AVID substudies [18].
Wyniki powyższych badań, a także analiza danych pochodzących z innych programów klinicznych: Canadian Implantable Defibrilator Study
(CIDS), Cardiac Arrest Study — Hamburg
(CASH) a także Multicenter Automatic Defibrilator Implantation Trial (MADIT) wskazują jednoznacznie na istotne korzyści, wynikające z zastosowania terapii za pomocą ICD, szczególnie w grupie chorych wysokiego ryzyka [17].
Sotalol Implantable Cardioverter-Defibrilator
Study Group
W badaniu tym porównywano działanie d,l-sotalolu w dawce 160 mg i 320 mg dziennie z placebo
w grupie chorych ze wszczepionym ICD (n = 302).
Punktem końcowym badania był zgon bądź też
pierwsze wyładowanie ICD. W porównaniu
z grupą placebo, leczenie d,l-sotalolem związane
było ze znacznym zmniejszeniem ryzyka zgonu lub
wyładowania ICD (redukcja ryzyka względnego
o około 44%, p < 0,001) [19]. Otwiera to nowe
perspektywy skojarzonego leczenia ICD i klasycznymi lekami antyarytmicznymi w celu zmniejszenia ryzyka wyładowań ICD.
Sudden Cardiac Death Heart Failure Trial (SCD-HeFT)
Celem tego badania jest porównanie wpływu
amiodaronu i ICD na śmiertelność w grupie chorych z niewydolnością serca (NYHA II–III)
i frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 35%
[20]. Jest to kolejne badanie, którego wyniki mają
udzielić odpowiedzi na pytanie, jakie miejsce we
współczesnej terapii zaburzeń rytmu zajmują metody niefarmakologiczne.
PODSUMOWANIE
Po okresie, w którym zapowiadano zmierzch
ery klasycznej, farmakologicznej terapii zaburzeń
rytmu, nowe leki antyarytmiczne wydają się nadal
obiecujące w określonych grupach chorych. Wprowadzenie do praktyki klinicznej ibutilidu i dofetilidu, których rejestracji można się spodziewać także w naszym kraju, istotnie poszerzają możliwości
skutecznej farmakoterapii. Wyniki dotychczasowych doświadczeń wskazują, że nawet w przypadku stosowania ICD — urządzeń zmniejszających
ryzyko nagłego zgonu sercowego, rzeczywiście lepszych od standardowego leczenia antyarytmicznego — istnieje konieczność równoczesnej terapii
farmakologicznej u części chorych.
Adres do korespondencji: lek. med. Adam Rdzanek
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii AM w Warszawie
ul. Banacha 1a, 02–097 Warszawa
e-mail: [email protected]
PIŚMIENNICTWO
1. Filipiak K.J., Rewerski W., Opolski G. Nowe leki antarytmiczne. Farm. Pol. 1999; 54 (6): 276.
2. Waldo A.L., Camm A.J., de Ruyter A. i wsp. Effect of d-sotalol
on mortality in patients with left ventriclar dysfunction aftre
recent and remote myocardial infarction (SWORD Study). Lancet 1996; 348: 7.
3. http://cardiology.medscape.com/Medscape/CNO/2000/NA-SPE/Story.cfm?story_id=1229
4. http://cardiology.medscape.com/Medscape/CNO/2000/NA-SPE/Story.cfm?story_id=1230
5. Stambler B.S., Wood M.A., Ellenbogen K.A. i wsp. Efficacy and
safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid
conversion of atrial flutter or fibrillation. Ibutilide Repeat Dose
Study Investigators. Circulation 1996; 94: 1613.
6. Filipiak K.J., Kosior D.A. Postępy farmakoterapii antyarytmicznej. PPK 1999; 1 (2): 137.
[email protected]
77
FORUM KARDIOLOGÓW, 3/2000
7. Takanaka C., Sarma J.S.M., Singh B. Electrophysiologic effects
of ambasilide (LU 47110), a novel class III antiarrhythmic
agent, on the properties of isolated rabbit and canine cardiac
muscle. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992; 19: 290.
8. Zhang Z., Follmer C.H., Sarma J.S.M. i wsp. Effect of ambasilide, a new class III agent, on plateau currents in isolated guinea pig ventricular myocytes: block of delayed outward potassium current. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263: 40.
9. Robinson C., Robinson K., Castaner J. Azimilide hydrochloride. Drugs Fut. 1997; 22: 601.
10. Drexler A.P., Al-Khalidi H., Maynard A.E. i wsp. Comparison of
azimilide dihydrochloride and selected class III antiarrhythmic
agents in a rabbit model of proarrhythmia. FASEB J. 1996; 10: 188.
11. Mashkovski M.D., Glushkov R.G., Juzhakov S.D. i wsp. Antiarrhythmic activity of novel derivatives of 1,5-diaminopenthane. Khim-Farm. Zh. 1995; 29: 27.
12. Glushkov R.G., Mashkovski M.D., Yuzhakov S.D. Nibentan.
Drugs Fut. 1997; 22: 30.
13. Ruda M.Y., Merculova I.N., Tararak A.E. i wsp. Clinical investigation of a new class III antiarrhythmic drug nibentan. Kardiologija 1995; 35: 4.
78
14. Ruda M.Y., Merculova I.N., Tararak A.E. i wsp. Clinical study of
nibentan — new class III antiarrhythmic drug. II. Efficacy in patients
with supraventricular arrhythmias. Kardiologija 1996; 36: 28.
15. Maykov E.B., Bakalov S.A., Krutanov I.B. i wsp. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of a new class III antiarrhythmic drug nibentan in patients with paroxysmal supraventricular tachyarrhythmias. Kardiologija 1996; 36: 38.
16. http://cardiology.medscape.com/reuters/prof/2000/05/05.17/
/20000517drgd001.html
17. http://www.medscape.com/medscape/cno/2000/NASPE/Story.cfm?story_id=1343
18. The AVID Investigators Causes of death in the antiarrhythmics
versus implantable defibrillators (AVID) trial. J. Am. Coll.
Cardiol. 1999; 34: 1552.
19. Pacificio A., Hohnloser S.H., Williams J.H. i wsp. Prevention
of Implantable-Defibrillator Shocks by Treatment with Sotalol. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 1855.
20. Klein H., Auricchio A., Reek S., Geller C. i wsp. New primary
prevention trials of sudden cardiac death in patients with left
ventricular dysfunction: SCD-HEFT and MADIT-II. Am. J. Cardiol. 1999; 83(5B): 91D.
[email protected]