Nr wniosku: 190490, nr raportu: 10855. Kierownik (z rap.): dr Joanna

Nr wniosku: 190490, nr raportu: 10855. Kierownik (z rap.): dr Joanna Solich
Pomimo wielu lat intensywnych badań mechanizm terapeutycznego działania leków przeciwdepresyjnych nie został do końca
wyjaśniony (Anderson, 2012). Wcześniej prowadzone badania wskazują, że prawidłowe działanie osi podwzgórze – przysadka –
nadnercza jest konieczne do utrzymania homeostazy. W odpowiedzi na stres dochodzi do wzrostu syntezy kortykoliberyny (CRH)
i uwalniania tego hormonu z podwzgórza. CRH oddziałuje na komórki przysadki, skąd uwalniana jest kortykotropina (ACTH), co
skutkuje wzrostem wytwarzania i uwalniania glikokortykoidów z nadnerczy. Glikokortykoidy hamują zwrotnie oś podwzgórze –
przysadka – nadnercza na różnych jej poziomach powodując powrót organizmu do równowagi. Zaburzenia osi podwzgórze –
przysadka – nadnercza prowadzą do rozwoju wielu chorób, także depresji. Ciągłe pobudzanie osi podwzgórze – przysadka –
nadnercza prowadzi do hyperkortyzolemii u pacjentów chorych na depresję (Holsboer, 2000). Uważa się, że leki
przeciwdepresyjne normalizują oś podwzgórze – przysadka – nadnercza prawdopodobnie przez podniesienie poziomu receptorów
dla glikokortykoidów (Przegaliński i Budziszewska, 1993; Budziszewska i wsp., 1994). W 1991 r. zostało opisane białko CRHBP,
które jest istotnym modulatorem osi podwzgórze – przysadka - nadnercza (Potter i wsp., 1991). Wcześniejsze badania dowiodły,
że białko CRHBP wiąże CRH i zmniejsza dostępność wolnego CRH dla jego receptorów (CRHR1) (Lombardo i wsp., 2001;
Seasholtz i wsp., 2002; Van Den Eede i wsp., 2005; Hemley i wsp., 2007).
Dotychczas nie podjęto badań obejmujących sprawdzenie zmian ekspresji mRNA kodującego Crhbp oraz poziomu tego białka w
mózgu niestresowanych zwierząt, a także poziomu białka CRHBP w osoczu. Badania takie zostały podjęte przez nasz zespół.
Wynika z nich, że ekspresja mRNA kodującego białko Crhbp jest wyższa w mózgu i przysadce myszy pozbawionych transportera
noradrenergicznego (NET-KO), a także w mózgu i przysadce zwierząt po długotrwałym podawaniu dezipraminy (inhibitor
transportera noradrenergicznego), ale nie tych po wielokrotnym podaniu escitalopramu (inhibitor transportera serotoninowego). Z
kolei pojedyncze podanie dezipraminy albo escitalopramu podnosi ekspresję mRNA kodującego Crhbp w podwzgórzu w
porównaniu z kontrolą. Pojedyncze podanie soli myszom NET-KO także powoduje wzrost ekspresji mRNA kodującego badane
białko w mózgu. Knock-out transportera noradrenergicznego oraz ostre podanie escitalopramu powoduje wzrost poziomu białka
w podwzgórzu. Z kolei 21 dni podawania dezipraminy lub escitalopramu obniża poziom białka CRHBP w osoczu, tak samo jak
dodatkowy stres (test wymuszonego pływania) u myszy NET-KO.
Nasze badania pokazują, że leki przeciwdepresyjne, zwłaszcza inhibitory transportera noradrenergicznego, mogą działać za
pośrednictwem białka CRHBP.
Biblografia
1. Anderson IM. Pharmacological treatment of unipolar depression. Curr Top Behav Neurosci. 2013;14:263-89. Review.
2. Budziszewska B, Siwanowicz J, Przegaliński E. The effect of chronic treatment with antidepressant drugs on the corticosteroid receptor
levels in the rat hippocampus. Pol J Pharmacol. 1994 May-Jun;46(3):147-52.
3. Hemley CF, McCluskey A, Keller PA. Corticotropin releasing hormone--a GPCR drug target. Curr Drug Targets. 2007 Jan;8(1):105-15.
4. Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuropsychopharmacology. 2000 Nov;23(5):477-501.
5. Lombardo KA, Herringa RJ, Balachandran JS, Hsu DT, Bakshi VP, Roseboom PH, Kalin NH. Effects of acute and repeated restraint
stress on corticotropin-releasing hormone binding protein mRNA in rat amygdala and dorsal hippocampus. Neurosci Lett. 2001 Apr 20;
302(2-3):81-4.
6. Potter E, Behan DP, Fischer WH, Linton EA, Lowry PJ, Vale WW. Cloning and characterization of the cDNAs for human and rat
corticotropin releasing factor-binding proteins. Nature. 1991 Jan 31;349(6308):423-6.
7. Przegaliński E, Budziszewska B. The effect of long-term treatment with antidepressant drugs on the hippocampal mineralocorticoid and
glucocorticoid receptors in rats. Neurosci Lett. 1993 Oct 29;161(2):215-8.
8. Seasholtz AF, Valverde RA, Denver RJ. Corticotropin-releasing hormone-binding protein: biochemistry and function from fishes to
mammals. J Endocrinol. 2002 Oct;175(1):89-97.
9. Van Den Eede F, Van Broeckhoven C, Claes SJ. Corticotropin-releasing factor-binding protein, stress and major depression. Ageing Res
Rev. 2005 May;4(2):213-39.