przydatność dożylnej postaci paracetamolu w kontroli bólu

Nowiny Lekarskie 2007, 76, 5, 422-425
JOWITA ROSADA-KURASIŃSKA1, PAWEŁ SOBCZYŃSKI2
PRZYDATNOŚĆ DOŻYLNEJ POSTACI PARACETAMOLU
W KONTROLI BÓLU POOPERACYJNEGO
USEFULNESS OF INTRAVENOUS PARACETAMOL IN POSTOPERATIVE PAIN CONTROL
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej Katedry Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
p.o. Kierownika Kliniki: dr n med. Alicja Bartkowska-Śniatkowska
2
I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Katedry Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Paweł Sobczyński
1
Streszczenie
Skuteczna analgezja pooperacyjna to istotna część opieki nad pacjentami poddanymi zabiegom chirurgicznym. Paracetamol jest często stosowany
w leczeniu bólu pooperacyjnego. Jego mechanizm działania nie jest do końca poznany, ale jest ogólnie przyjęte, że odbywa się to na poziomie
ośrodkowym. Paracetamol dożylny może być podawany w monoterapii (w bólu o średnim natężeniu) lub w połączeniu z innymi lekami
(w bólach o silnym natężeniu). W dotychczasowych badaniach siła działania przeciwbólowego 1 g Perfalganu odpowiada 30 mg Ketorolacu, 2,5
mg metamizolu oraz 10 mg morfiny. Stwierdzono również, że paracetamol podany parenteralnie w porównaniu z postacią doustną jest bardziej
skuteczny oraz ma dłuższy czas działania. Badania wykazały również, że Perfalgan zmniejsza całkowite zapotrzebowanie na opioidy w okresie
pooperacyjnym. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne z dożylną postacią paracetamolu potwierdziły jego przydatność u chorych poddanych
zabiegom z zakresu ortopedii, ginekologii, chirurgii naczyniowej, chirurgii dziecięcej i laryngologii.
SŁOWA KLUCZOWE: paracetamol dożylny, ból pooperacyjny, dorośli, dzieci.
Summary
Effective postoperative pain control is essential for optimal care of surgical patients. Paracetamol is frequently administered as an analgesic
in postoperative pain. Its mechanism of action is not fully understood but it is generally accepted that paracetamol is a centrally acting drug. Intravenous paracetamol is commonly used in the management of moderate (alone) to severe pain (in combination with opioids). Clinical evidence indicates that, when used alone, intravenous paracetamol (Perfalgan) is as effective as ketorolac 30 mg, diclofenac 75mg, metamizol 2.5g or morphine
10mg. Parenteral paracetamol is also more effective than the equivalent oral dose of this drug and has a longer analgesic effect. Combination studies
have also shown that Perfalgan reduces the patient’s total opioid requirement in a postoperative period. Clinical data with intravenous paracetamol
confirm its usefulness in pain management after orthopedic, gynecologic, vascular, pediatric and ENT surgery.
KEY WORDS: intravenous paracetamol, postoperative pain, adults, children.
Pomimo dużego postępu w terapii bólu, skuteczne
leczenie ostrego bólu pooperacyjnego pozostaje częstym
dylematem pacjentów i klinicystów [1]. Szacuje się, że
każdego roku 70–80% Amerykanów, którzy poddają
się zabiegom chirurgicznym odczuwa umiarkowany do
silnego ból w okresie pooperacyjnym mimo leczenia
różnego rodzaju analgetykami [2].
Ból jest złożonym odczuciem subiektywnym.
Międzynarodowe Towarzystwo Badania Bólu (IASP
– International Association for the Study of Pain)
zaproponowało następującą definicję: „Ból jest to
nieprzyjemne odczucie zmysłowe i emocjonalne
związane z aktualnie występującym lub potencjalnym
uszkodzeniem tkanek albo opisywane w kategoriach
takiego uszkodzenia”. Obok opioidów coraz częściej
w praktyce klinicznej leczenia bólu wykorzystuje się
niesterydowe leki przeciwzapalne oraz paracetamol, który
szeroko stosowany w lecznictwie otwartym, dzięki nowej
dożylnej formule, może być obecnie stosowany również
u chorych po zabiegach chirurgicznych.
Paracetamol jest międzynarodową nazwą leku
przyrządzonego z białej, krystalicznej substancji, będącej
chemicznie słabym kwasem organicznym. W niektórych
krajach używane są nazwy chemiczne: acetaminophen,
N-acetylo-p-aminophenol, acetamidofenol, 4-hydroksyacetanilid, n-(4-hydroksy)-acetanid lub skróty: APAP,
NAPAP [3].
Paracetamol jest szeroko stosowany ze względu na
swoje udokumentowane działanie przeciwgorączkowe
i przeciwbólowe w bólach o słabym i umiarkowanym
nasileniu [4]. Pierwsze zastosowanie lecznicze przypisuje
się von Meringowi w 1893 roku. Jednak dopiero w
1950 roku w USA, a następnie w Wielkiej Brytanii
i Australii w roku 1956 lek ten został zarejestrowany
[5]. W Polsce dostępny jest on od 1961 roku. W latach
sześćdziesiątych i siedemdziesiątych ubiegłego wieku
rosło zainteresowanie paracetamolem, szczególnie, że
był on uznawany za lek o lepszym profilu bezpieczeństwa
w porównaniu do kwasu acetylosalicylowego. W 1966
roku odkryto jednak, że duże dawki mogą powodować
toksyczne uszkodzenie wątroby. Ustalono również,
że wczesne leczenie N-acetylocysteiną może temu
Przydatność dożylnej postaci paracetamolu w kontroli bólu pooperacyjnego
powikłaniu zapobiec.
Kluczowym dla akceptacji paracetamolu w praktyce
pediatrycznej było w latach osiemdziesiątych XX wieku
uznanie aspiryny jako czynnika przyczyniającego się
do występowania ostrej encefalopatii u dzieci – zespołu
Reye’a [6, 7].
Mechanizm działania przeciwbólowego paracetamolu
nie jest w pełni poznany. Postulowane drogi działania to
hamowanie cyklooksygenazy kwasu arachidonowego na
poziomie centralnego układu nerwowego oraz interakcja
z układem serotoninoergicznym [8, 9, 10, 11, 12]. W
ostatnich latach zainteresowanie wzbudził inny ośrodkowy
mechanizm jego działania. Sugeruje się mianowicie, że
działanie analgetyczne paracetamolu pozostaje w związku
z jego modulacyjnym wpływem na system nocyceptywny
przez hamowanie syntezy tlenku azotu [13, 14].
Ze względu na swoją niestabilność w roztworze do
niedawna paracetamol dostępny był tylko jako preparat
doustny i doodbytniczy. Natomiast jedyną dostępną formą
dożylną był jego estrowy bioprekursor propacetamol,
który jest dobrze rozpuszczalny w wodzie i hydrolizuje
we krwi do paracetamolu. W 2004 roku otrzymano postać
paracetamolu gotową do iniekcji dożylnych – Perfalgan
(Bristol-Myers Squibb). Paracetamol, nierozpuszczalny
w wodzie, został uwodniony przez dodanie hydrofilnych
składników: mannitolu i fosforanu dwusodowego. Dodano
również bufory, aby uniknąć szybkiej hydrolizy i utrzymać
w roztworze korzystne pH. Wykazano również, że 1g
paracetamolu odpowiada 2 g propacetamolu, w związku z
czym wszystkie dane dotyczące skuteczności propacetamolu
odnoszą się również do paracetamolu [15]. Perfalgan różni
się jednak istotnie mniejszą częstością objawów ubocznych.
Lek konfekcjonowany jest w postaci butelek z gotowym
do użycia preparatem (1 g w 100 ml lub 0,5 g w 50 ml),
co korzystnie odróżnia go od pozostałych na rynku leków
wymagających rozcieńczenia przed podaniem. Perfalgan jest
lekiem zarejestrowanym w Polsce od listopada 2005 roku.
Paracetamol przenika do płynów ustrojowych i
narządów wewnętrznych oraz przechodzi przez barierę
krew-mózg. Poziom efektu przeciwbólowego koreluje ze
stężeniem paracetamolu w płynie mózgowo-rdzenio-wym.
Po 20 minutach od zakończenia wlewu 1 g stężenie w
płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 1,5 µg/ml.
Objętość dystrybucji wynosi ok. 1 l/kg. Paracetamol słabo
wiąże się z białkami osocza. Lek jest metabolizowany
głównie w wątrobie do siarczanów i glukuronianów
(odpowiednio 30% i 65%). U noworodków i młodszych
dzieci istnieje przewaga metabolizowania przez wiązanie
z kwasem siarkowym. Wraz z wiekiem zaczyna
dominować wiązanie z kwasem glukuronowym [16].
Część paracetamolu (mniej niż 4%) jest przekształcana
przy udziale monoaminooksygenazy zależnej od
cytochromu P 450 (głównie CYP2E1) do N-acetylo-amidochinonu (NAPQI). Ten toksyczny metabolit ulega
unieczynnianiu przez połączenie z glutationem i zostaje
423
wydalony w postaci połączeń z kwasem merkapturowym
i/lub upteiną. Po zużyciu zapasów glutationu w wątrobie
pozostały NAPQI uszkadza hepatocyty, co może
prowadzić do martwicy wątroby.
W dawkach terapeutycznych paracetamol jest zwykle
dobrze tolerowany, jakkolwiek pewne interakcje między
lekami i inne czynniki mogą mieć wpływ na metabolizm
CYP2E1 (izoenzym cytochromu P 450) [17, 18, 19].
W zatruciu paracetamolem procesy sprzęgania z
kwasem glukuronowym i siarkowym ulegają wysyceniu.
Z tego powodu większa część dawki ulega przemianie
do NAPQI, który z kolei ulega unieczynnieniu przez
wiązanie z glutationem. Gdy poziom glutationu obniży
się poniżej 70% normy, NAPQI zaczyna łączyć się w
sposób nieodwracalny z białkami wątroby, powodując jej
martwicę.
Metabolity paracetamolu są wydalane głównie z
moczem. 90% dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin
głównie w postaci glukuronianów i siarczanów. Mniej
niż 5% jest wydalane w postaci niezmienionej. Okres
półtrwania w osoczu u dorosłych wynosi około 2,7
godziny, u dzieci i niemowląt jest on nieco krótszy
(1,5–2 godzin), u noworodków natomiast dłuższy (ok.
3,4 godziny). Okres półtrwania w płynie mózgowo-rdzeniowym u dorosłych to około 3,2 godziny [8]. Całkowite
wydalanie paracetamolu i jego metabolitów jest identyczne
we wszystkich grupach wiekowych [20].
Biodostępność paracetamolu podanego doustnie
wynosi 82% w porównaniu z preparatem podanym
dożylnie. Działanie przeciwbólowe paracetamolu
dożylnego występuje w czasie 5 do 10 minut po rozpoczęciu
podawania. Najsilniejsze działanie przeciwbólowe występuje
w ciągu pierwszej godziny po podaniu i trwa zazwyczaj od
4 do 6 godzin. Działanie przeciwgorączkowe rozpoczyna
się w ciągu 30 minut od rozpoczęcia podawania i trwa co
najmniej przez 6 godzin [21, 22]. Dawka jednorazowa dla
dorosłych i młodzieży ważących więcej niż 50 kg wynosi
1 g, a maksymalna dobowa nie może przekraczać 4 g. Dla
pozostałych dawka jednorazowa wynosi 15 mg na kg masy
ciała, maksymalnie na dobę 60 mg na kg masy ciała (nie
więcej niż 3 g na dobę u pacjentów ważących od 33 do 50 kg
i nie więcej niż 2 g u dzieci o masie ciała poniżej 33 kg).
Wykazano, że paracetamol doustny jest skutecznym
i dobrze tolerowanym analgetykiem w leczeniu bólu
pooperacyjnego, szczególnie po zabiegach ortopedycznych
[23]. Jednak terapia przeciwbólowa lekami doustnymi
jest ograniczona do leczenia bólu o średnim natężeniu
lub może być stosowana dopiero kilka dni po zabiegu.
Wprowadzenie
dożylnej
postaci
paracetamolu
wzmocniło jego pozycję w terapii pooperacyjnej.
Wieloośrodkowe badanie metodą podwójnie ślepej próby
u 323 pacjentów wykazało, że dożylne podanie paracetamolu
może być zastosowane w okresie pooperacyjnym
wcześniej i powoduje szybszy początek działania w
porównaniu do postaci doustnej. Stwierdzono również,
424
Jowita Rosada-Kurasińska i inni
że paracetamol podany parenteralne w porównaniu z postacią doustną jest bardziej skuteczny oraz ma dłuższy
czas działania [22]. Aby potwierdzić te doniesienia,
przeprowadzono badanie porównawcze paracetamolu
dożylnego i doustnego, które ponownie wykazało, że
droga podania parenteralnego paracetamolu jest bardziej
efektywna w zmniejszaniu natężenia bólu w pierwszej
godzinie leczenia [21].
Propacetamol (Pro-Dafalgan-Bristol-Myers Squibb lub
Pro-Efferalgan – UPSA), dożylny prekursor paracetamolu,
był dopuszczony do użycia w wielu krajach Europy jako
pierwsza postać dożylnego paracetamolu. Perfalgan jest
dożylnym paracetamolem drugiej generacji. Badania
farmakokinetyki u 24 zdrowych ochotników udowodniły, że
1 g preparatu Perfalgan odpowiada 2 g propacetamolu
i wykazały, że wszystkie dane o skuteczności propacetamolu
odnoszą się również do Perfalganu [15]. W pracy tej
porównywano 15-minutowy wlew obu postaci paracetamolu
i wykazano, że maksymalne stężenie w osoczu (Cmax),
powierzchnia pod krzywą stężeń leku w osoczu (AUC),
okres półtrwania i średni czas obecności leku w organizmie
(MRT) są sobie równoważne. W odróżnieniu jednak od
propacetamolu, paracetamol dożylny jest lekiem gotowym
do użycia. Zapewnia on w związku z tym oszczędność czasu
związaną z przygotowaniem preparatu oraz redukuje ilość
sprzętu potrzebną do sporządzenia roztworu (propacetamol
bowiem występuje w postaci proszku, który wymaga
rozpuszczenia w 100 ml). Formuła dożylnego paracetamolu
pomaga zredukować liczbę zakażeń i zmniejsza ryzyko
podania niewłaściwej dawki [24].
Paracetamol ma również dobrą tolerancję miejscową. W
porównaniu z propacetamolem wykazuje znacząco mniej
objawów ubocznych w miejscu wlewu [25, 26, 27].
Perfalgan jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu
bólu o umiarkowanym nasileniu, zwłaszcza w okresie
pooperacyjnym. Należy go ponadto stosować w
krótkotrwałym leczeniu hipertermii, jeżeli istnieją
wskazania do szybkiego obniżenia ciepłoty ciała, a także w
przypadku, gdy podanie leku inną drogą nie jest możliwe.
Paracetamol dożylny może być stosowany zarówno u
dzieci, jak i u dorosłych. Propacetamol nie jest zalecany
przez producenta u dzieci w wieku poniżej 13 lat [28].
Perfalgan może być podawany w monoterapii (w bólu
o średnim natężeniu) lub w połączeniu z innymi lekami
(w bólach o silnym natężeniu). W dotychczasowych
badaniach siła działania przeciwbólowego 1 g Perfalganu
odpowiada 30 mg Ketorolacu, 2,5 mg metamizolu oraz
10 mg morfiny [29, 30, 31]. Badania wykazały również,
że Perfalgan zmniejsza całkowite zapotrzebowanie na
opioidy w okresie pooperacyjnym o 24–46% [25, 32, 33,
34]. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne z dożylną
postacią paracetamolu potwierdziły jego przydatność
u chorych poddanych zabiegom z zakresu ortopedii,
ginekologii, chirurgii naczyniowej, chirurgii dziecięcej i
laryngologii.
Głównym problemem wynikającym z powszechnego
użycia paracetamolu jest możliwość przedawkowania,
co może prowadzić do uszkodzenia wątroby. Opisano
również hepatotoksyczność po zastosowaniu dawek
terapeutycznych [35, 36]. Zwiększone ryzyko zatrucia
paracetamolem dotyczy szczególnie pacjentów w
wieku podeszłym, małych dzieci, pacjentów przewlekle
niedożywionych,
alkoholików
oraz
pacjentów
przyjmujących leki indukujące enzymy wątrobowe
[37]. Ostateczna analiza wskazuje jednak, że wiele z
tych przypadków wynikało z przedawkowania. Podanie
paracetamolu w dawce 7,5 g lub większej osobie dorosłej
lub 140 mg/kg u dziecka, może doprowadzić do cytolizy
komórek wątrobowych. Wymienione dawki mogą
prowadzić do całkowitej i nieodwracalnej martwicy
wątroby, powodującej postępującą niewydolność narządu
z towarzyszącą kwasicą metaboliczną, encefalopatią,
śpiączką a nawet prowadzić do zgonu [38].
Nitroksyparacetamol (lub nitroacetaminophen) jest
nową wersją paracetamolu, uwalniającą tlenek azotu.
W modelu zwierzęcym wykazuje zarówno właściwości
przeciwbólowe, jak i przeciwzapalne. W badaniach tych
wykazano, że jest on mniej hepatotoksyczny niż paracetamol [39, 40].
Piśmiennictwo
1. Dolin S.J. Cashman J.N., Bland J.M.: Effectiveness of acute
postoperative pain management: I.Evidence from published
data. Br. J. Anaesth., 2002, 89(3), 409-23.
2. Diaz G., Flood P.: Strategies for effective postoperative pain
management. Minerva Anestesiol., 2006, 72(3), 145-50.
3. Ziółkowski J.J., Ziółkowska H.: Ból i zastosowanie paracetamolu u dzieci. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 1997, 41
4. Kehlet H., Werner M.U.: Role of paracetamol in the acute pain
management. Drugs, 2003, 63, Spec., 2, 15-22.
5. Prescott LF.: Paracetamol: past, present and future. Am. J.
Ther., 2000, 7(2), 143-7.
6. Waldman R.J., Hall W.N., McGee H. et al.: Aspirin as a risk
factor in Reye’s syndrome. JAMA, 1982, 247(22), 3089-94.
7. Hurwitz E.S. et al.: Public Health Service study of Reye’s
syndrome and medications. Report of the main study. JAMA,
1987, 257(14), 1905-11.
8. Bannwarth B., Netter P., Lapicque F. et al.: Plasma and cerebrospinal fluid concentrations of paracetamol after a single intravenous dose of propacetamol. Br. J. Clin. Pharmacol., 1992,
34(1), 79-81.
9. Piletta P., Porchet H.C., Dayer P.: Central analgesic effect of
acetaminophen but not of aspirin. Clin. Pharmacol. Ther., 1991,
49(4), 350-4.
10. Pickering G., Loriot M.A., Libert F. et al.: Analgesic effect of
acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism. Clin. Pharmacol. Ther., 2006, 79(4), 371-8.
11. Pelissier T., Alloui A., Paeile C. et al.: Evidence of a central
antinociceptive effect of paracetamol involving spinal 5HT3
receptors. Neuroreport, 1995, 6(11), 1546-8.
12. Piletta P., Porchet H.C., Dayer P.: Central analgesic effect of
paracetamol. Schweiz. Med. Wochenschr., 1990, 120(50),
1950-1.
Przydatność dożylnej postaci paracetamolu w kontroli bólu pooperacyjnego
13. Bjorkman R., Hallman K.M., Hedner J. et al.: Acetaminophen
blocks spinal hyperalgesia induced by NMDA and substance P.
Pain, 1994, 57(3), 259-64.
14. Bujalska M.: Effect of nitric oxide synthase inhibition on antinociceptive action of different doses of acetaminophen. Pol. J.
Pharmacol., 2004, 56(5), 605-10.
15. Flouvat B., Leneveu A., Fitoussi S. et al.: Bioequivalence study
comparing a new paracetamol solution for injection and propacetamol after single intravenous infusion in healthy subjects.
Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2004, 42(1), 50-7.
16. Miller R.P., Roberts R.J., Fischer L.J.: Acetaminophen elimination kinetics in neonates, children, and adults. Clin. Pharmacol.
Ther., 1976, 19(3), 284-94.
17. Wang Z., Hall S.D., Maya J.F. et al.: Diabetes mellitus increases
the in vivo activity of cytochrome P450 2E1 in humans. Br. J.
Clin. Pharmacol., 2003, 55(1), 77-85.
18. Lucas D., Farez C., Bardou L.G. et al.: Cytochrome P450 2E1
activity in diabetic and obese patients as assessed by chlorzoxazone hydroxylation. Fundam. Clin. Pharmacol., 1998, 12(5),
553-8.
19. Kim Y.C., Lee A.K., Lee J.H. et al.: Pharmacokinetics of theophylline in diabetes mellitus rats: induction of CYP1A2 and
CYP2E1 on 1,3-dimethyluric acid formation. Eur. J. Pharm.
Sci., 2005, 26(1), 114-23.
20. Flandin C.: Pharmacokinetic study of paracetamol following
a single administration of propacetamol as an i.v. infusion in
infants (15 mg/kg over15 minutes). 1990.
21. Moller P.L., Sindet-Pedersen S., Petersen C.T. et al.: Onset of
acetaminophen analgesia: comparison of oral and intravenous
routes after third molar surgery. Br. J. Anaesth., 2005, 94(5),
642-8. Epub 2005 Mar 24.
22. Jarde O. et al.: Parenteral versus oral route increases paracetamol
efficacy. Clin. Drug. Invest., 1997, 14, 474-81.
23. Lechat P., Kisch R.: Paracetamol. Present status of knowledge
in 1989. Therapie, 1989, 44(5), 337-54.
24. Schmitt E. et al.: Ready to use injectable: easier, safer, lowering
workload and costs. EJHP, 2003, 9(6), 96-102.
25. Sinatra R.S., Jahr J.S., Reynolds L.W. et al.: Efficacy and safety
of single and repeated administration of 1 gram intravenous
acetaminophen injection (paracetamol) for pain management
after major orthopedic surgery. Anesthesiology, 2005, 102(4),
822-31.
26. Moller P.L., Juhl G.I., Payen-Champenois C. et al. : Intravenous acetaminophen (paracetamol): comparable analgesic efficacy, but better local safety than its prodrug,
propacetamol, for postoperative pain after third molar surgery. Anesth. Analg., 2005 ,101(1), 90-6, table of contents.
425
27. Murat I., Baujard C., Foussat C. et al.: Tolerance and analgesic
efficacy of a new i.v. paracetamol solution in children after inguinal hernia repair. Paediatr. Anaesth., 2005, 15(8), 663-70.
28. Pharmindex kompendium leków. Medimedia International
sp.z o.o., Warszawa, 2004, 734-735.
29. Van Aken et al.: Assessing analgesia in single and repeated administration of propacetamol for postoperative pain: comparsion with morphine after dental surgery. Anesth. Analg., 2004,
98, 159-165.
30. Zhou T.J., Tang J., White P.F.: Propacetamol versus ketorolac
for treatment of acute postoperative pain after total hip or knee
replacement. Anesth. Analg., 2001, 92(6), 1569-75.
31. Varrassi G. et al.: A double-blinded evaluation of propacetamol
versus ketorolac in combination with patient-controlled analgesia morphine: analgesic efficacy and tolerability after gynecologic surgery. Anesth Analg., 1999, 88(3), 611-6.
32. Peduto V.A. et al.: Efficacy of propacetamol in the treatment
of postoperative pain. Morphine-sparing effect in orthopedic
surgery. Italian Collaborative Group on Propacetamol. Acta
Anaesthesiol. Scand., 1998, 42(3), 293-8.
33. Delbos A., Boccard E.J.: The morphine-sparing effect of propacetamol in orthopedic postoperative pain. Pain Symptom
Manage, 1995, 10(4), 279-86.
34. Hernandez-Palazon J.: Intravenous administration of propacetamol reduces morphine consumption after spinal fusion surgery. Anesth. Analg., 2001, 92(6), 1473-6.
35. Moling O. et al.: Severe hepatotoxicity after therapeutic doses
of acetaminophen. Clin. Ther., 2006, 28(5), 755-60.
36. Mofredj A. et al.: Hepatotoxicity caused by therapeutic doses of
paracetamol in alcoholics. Report of 2 cases of fatal hepatitis in
cirrhosis. Ann. Med. Interne (Paris), 1999, 150(6), 507-11.
37. Graham G.G., Scott K.F., Day R.O.: Tolerability of paracetamol.
Drug Saf., 2005, 28(3), 227-40.
38. Jackson C.H., MacDonald N.C., Cornett J.W.: Acetaminophen: a practical pharmacologic overview. Can. Med.
Assoc. J., 1984, 131(1), 25-32, 37.
39. al-Swayeh O.A., Futter L.E., Clifford R.H., Moore P.K.: Nitroparacetamol exhibits anti-inflammatory and antinoci-ceptive activity. Br. J. Pharmacol., 2000, 130(7), 1453-6.
40. Moore P.K., Marshall M.: Nitric oxide releasing acetaminophen (nitroacetaminophen). Dig. Liver Dis., 2003, 35
Suppl. 2, S49-60.
Adres do korespondencji:
Jowita Rosada-Kurasińska
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej
SPSK 5, ul. Szpitalna 27/33
60-572 Poznań