in full window

Praca P O G L Ą D O W A / review p a p er
N E U rologia dziecięca
Rodzinna amiotroficzna neuralgia splotu ramiennego
Hereditary neuralgic amyotrophy
Anna Masztalerz, Grażyna Sergot-Martynowska
Oddział Neurologii Dziecięcej z Pododdziałem Rehabilitacji Wojewódzkiego Szpitala Dziecięcego w Bydgoszczy
Streszczenie
Rodzinna amiotroficzna neuralgia splotu ramiennego RANSR
(MIM # 162100) jest jedną z dwóch dziedzicznych nawracających ogniskowych neuropatii. Drugą jednostką chorobową
jest neuropatia z nadwrażliwością nerwów na ucisk . Rodzinna
amiotroficzna neuralgia splotu ramiennego jest rzadką chorobą
dziedziczoną autosomalnie dominująco, z wysoką penatracją
genu, powyżej 90%. W roku 1996 zmapowano gen na chromosomie 17. Produktem genu jest białko septyna-9. Białko to
buduje szkielet komórki, bierze udział w podziale komórki i w
onkogenezie. Nie wszystkie rodziny wykazujące objawy RANSR
posiadają wyżej wymienioną mutację, co dowodzi heterogenności genetycznej zespołu. Opisuje się dwie postacie kliniczne:
klasyczną z nawrotami i remisjami objawów oraz przewlekłą z
utrzymującymi się deficytami neurologicznymi. W niektórych
rodzinach stwierdzono charakterystyczny fenotyp: hipoteloryzm, wydłużoną rynienkę nosowa, rozszczep podniebienia,
zmarszczki nakątne, niski wzrost, zmiany skórne. Choroba może
rozpocząć się w dzieciństwie, często jest poprzedzona: infekcją,
szczepieniem, połogiem, stresem, nadmiernym wysiłkiem.
Słowa kluczowe: neuropatia, splot ramienny, genetyczne
uwarunkowanie, dysmorfizm
W roku 1886 J. Dreschfeld opisał po raz pierwszy przypadek
rodzinnej amiotroficznej neuralgii splotu ramiennego RANSR:
tj. 43-letnią kobietę, która przeszła trzy nawroty bolesnego osłabienia kończyny górnej. Nazwał ten przypadek „obwodowym
reumatycznym zapaleniem nerwów”, zaznaczył też, że siostra pacjentki przeszła siedem podobnych ataków [1]. Od tego
czasu w kilku rodzinach opisano nawracającą polineuropatię [2],
rodzinne zapalenie nerwów z predylekcją do splotu ramiennego
[3], rodzinną neuropatię amiotroficzną [4]. RANSR jest rzadką
chorobą dziedziczoną autosomalnie, dominująco przebiegającą
pod postacią nawracających epizodów bolesnej, ogniskowej neuropatii splotu ramiennego.
PRZEBIEG KLINICZNY
Choroba zaczyna się w drugiej lub w trzeciej dekadzie życia, sporadycznie w pierwszej dekadzie życia. Pierwszym objawem jest
ból, opisywany jako ostry, palący o znacznym nasileniu. OsłaVol . 1 6 /20 0 7 , n r 32
Abstract
Hereditary neuralgic amyotrophy called as familiar brachial
plexus neuropathy (HNA; MIM #162100), is one of the two
inherited recurrent focal neuropathies, the other being hereditary
neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP). Familiar
brachial plexus neuropathy is a rare disorder inherited as an
autosomal-dominant trait with a high penetrance (most likely
>90%).HNA locus was mapped in 1996 to the chromosomal
band 17q25 where mutations in the septin-9 (SEPT 9) gene have
been found. Septins are implicated in formation of cytoskeleton,
cell division and tumorigenesis. Some family with HNA are not
linked to the described locus on chromosome 17q25. These
results demonstrate that HNA is genetically heterogenous.
Two different clinical courses can be discerned: the classical
relapsing-remitting course and a chronic undulating course
with residual defecits. In some HNA pedigrees there are
characteristic facial features, including hypotelorism, long
nasal bridge, epicantal folds, cleft palatate, short stature and
skin folds and creases. The age of onset appeared commonly in
the second to third decade of life, but might be earlier or later.
Episodes are often triggered by infections, immunizations, the
puerperium, stress and extraordinary strenuous exercises.
Key words: neuropathy, plexus brachialis, genetic disorders,
dysmorphic features
bienie siły mięśniowej i zaburzenia czucia rozwijają się po kilku
dniach i zwykle utrzymują się przez kilka tygodni, miesięcy, a
nawet lat. Z reguły objawy ruchowe są bardziej nasilone niż czuciowe, towarzyszy im zanik mięśni. Poprawa zaczyna się po kilku
tygodniach lub miesiącach i może trwać nawet kilka lat. Stopień
poprawy określany jest od umiarkowanego do całkowitego ustąpienia objawów choroby. Nawracające epizody mogą dotyczyć
tej samej lub przeciwnej strony ciała. Konsekwencją kolejnych
nawrotów dotyczących tego samego splotu jest niepełna remisja objawów. Uszkodzenie splotu jest w większości przypadków
wieloogniskowe, aczkolwiek może być uszkodzona jedynie górna
część splotu z osłabieniem mięśni ramienia i barku [5]. Opisywano
też zajęcie nerwów czaszkowych i nerwu przeponowego [6]. Van
Alfen N. porównywał przebieg kliniczny w zależności od płci.
Stwierdził, że u kobiet ból utrzymuje się dwa razy dłużej oraz częściej zajęta jest dolna część splotu ramiennego (43% u kobiet, 20 %
u mężczyzn), niedowład wiotki zajętej kończyny jest bardziej nasi57
Praca P O G L Ą D O W A / review p a p er
lony. Jego zdaniem 2/3 pacjentów z RANSR, obserwowanych co
najmniej przez trzy lata, wykazuje przetrwały ból i niedowład [7].
W niektórych rodzinach z objawami RANSR autorzy opisywali cechy dysmorfii: hipoteloryzm, zmarszczki nakątne,
rozszczep podniebienia, nieznaczną syndaktylię, niskorosłość,
zmiany skórne. Zbliżony fenotyp jest widoczny w portretach
Modiglaniego [5]. Jeannet i wsp. opisują trzy rodziny z RANSR, u
których w wieku dziecięcym stwierdzano głębokie pofałdowanie
skóry owłosionej głowy i szyi (cutis verticis gyrata) [8]. Stwierdzono, że na długim ramieniu chromosomu 17 obok regionu q25
znajdują się geny odpowiedzialne za łuszczycę, nadmierne rogowacenie skóry dłoni i stóp, niektóre nowotwory sutka, jajnika [9].
Do tej pory nie określono jednak charakterystycznego fenotypu
dla tej choroby, najczęściej występuje hipoteloryzm [10–12]. W
roku 2000 i w kolejnych latach ukazały się doniesienia o zróżnicowanym przebiegu klinicznym RANSR: klasycznym z nawrotami i remisjami objawów i przewlekłym z utrzymującymi się
deficytami neurologicznymi. W tych przypadkach obserwowano
nawracające zaostrzenie bólu i osłabienia siły mięśniowej mięśni
barku i kończyny górnej, trwające nawet do kilku lat [5, 13, 14].
Airaksinem i wsp. opisali rodzinę, w której występował jedynie
ból bez osłabienia i zaniku mięśni jako wariant RANSR [15].
Wystąpienie objawów RANSR poprzedzają najczęściej: infekcja,
szczepienie, ciąża, połóg, rzadziej wysiłek fizyczny, zimno, stres,
operacja chirurgiczna. Zaznacza się rolę układu immunologicznego w patogenezie RANSR [16].
BADANIA DIAGNOSTYCZNE
E l e k t r o f iz j o l o g i a Badania elektrofizjologiczne wskazują na ogniskową patologię w RANSR. W zajętej kończynie
stwierdza się prawidłową lub nieznacznie obniżoną szybkość
przewodzenia w nerwach oraz obniżoną amplitudę potencjałów
ruchowych i czuciowych. W EMG widoczne są widoczne cechy
de- i reinerwacji. Szybkość przewodzenia we włóknach czuciowych i ruchowych w pozostałych kończynach jest prawidłowa.
Jest to cecha różnicująca RANSR z wrodzoną neuropatią z nadwrażliwością nerwów na ucisk [10, 17].
H i s to p a to l o g i a Biopsja uszkodzonych nerwów jest
rzadko wykonywana. W doniesieniu Stogbauera i Timmermana
biopsja nervus cutaneus antebrachii (nerwu skórnego przedramienia – dystalnej czuciowej gałęzi splotu ramiennego) ujawniła
uszkodzenie aksonalne z wtórną demielinizacją [18].
B a d a ni a g e n e t y c zn e Początkowo stwierdzono związek między RANSR a mutacją genu septyny 9 (SEPT-9) w
obrębie dłuższego ramienia chromosomu 17 (17q24-25). Z piśmiennictwa wynika, że prawie wszyscy nosiciele mutacji genu
zlokalizowanego na chromosomie 17q25 mieli przynajmniej
jeden rzut choroby do 40 roku życia [5]. Brak mutacji w obrębie
58
A. Masztalerz, G. Sergot-Martynowska
chromosomu 17q25 nie wyklucza rozpoznania rodzinnej amiotroficznej neuralgii splotu ramiennego [17]. W kolejnych latach
opisano rodziny, które nie wykazały wymienionej mutacji. Van
Alfen i wsp. opisali 9 rodzin z RANSR, mutację genu 17q25
stwierdzili tylko w rodzinach wykazujących klasyczny przebieg
[13]. Kuhlenbaumer i wsp. opisali kilka rodzin, których choroba
miała przebieg przewlekły oraz dwie rodziny z klasycznym przebiegiem klinicznym, u których nie stwierdzono mutacji genu
17q25, co dowodzi genetycznej heterogenności RANSR [14]. W
ciągu ponad 10 lat od ustalenia miejsca mutacji genu w RANSR
opisano kolejne kilkanaście rodzin bez powyższej mutacji, trwają
poszukiwania nowego locus genowego [17].
DYSKUSJA
RANSR jest chorobą dziedziczoną autosomalnie, dominująco
przebiegającą z nawrotowymi bolesnymi epizodami osłabienia
siły mięśniowej w zakresie unerwienia splotu ramiennego, prowokowanymi różnymi czynnikami, np.: szczepieniem, zakażeniem,
połogiem, znacznym wysiłkiem fizycznym, zimnem, stresem [5].
Nie wyjaśniono do tej pory, jakie biologiczne procesy powodują
wrażliwość na czynniki zewnętrzne. Przeprowadzono badania
immunologiczne i hormonalne. W ostrej fazie RANSR u jednego
pacjenta stwierdzono przeciwciała przeciwko mielinie nerwów
obwodowych, podobnie jak u dwóch pacjentów z zespołem
Parsonage–Turnera [19]. Uszkodzenie mieliny w wyniku reakcji autoimmunologicznej lub infekcji spotyka się też w zespole
Guillain–Barre. Jednakże nie stwierdzono rodzinnego występowania tych dwóch zespołów (wykluczono czynniki genetyczne)
[5]. W przeciwieństwie do neuropatii z nadwrażliwością nerwów
na ucisk nie stwierdza się cech uogólnionej neuropatii [20]. Nie
wyjaśniono, dlaczego istnieje predylekcja do splotu ramiennego.
Przypuszczalnie determinanty antygenowe (epitopy) wykazują
największą ekspresję w tej części układu nerwowego [5].
Można spekulować o związku między RANSR a zespołem
Parsonage–Turnera. Cechy wspólne obu zespołów to znaczna
komponenta bólowa, predylekcja do splotu ramiennego i podobne
czynniki wyzwalające. Cechy różniące to charakter nawrotowy i
rodzinne występowanie oraz często stwierdzane cechy dysmorfii
w RANSR. Początkowo sugerowano, że zespół Parsonage–Turnera jest związany z niską penetracją genu RANSR. Dalsze badania nie potwierdziły tej hipotezy, wykazano bowiem, że wszyscy
nosiciele mutacji genu septyna 9 mieli przynajmniej jeden rzut
choroby do 40 roku życia [5]. W ostatnich latach stwierdzono
genetyczną heterogenność RANSR, prowadzone są kolejne badania genomu w poszukiwaniu nowego locus genowego [17, 20].
Wciąż nie znamy odpowiedzi na pytanie, dlaczego w chorobie
monogenowej, jaką jest RANSR, istnieje tak duża wrażliwość na
czynniki środowiskowe?
Neurologia D ziecięca
Rodzinna amiotroficzna neuralgia splotu ramiennego
Piśmiennictwo
[1] Dreschfeld J.: On some rarer forms of muscular atrophies. Brain, 1886:79,
226.
[12] Chance P.F., Windebank AJ.: Hereditary neuralgic amyotrophy. Curr. Opin.
Neurol., 1996:9, 343.
[2] Ungley C.: Reccurent polyneuritis in pregnancy and the puerperium affecting three members of a family. J. Neurol. Psychopathol., 1993:14, 15.
[13] Van Alfen N., van Engelen B., Reinders W.: The natural history of hereditary neuralgic amyotrophy in the Dutch population. Two distinc types?
Brain, 2000:123, 718.
[3] Jackob J., Andermann F., Robb J.: Heredofamilial neuritis with brachial
plexus predilection. Neurology, 1961:11, 1025.
[4] Dunn H.G., Daube J.R., Gomez M.R.: Heredofamilial brachial plexus neuropathy (hereditary neuralgic amyotrophy with brachial predilection) in
childhood. Dev. Med. Child. Neurol., 1978:20, 28.
[5] Meuleman J., Timmerman V., Van Broeckhoven C.: Hereditary neuralgic
amyotrophy. Neurogenetics, 2001:3, 115.
[6] Windebank A.: Inherited reccurent focal neuropathies. �����������������
Peripheral Neuropathies. Saunders. ��������������������������
Philadelphia, 1993, 1137.
[7] Van Alfen N., van Engelen B.G.: The clinical spectrum of neuralgic amyotrophy in 246 cases. Brain, 2006:129, 438.
[8] Jeannet P.Y., Watts GD., Bird T.D. et al.: Craniofacial and cutaneous findings expand the phenotype of hereditary neuralgic amyotrophy. Neurology., 2001:57, 1963.
[9] Kalikin L.M., George RA., Keller M.P. et al.: An integrated physical and
gene map of human distal chromosome 17q24-proximal 17q25 encompassing multiple disease loci. Genomics, 1999:57, 36.
[10] Chance P.F.: Inherited focal, episodic neuropathies: hereditary neuropathy
with liability to pressure palsies and hereditary neuralgic amyotrophy.
Neuromolecular Med., 2006:8, 159.
[11] Zuazo Zamalloa E., Pomposo Bolumbru I.: Neuralgia amiotrόfica recurrente del plexo braquial. Descripciόn de una familia y revisiόn de la literatura. Anales Espańioles de Pediatria., 1992:37, 42.
[14] Kuhlenbaumer G., Meuleman J., De Jonghe P.: Hereditary neuralgic amyotrophy (HNA) is genetically heterogenous. Journal of the Peripheral Nervous System, 2002:7, 138.
[15] Airaksinem E.M., Ivanainen M., Karli P.: Hereditary recurrent brachial
plexus neuropathy dysmorphic features. Acta Neurol. Scand., 1985:71,
309.
[16] Ungley C., Airaksinen E.M., Taylor R.: Heredofamilial mononeuritis multiplex with brachial predilection. Brain, 1960:83, 113.
[17] Kuhlenbaumer G., Stogbauer F., Timmerman V. et al: Diagnostic guidelines
for hereditary neuralgic amyotrophy or heredofamilial neuritis with brachial plexus predilection. Neuromusc. Disord., 2000:10, 515.
[18] Stogbauer F., Timmerman V., Van Broeckhoven C.: Hereditary recurrent
focal neuropathies. Neuromuscular Disord., 2000:10, 518.
[19] Vriesendorp F.J., Dmytrenko G.S., Dietrich T.: Anti-peripheral nerve myelin
antibodies and terminal acivation products of complement in serum of
patients with acute brachial plexus neuropathy. Arch. Neurol., 1993:50,
1301.
[20] Strupp M.: Peripheral neuropathies: from the clinical spectrum of neuralgic amyotrophy and hereditary sensory and autonomic neuropathies to
new genes. J. Neurol., 2006:253, 403.
Adres do korespondencji:
Oddział Neurologii Dziecięcej z Pododdziałem Rehabilitacji
ul. Chodkiewicz�����������������������
a 44, 85-667 Bydgoszcz
e-mail: [email protected]
Vol . 1 6 /20 0 7 , n r 32
59