Skuteczność i tolerancja formoterolu u osób z
Transkrypt
Skuteczność i tolerancja formoterolu u osób z
T E R A P I A Dr hab. n. med. prof. nadzw. Andrzej Emeryk1 Dr hab. n. med. Zenon Siergiejko2 Lek. med. Kamila Dobrowolska3 Dr n. med. Bożena DołęgaKozierowska4 Dr n. med. Tomasz Orylski 5 Klinika Chorób Płuc i Reumatologii AM w Lublinie 2 Samodzielna Pracownia Diagnostyki Układu Oddechowego i Bronchoskopii AM w Białymstoku 3 Adamed Sp. z o.o. 4 Poradnia Alergologiczna NZOZ Medar, Wrocław 5 Przychodnia Specjalistyczna Alergo-Med, Gliwice 1 Słowa kluczowe: astma, POChP, formoterol, skuteczność, tolerancja Key words: asthma, COPD, formoterol, efficacy, tolerability 30 ALERGIA 1/2006 Skuteczność i tolerancja formoterolu u osób z obturacyjnymi chorobami układu oddechowego S U M M A R Y The aim of the study was to evaluate benefits of formoterol addition (Zafiron® - Cyclohaler, 12 µg bdi) to an earlier applied therapy in patients suffering from obstructive pulmonary diseases. Studies were carried out on a group of 36 668 patients suffering from asthma (n = 18 715) or COPD (n = 17 953). It was open study. On the first visit for each patient retrospectively was analyzed a period of last 6 months before including to the study. Primary endpoint was to compare the number of hospitalization in period of last 6 months before formoterol applying and during first 6 months of the therapy with formoterol. The secondary endpoints was to evaluate a short-acting β 2-agonist consumption and adverse events. After 6 months of the therapy with formoterol significantly decreased a number of hospitalization by the reason of asthma or COPD exacerbation, and decreased the short acting β 2-agonist consumption. Twenty two and half percent of treated patients complained on adverse symptoms mainly in a few first week of a formoterol addition. There were: tachycardia, sore throat, tremor, headache, irritation, cramp and pain of muscle. Conclusion: Addition of formoterol to anti-inflammatory therapy of obstructive lung disease decreases a frequency of hospitalization because of the disease exacerbation. .......................... Celem badania była ocena korzyści wynikających z dołączenia formoterolu (Zafiron® - Cyclohaler, 12 µg 2x/dobę) do istniejącej aktualnie terapii u chorych na obturacyjne choroby płuc z niedostatecznie kontrolowanymi objawami choroby podstawowej. W badaniu o charakterze otwartym wzięło udział 36 668 chorych na astmę (n = 18 715) lub POChP (n = 17 953). Porównano następujące parametry z okresu 6 miesięcy przed włączeniem formoterolu z okresem 6 miesięcy jego stosowania: objawy choroby, zużycie doraźnie stosowanych leków rozkurczowych oraz liczbę hospitalizacji związanych z zaostrzeniem choroby podstawowej. W trakcie badania monitorowano obecność objawów niepożądanych. Dołączenie formoterolu do wcześniej stosowanej terapii znamiennie zmniejszyło liczbę hospitalizacji związanych z zaostrzeniem astmy lub POCHP oraz obniżyło zużycie doraźnie przyjmowanych leków β2-agonistycznych. Objawy niepożądane w trakcie terapii formoterolem zgłaszało 22,5% chorych, głównie w początkowym okresie terapii. Najczęściej były to: tachykardia, podrażnienie gardła, drżenie mięśniowe, bóle głowy, pobudzenie, kurcze i bóle mięśniowe. Wniosek: Dodanie formoterolu do przeciwzapalnej terapii choroby obturacyjnej zmniejsza częstość hospitalizacji z powodu tej choroby. D ługodziałające β2 - adrenergiczne leki inhalacyjne (LABA) zostały wprowadzone do lecznictwa na początku lat dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku i są nadal stosowane w terapii astmy przewlekłej zarówno u dzieci, jak i dorosłych oraz w POChP (1, 2). Dotychczas powszechne zastosowanie znalazły dwie sub- stancje z tej grupy: formoterol i salmeterol. Leki z grupy LABA poprzez stymulację receptorów β2 - adrenergicznych wywierają szereg działań korzystnych z punktu widzenia fizjopatologii astmy i POChP, co klinicznie objawia się przede wszystkim jako: rozkurcz oskrzeli oraz zapobieganie ich skurczowi po histaminie, metacholinie oraz wysiłku T E R A P I A fizycznym (3). Inne, ważne działania obejmują poprawę oczyszczania śluzowo-rzęskowego, zmniejszenie przepuszczalności śródbłonka, zwiększenie sekrecji śluzu i nabłonkowego czynnika relaksacyjnego (EDRF), hamowanie uwalniania niektórych mediatorów reakcji zapalno-alergicznej w drogach oddechowych, poprawę czynności przepony, obniżenie ciśnienia płucnego, zwiększenie frakcji wyrzutowej prawej komory (4, 5, 6). Na rynku dostępne są dwie zasadnicze postacie tych leków: ciśnieniowy inhalator dozujący (pMDI) oraz różne typy inhalatorów suchego proszku (DPIs). Te pierwsze wcześniej oparte były na nośnikach freonowych (CFC), a od kilku lat na substancjach bezfreonowych - hydrofluoroalkanach (HFA). Nie wykazano różnic w skuteczności i tolerancji formoterolu podawanego z HFA-pMDI, CFC-pMDI lub z różnych DPIs u chorych na astmę (7, 8). Większość LABA najczęściej jest podawana z inhalatorów proszkowych, co wydaje się być związane z łatwiejszą, w porównaniu do pMDI techniką inhalacji (1, 9). W Polsce stosowane są następujące inhalatory proszkowe: Aerolizer, Cyclohaler, Dysk, Novolizer i Turbuhaler. Różnią się one między sobą wieloma parametrami, między innymi: cechami fizycznymi, oporem wewnętrznym (własnym), sposobem uwalniania leku, obecnością nośnika, ilością zawartych lub ładowanych dawek leku, złożonością techniki inhalowania i wielkością depozycji płucnej (10, 11). Stosowanie tych leków, oprócz udokumentowanych korzyści może nieść za sobą pewne działania niepożądane. Wynikają one przede wszystkim z pobudzenia receptorów β1-adrenergicznych, co wydaje się szczególnie istotne u dorosłych (12, 13, 14). Celem obecnego badania była ocena skuteczności klinicznej oraz tolerancji proszkowej postaci formoterolu w okresie 6 miesięcznego stosowania tego leku u dzieci i dorosłych celem poprawy kontroli astmy lub POCHP. Materiał i metody Badaniem objęto grupę 43 502 chorych na astmę (n = 22 452) lub POChP (20 050) leczonych w poradniach pulmonologicznych, alergologicznych i medycyny rodzinnej. W grupie tej było 37 848 osób dorosłych (87%) oraz 5 654 dzieci w wieku powyżej 5 lat (13%). Badanie miało charakter otwarty i prospektywny, a było prowadzone przez 1 480 pulmonologów, alergologów oraz lekarzy rodzinnych w latach 1 TABELA 2004-2005 na terenie całej Polski. Oceniano skuteczność i bezpieczeństwo formoterolu (preparat Zafiron ®, firmy Adamed) w oparciu o dane zawarte na przygotowanej specjalnie do tego celu karcie oceny. Karty oceny dla poszczególnych chorych były wypełniane przez lekarzy podczas 4 kolejnych wizyt (V1, V2, V3 i V4) odbywających się w poradni średnio co 2 miesiące (+/- 7 dni). Do analizy brano pod uwagę dane z 6 miesięcznego okresu przed włączeniem do badania (W1) oraz z trzech, dwumiesięcznych okresów 1 RYCINA Plan badania ( V1- V4 kolejne wizyty co 2 miesiące z tolerancją + 1) tydzień) terapeutycznych (W2, W3, W4). Do badania kwalifikowano pacjentów, którzy przez okres co najmniej 6 miesięcy przed V1 nie otrzymywali LABA, lecz w ocenie lekarza prowadzącego dokonanej podczas tej wizyty korzystne byłoby zastosowanie leku z tej grupy. Podczas wizyty pierwszej zbierano podstawowe dane demograficzne i kliniczne oraz przeprowadzano szkolenie w zakresie poprawnej techniki inhalacji z inhalatora Cyclohaler, wykorzystując kapsułki zawierające placebo. Następnie każdy pacjent otrzymywał formoterol, który dołączano do aktualnie stosowanego leczenia przewlekłego. Do badania użyto formoterolu w postaci preparatu Zafiron® Dane demograficzne i kliniczne badanej grupy chorych, którzy ukończyli badanie Astma POChP Razem Liczebność n (%) 18 715 (51,04) 17 953 (48,96) 36 668 (100,0) Płeć n (%) M Ż 8 325 (44,50) 10 390 (55,50) 11 370 (63,33) 6 583 (36,67) 19 695 (53,71) 16 973 (46,29) Wiek w latach (x + SD) 36,81 + 19,40 62,01 + 11,20 49,10 + 20,31 Tak 16 324 (87,2) 9 936 (55,3) 26 260 (71,62) Nie 2 391 (12,8) 8 024 (44,7) 10 408 (28,38 ) Stosowanie GKSw przed włączeniem do badania [n (%)] 1/2006 ALERGIA 31 T E R A P I A (kapsułki do inhalacji zawierające 12 µg formoterolu) do regularnego przyjmowania 2 razy na dobę po jednej kapsułce. Oprócz LABA zalecano stosowanie w razie potrzeby dotychczas używany krótko działający lek β2 – agonistyczny (SABA-PRN) wraz z odnotowywaniem liczby dawek w okresie 7 dni przed następną wizytą. Chorych pytano także o liczbę ciężkich zaostrzeń choroby podstawowej wymagających hospitalizacji w ostatnim półroczu przed wizytą pierwszą. 2 RYCINA Odsetek chorych hospitalizowanych z powodu zaostrzenia astmy lub POChP w okresie 6 miesięcy przed leczeniem oraz w okresie 6 miesięcy stosowania formoterolu Na wizytach V2, V3 i V4 pytano o działania niepożądane, które chorzy wiązali z terapią LABA oraz o średnią dobową liczbę inhalacji SABA w ostatnim tygodniu poprzedzającym daną wizytę. Na wizycie V4 pytano chorych o liczbę hospitalizacji z powodu ciężkich zaostrzeń choroby podstawowej (astmy lub POChP) w okresie między V1 a V4. Analizie poddano dane tylko tych chorych, którzy ukończyli badanie, tzn. odbyli wszystkie przewidziane protokołem wizyty w planowanych terminach oraz regularnie stosowali formoterol. Szczegółowy plan badania przedstawiono na rycinie 1. Skuteczność terapii oceniano poprzez: 1. porównanie liczby hospitalizacji z powodu ciężkich zaostrzeń astmy lub POChP w 6 miesięcznym okresie między V1 a V4 w stosunku do okresu W1 (przed zastosowaniem LABA), 2. porównanie średniej dobowej liczby dawek SABA stosowanego „na żądanie” inhalowanych przez chorych w ostatnim tygodniu poprzedzającym wizyty V2, V3 i V4. 2 TABELA ALERGIA 1/2006 Wyniki badań W tabeli 1 przedstawiono podstawowe dane demograficzne i kliniczne grupy, która ukończyła badanie. Spośród 43 502 osób, które rozpoczęły to badanie, ukończyło je 36 668 chorych, co stanowiło 84,3% badanych. W tej grupie było 31 916 (87,04%) chorych powyżej 18 roku życia oraz 4 752 dzieci (12,96%). Ponad połowę grupy stanowili chorzy na astmę - 18 715 pacjentów (51,03%), pozostali - 17 960 (48,97%) chorowali na POChP. Na wizytę V2 nie zgłosiło się 1 395 chorych, co stanowiło 3,21% wszystkich włączonych do badania. Na kolejnej wizycie (V3) nie pojawiło się dalszych 2 431 chorych (5,59%), a wizyty V4 nie odbyło 3 008 pacjentów (6,91%). Główne powody wyłączenia chorych z badania, to: niedotrzymanie terminu wizyt z przyczyn nie medycznych (65% przypadków), przerwanie przyjmowania badanego leku powyżej 7 dni (30%) oraz hospitalizacja lub leczenie sanatoryjne związane z chorobą podstawową w terminie wizyty (5%). Zdecydowana większość chorych – 26 260 osób (71,26%) otrzymywała glikokortykoidy wziewne (GKSw) przed włączeniem do badania, których dawkę i sposób inhalowania nie zmieniano w trakcie badania. Pozostałym (10 408 osób – 28,74% badanych) włączono je w zależności od potrzeby na wizycie pierwszej. Charakterystykę analizowanej grupy chorych przedstawiono w tabeli 1. Skuteczność terapii A. Hospitalizacja z powodu zaostrzenia choroby podstawowej W tabeli 2 zestawiono częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia choroby podstawowej w 6 miesięcznych okresach przed i po wdrożeniu terapii formoterolem. Średnia liczba hospitalizacji przed włączeniem do badania wynosiła 0,46 + 0,87/chorego/6 miesięcy, podczas gdy w okresie leczenia formoterolem była blisko 8 razy mniejsza i wynosiła średnio 0,07 + 0,31 (p<0,0001). Jak wynika z danych zestawionych w tabeli 2. oraz na rycinie 2 odsetek chorych, którzy nie wymagali hospitalizacji był istotnie większy w trakcie terapii w porównaniu do okresu przed zastosowaniem Zafironu (p < 0,001). W okresie terapii zmniejszył się także znacznie odsetek chorych hospitalizowanych 1 raz (z 19,66% na 5,15%, p < 0,001), 2 razy (z 7,8% na 0,66%) 3 razy (z 2,03% na 0,09%, p < 0,001) oraz więcej jak 3 razy (z 1,03 do 0,04 %, p< 0,001). Liczba i odsetek chorych hospitalizowanych z powodu zaostrzenia astmy lub POChP w 6 miesięcznych okresach przed oraz po zastosowaniu formoterolu ( V1 – wizyta 1 ). Liczba hospitalizacji 0 1 2 3 >3 Razem 32 Do statystycznego opracowania wyników wykorzystano procedury podstawowe oraz analizę wariancji. Badanie uzyskało zgodę lokalnej Komisji Bioetycznej AM w Lublinie. 6 miesięcy przed V1 [liczba i (%) chorych] 25 457 (69,43) 7 211 (19,66) 2 873 (7,84) 7 49 (2,04) 3 78 (1,03) 36 668 (100,00) Okres terapii formoterolem [liczba i (%) chorych] 34 490 (94,06) 1 880 (5,13) 244 (0,66) 32 (0,09) 22 (0,06) 36 668 (100,00) Wartość p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 T E R A P I A B. Zużycie doraźnie stosowanych leków rozkurczowych Zużycie doraźnie stosowanych leków rozkurczowych z grupy krótko działających β2-mimetyków (SABA) przedstawiono na rycinie 3. Średnie zużycie tych leków oceniane w ciągu każdego tygodnia poprzedzającego wizyty było największe przed wizytą 2 i wyniosło 1,35 + 1,88 inhalacji/ pacjenta/dobę. W kolejnych miesiącach liczba ta znacznie zmniejszała się i wynosiła odpowiednio 0,83 + 1,37 przed wizytą 3 oraz 0,54 + 1,10 przed czwartą. Różnice pomiędzy wszystkimi wartościami były istotne statystycznie (ANOVA = 18603,9, p < 0,0001). 3 TABELA Objawy uboczne Tachykardia Podrażnienie gardła Drżenie mięśniowe Bóle głowy Bezsenność Pobudzenie Kurcze i bóle mięśniowe Zawroty głowy Inne z budesonidem stosowanych w terapii przewlekłej astmy oraz „na żądanie” w zaostrzeniach choroby (21). W wielu opracowaniach podkreślano różne aspekty efektywności klinicznej LABA wśród omawianych grup chorych. W metaanalizie z roku 2005 dotyczącej LABA w astmie, wykazano, że dodanie formoterolu lub salmeterolu do GKSw zmniejsza ryzyko zaostrzenia astmy wymagające podania steroidów systemowych, poprawia FEV1, zwiększa odsetek dni wolnych od objawów i dni bez używania SABA, zmniejsza dobowe zużycie doraźnie stosowanych leków rozkurczowych (22). Podobne rezultaty uzyskał Everden i wsp. Odsetki chorych zgłaszających poszczególne objawy niepożądane w kolejnych okresach terapeutycznych (n = 36668). 0-2 miesięcy % chorych 6,80 5,76 4,79 3,80 2,84 2,50 1,81 1,70 0,25 2-4 miesięcy % chorych 3,15 2,95 2,29 1,75 1,66 1,19 0,79 0,63 0,13 Tolerancja - objawy niepożądane Odsetek chorych z objawami niepożądanymi w kolejnych okresach terapeutycznych przedstawia rycinia 4. Jak wynika z danych zamieszczonych na rycinie 4, w okresie pierwszych dwóch miesięcy kuracji formoterolem blisko 22,5% chorych zgłaszało przynajmniej jeden objaw niepożądany. Odsetek ten zmniejszał się w miarę upływu czasu i po kolejnych 2 miesiącach leczenia wynosił 12,11%, a w ciągu dwóch ostatnich - 6,56%. Różnice między poszczególnymi okresami terapeutycznymi były istotne statystycznie (p<0,0001). Jak wynika z danych trzema najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi były: tachykardia – 6,80% chorych, podrażnienie gardła – 5,76% oraz drżenie mięśniowe – 4,79%. Rzadziej występowały bóle głowy – 3,80%, pobudzenie – 2,50%, kurcze i bóle mięśniowe – 1,81%, zawroty głowy – 1,70% oraz inne – 0,25%. Odsetek chorych zgłaszających poszczególne objawy malał w miarę upływu czasu, a różnice były znamienne statystycznie (p < 0,0001). 4-6 miesięcy % chorych 1,64 1,87 1,17 0,81 0,83 0,54 0,41 0,26 0,04 Wartość testu ANOVA 2 258,7 1 479,1 1 559,8 1 177,6 688,2 772,0 499,4 637,9 72,6 p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 w grupie dzieci chorych na astmę, wykazując między innymi 52-65% spadek zużycia SABA w czasie terapii formoterolem lub salmeterolem (12). Także w grupie chorych na POChP opisywano liczne korzyści po dodaniu LABA do aktualnej terapii: poprawę funkcji płuc, redukcję objawów choroby, zmniejszenie zużycia SABA, poprawę jakości życia chorych (14, 20, 23). W badaniu Aalbersa i wsp. formoterol stosowany w dawce 18 lub 36 mcg/dobę zmniejszał zużycia SABA od 18 do 25% w porównaniu do placebo (24). Wyniki naszych badań, aczkolwiek dotyczące tylko wybranych aspektów efektywności terapii formoterolem inhalowanego z DPI pozostają w zgodzie z przedstawionymi powyżej dany- 3 RYCINA Średnie zużycie SABA/pacjenta/dobę oceniane w tygodniach bezpośrednio poprzedzających kolejne wizyty Dyskusja W świetle najnowszych zaleceń ERS/ATS, LABA po tiotropium są najważniejszymi lekami w terapii przewlekłych POChP (15, 16). W leczeniu astmy przewlekłej począwszy od postaci umiarkowanej leki te plasują się na drugim miejscu po wziewnych glikokortykosteroidach zarówno u dzieci, jak i dorosłych (1). Formoterol jest jedynym lekiem z grupy LABA o szybkim początku działania i długo utrzymującym się efekcie klinicznym. Stąd też pojawiają się sugestie, iż formoterol może być stosowany także w zaostrzeniach astmy i POChP (17, 18, 19, 20). Ostatnio wykazano także skuteczność i wysokie bezpieczeństwo kombinacji formoterolu 1/2006 ALERGIA 33 T E R A P I A mi. Szczególną uwagę zwraca korzystny wpływ formoterolu na spadek hospitalizacji związany z zaostrzeniem choroby podstawowej, opisywany też przez innych badaczy (25). W większości publikacji dotyczących stosowania LABA w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, niezależnie od badanej grupy wiekowej opisywano liczne objawy niepożądane lub objawy nietolerancji zgłaszane przez chorych (12, 14, 26). Wyniki naszych badań także pokazują na dość częste występowania objawów niepożądanych – zgłaszało je bowiem 22,5% chorych w pierwszych 2 miesiącach terapii. Odsetek ten jednak malał w miarę trwania leczenia osiągając wartość 6,6%. 4 RYCINA Odsetek chorych z objawami niepożądanymi w kolejnych okresach terapeutycznych. Ostatnio zostały opublikowane wyniki, przedwcześnie przerwanego ze względów bezpieczeństwa, badania SMART, które wykazały większą liczbę zgonów lub zagrożeń życia z powodu astmy w grupie Afro-amerykanów leczonych salmeterolem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Takiej prawidłowości nie znaleziono odnośnie białych uczestników badania. Wyniki zasiały niepokój, ale nadal nie wiadomo czy opisywane zjawisko związane jest z nieznanymi dotychczas odmiennościami genetycznymi rasy czarnej i czy występuje także po formoterolu (13). W świetle dostępnej literatury, przedstawiane doniesienie opiera się na największej grupie chorych. Jednakże wyniki tego otwartego badania należy traktować z pewną ostrożnością wynikającą z założonej metodologii badania. Wnioski 1. Zastosowanie formoterolu z inhalatora proszkowego Cycklohaler dodanego do dotychczasowego leczenia u chorych na astmę lub POChP zmniejsza częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia choroby podstawowej oraz dobowe zużycie krótko-działających leków rozkurczowych. 2. Formoterol jest dobrze tolerowany przez większość chorych. U części badanych wywołuje objawy niepożądane typowe dla tej grupy leków, których częstość istotnie zmniejsza się w trakcie terapii. Piśmiennictwo 1. Global strategy for asthma management and prevention. Update 2005. NIH Publication No 02-3659. www.ginasthma.com/worshop_revised.pdf. 2. Pauwels RA, Biust AS, Carverley PM et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163; 1256-1276. 3. Rang HP, Dale MM, Ritter JM.: Farmakologia kliniczna (red. M. Wielosz). Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2001. 4. Anderson G. Formoterol. Pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a high potent and selective B2-adrenoreceptor agonist bronchodilator. Life Sci 1993; 52: 2145-2160. 5. Dente FL, Bancalari L, Bacci E et al. Effect of single dose of salmeterol on the increase in airway eosinophils induced by allergen challenge in asthmatic subjects. Thorax 1999; 54; 622-624. 6. Wallin A, Sandstrom T et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide and placebo on mucosal inflammation and clinical incidents of mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 159: 79-86. 7. Bousquet J, Guenole E, Duvauchelle T et al. A randomized, double-blind, double-dummy, sigle-dose, crossover trial evaluating the efficacy and safety profiles of two dose levels 912 and 24 microg0 of formoterol-HFA (pMDI) vs. those of a dose (24 microg) of formoterol-DPI (Foradil/Aerolizer) and of placebo (pMDI or Aerolizer) in moderate to severe asthmatic patients. Respiration 2005; 72; suppl.1: 13-19. 8. Dusser D, Vicaut E, Lefrancois G. Formoterol HFA group. Double-blind, double-dummy, mulinational, multicenter, parallel-group design clinical trial of clinical non-inferiority of formoterol 12 microg/unit dose in a b.i.d regiment administered via an HFA-propelant-pMDI or a dry powder inhaler in a 12-week treatment period of moderate to severe stable persistent asthma in adult patients. Respiration 2005; 72; suppl.1: 20-27. 9. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy: evidence-based guidelines. Chest 2005; 127: 335-371. 10. Alkiewicz J. Metody rozpraszania aerozoli. [W:] Leczenie inhalacyjne i rehabilitacja układu oddechowego. Alkiewicz J. (red.). VOLUMED, Wrocław 1995, 89-124. 11. Emeryk A, Czerwińska I. Czym powinien się kierować lekarz wybierając inhalator suchego proszku dla chorego na astmę? Przegl Alergol 2005; 2: 23-26. 12. Everden P, Campbell M, Harnden C et al. Eformoterol Turbuhaler compared with salmeterol by dry powder inhaler in asthmatic children not controlled on inhaled corticosteroids. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 40-47. 13. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15-26. 14. Sovani MP, Whale CI, Tattesfield AE. A benefit-risk assessment of inhaled long-acting beta2-agonists in the management of obstructive pulmonary disease. Drug Saf 2004; 27: 689-715. 15. Celli BR, MacNee W and committee members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2005; 23: 932-946. 16. Tashkin DB. Is a long-acting inhaled bronchodilator the first agent to use in stable chronic obstructive pulmonary disease ? Curr Opin Pulm Med 2005; 11: 121-128. 17. Bateman ED, Fairall L, Lombardii DM et al. Budesonide/formoterol and formoterol provide similar rapid relief in patients with acute asthma showing refractoriness to salbutamol. Respir Res 2006; 7: 13-18. 18. Małolepszy J, Boszormenyi Nagy G, Selroos O et al. Safety of formoterol Turbuhaler at cumulative dose of 90 mcg in patients with acute bronchial obstruction. Eur Respir J 2001; 18: 928-934. 19. Pauwels RA, Sears MR, Campbell M et al. Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. Eur Respir J 2003; 22: 787-794. 20. Campbell M, Eliraz A, Johansson G et al. Formoterol for maintenance and as-needed treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2005; 99: 1511-1520. 21. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B et al. Budesonide/ formoterol in a single inhaler for maintenance and relief therapy in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial. Chest 2006; 129: 246-256. 22. Ni CM, Greenstone I, Danish A et al. Long-acting beta2-agonists versus placebo in addition to inhaled corticosteroids in children and adults with chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD005535. 23. Rosenkranz B, Rouzier R, Krause M et al. Safety and tolerability of high-dose formoterol (via Aerolizer ®) and salbutamol inpatients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2006; 100: 666-672. 24. Aaalbers R, Ayres R, Backer V et al. Formoterol in patient s with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, controlled, 3-month trial. Eur Rspir J 2002; 19: 936-943 25. Calverley P, Pauwels Dagger R, Lofdahl CG et al. Relationship between respiratory and medical treatment in exacerbations of COPD. Eur Respir J 2005; 26: 406-413. 26. Pohunek P, Matulka M, Rybnicek O et al. Dose-related efficacy and safety of formoterol (Oxis) Turbuhaler compared with salmeterol Diskhaler in children with asthma. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 32-39. 34 ALERGIA 1/2006