Pdf version

Artykuł Redakcyjny
Czy długo działające β2‑mimetyki są bezpieczne
w leczeniu astmy?
Stephen T. Holgate
Immunopharmacology, Infection, Inflammation and Repair Division, School of Medicine, University of Southampton, Southampton, Wielka Brytania
Adres do korespondencji:
Stephen T. Holgate, MD DSc, IIR
Division, Mail Point 810, Level F,
South Block, School of Medicine,
Southampton General Hospital,
Southampton, SO16 6YD, UK,
tel.: +44-2380-796960,
fax: +44-2380-701771,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 02.07.2008.
Przyjęta do druku: 04.07.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (9): 460-461
Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
Od czasu epidemii zgonów chorych na astmę,
wiązanej z wziewnym stosowaniem izoprenaliny
w dużych dawkach (w Wielkiej Brytanii, Australii
i Nowej Zelandii w latach 70.), a także ze stosowa‑
niem fenoterolu (w Nowej Zelandii w latach 90.) –
ciągle utrzymują się wątpliwości co do bezpieczeń‑
stwa stosowania tej grupy leków w celu znosze‑
nia objawów astmy.1 Zgonów tych nie można było
wyjaśnić żadnym konkretnym mechanizmem, ale
podejrzewano toksyczne działanie gazów nośni‑
kowych na serce, brak wybiórczości w stosunku
do receptorów sercowych, nadmierne poleganie
na krótko działających β2‑mimetykach w lecze‑
niu przewlekłym oraz oporność oskrzeli na dzia‑
łanie bronchodylatacyjne. Odkrycie, że astma jest
chorobą zapalną, doprowadziło do regularnego
stosowania glikokortykosteroidów wziewnych
(GKSw) jako leków kontrolujących astmę, z sil‑
nym zaleceniem stosowania krótko działających
β2‑mimetyków tylko doraźnie w celu zniesienia
pojawiających się objawów. Wprowadzenie dłu‑
go działających β2‑mimetyków wziewnych (long­
‑acting β2 agonists – LABA) zrodziło trudny dyle‑
mat: z jednej strony powodowały one długotrwa‑
łe rozszerzenie oskrzeli, z drugiej zaś – stosowane
w monoterapii mogły maskować zaostrzenie ast‑
my i w ten sposób narażać chorego na tragiczne
skutki.2 Chociaż doceniono wartość LABA wśród
leków przeciwastmatycznych, to w wytycznych
postępowania w astmie podkreślano, że leki te na‑
leży stosować wyłącznie w połączeniu z GKSw –
w osobnych inhalatorach lub z jednego inhalato‑
ra.3 Takie postępowanie poleca się obecnie jako
leczenie pierwszego wyboru w astmie umiarko‑
wanej lub ciężkiej, a także gdy zachodzi potrzeba
„oszczędzania kortykosteroidów”.4 Chociaż wyka‑
zano, że LABA wzmacniają przeciwzapalne dzia‑
łanie GKSw5 , to znaczenie kliniczne tej obserwa‑
cji pozostaje kontrowersyjne.
W takim kontekście rozwoju opcji terapeutycz‑
nych ukazały się wyniki badania Salmeterol Multi­
center Asthma Research Trial (SMART), w którym
w populacji 26 000 chorych na astmę stwierdzono
zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy i po‑
ważnych incydentów związanych z astmą u cho‑
rych przyjmujących salmeterol, zwłaszcza w mo‑
noterapii i wśród Afroamerykanów.6 Później uka‑
zała się metaanaliza badań oceniających bezpie‑
czeństwo stosowania leków po ich wprowadze‑
niu na rynek, dotycząca zarówno salmeterolu,
jak i formoterolu (większość z nich objęła cho‑
rych uczestniczących w badaniu SMART), któ‑
ra wzmocniła obawy, że ta grupa leków zwiększa
umieralność, zwłaszcza gdy stosuje się je w mo‑
noterapii.7 Chociaż badanie kliniczno‑kontrolne
przyczyn 532 zgonów chorych na astmę nie wy‑
kazało, aby stosowanie LABA stanowiło czynnik
ryzyka8 , to obawy dotyczące bezpieczeństwa sto‑
sowania tej grupy leków nie wygasły9 .
Kluczowe pytanie wynikające z tych badań
brzmi: czy LABA stosowane łącznie z GKSw
zwiększają ryzyko ciężkich incydentów związa‑
nych z zaostrzeniami astmy i ryzyko zgonu?10 Aby
odpowiedzieć na to pytanie, Bateman i wsp. do‑
konali przeglądu wszystkich badań zarejestrowa‑
nych w bazie danych GSK Clinical Trials Registry
do września 2007 roku, w których porównywa‑
no stosowanie salmeterolu wraz z GKSw ze sto‑
sowaniem samych GKSw.11 W szczegółowej ana‑
lizie 66 zakwalifikowanych badań, obejmujących
łącznie prawie 21 000 chorych, po połowie przy‑
dzielonych do tych opcji leczenia, nie stwierdzono
różnic w częstości hospitalizacji i zgonów związa‑
nych z astmą oraz ciężkich zaostrzeń wymagają‑
cych kortykoterapii ogólnoustrojowej. Z pewno‑
ścią dane, jakich dostarcza ta analiza o dużej mocy
statystycznej, uwzględniające badania opubliko‑
wane i niepublikowane, są uspokajające.
Bez odpowiedzi pozostaje jednak trudne pyta‑
nie, skąd się wzięło statystycznie istotne zwięk‑
szenie liczby zgonów w badaniu SMART i w me‑
taanalizie Salpetera. Najprawdopodobniej jest
to wynik większej liczby zgonów wśród chorych
nieotrzymujących GKSw równocześnie z LABA
i maskowania nasilającego się zapalenia w drogach
oddechowych. Chorzy uczestniczący w badaniach
ARTYKUŁ REDAKCYJNY Czy długo działające β2‑mimetyki są bezpieczne w leczeniu astmy?
1
klinicznych mogą stanowić tylko niewielki odse‑
tek (4%) wszystkich chorych12 , dlatego powsta‑
je pytanie, czy wyniki uzyskane podczas oceny
skuteczności leków w warunkach badań klinicz‑
nych sponsorowanych przez firmę farmaceutycz‑
ną są naprawdę reprezentatywne dla ogółu cho‑
rych? Inne możliwe wyjaśnienia obejmują uwa‑
runkowania farmakogenetyczne – polimorfizm
receptora adrenergicznego β2, który, jak wyka‑
zano, wiąże się z cięższą postacią astmy i gorszą
odpowiedzią na leki rozszerzające oskrzela13 ; nie‑
które jego formy są częstsze u Afroamerykanów14 .
W szczegółowych badaniach nad związkiem poli‑
morfizmu receptora β2 ze skutecznością salmete‑
rolu uzyskano sprzeczne wyniki.15,16
Chociaż obawy o długoterminowe bezpieczeń‑
stwo stosowania LABA w astmie nie zostały cał‑
kowicie rozwiane17, to badanie Batemana wska‑
zywałoby, że ich stosowanie razem z kortykoste‑
roidami można uważać za bezpieczne, natomiast
pod żadnym pozorem nie można stosować LABA
w monoterapii astmy u dorosłych ani u dzieci.
16 Bleecker ER, Postma DS, Lawrance RM, et al. Effect of ADRB2 poly‑
morphisms on response to longacting beta2‑agonist therapy: a pharmacoge‑
netic analysis of two randomised studies. Lancet. 2007; 370: 2118-2125.
17 Lipworth BJ. Long‑acting beta2‑adrenoceptor agonists: a smart choice
for asthma? Trends Pharmacol Sci. 2007; 28: 257-262.
PIŚMIENNICTWO
1 Beasley R, Pearce N, Crane J, Burgess C. Beta‑agonists: what is the ev‑
idence that their use increases the risk of asthma morbidity and mortality?
J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S18‑S30.
2 Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al.; Asthma Clinical Research
Network for the National Heart, Lung, and Blood Institute. Long‑acting be‑
ta2‑agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids
in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA.
2001; 285: 2583-2593.
3 Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al.; GOAL Investigators Group.
Can guideline‑defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal
Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 836-844.
4 Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma man‑
agement and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J. 2008; 31:
143-178
5 Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with
long‑acting beta2‑agonists and corticosteroids. Eur Respir J. 2002; 19:
182-191.
6 Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al.; SMART Study Group. The Sal‑
meterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharma‑
cotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest.
2006; 129: 15-26. Erratum in: Chest. 2006; 129: 1393.
7 Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta‑analysis: ef‑
fect of long‑acting beta‑agonists on severe asthma exacerbations and asth‑
ma‑related deaths. Ann Intern Med. 2006;144: 904-912.
8 Anderson HR, Ayres JG, Sturdy PM, et al. Bronchodilator treatment and
deaths from asthma: case‑control study. BMJ. 2005; 330: 117.
9 Martinez FD. Safety of long‑acting beta‑agonists – an urgent need
to clear the air. N Engl J Med. 2005; 353: 2637-2639.
10 Walters EH, Gibson PG, Lasserson TJ, Walters JA. Long‑acting beta2­
‑agonists for chronic asthma in adults and children where background ther‑
apy contains varied or no inhaled corticosteroid. Cochrane Database Syst
Rev. 2007; 1: CD001385.
11 Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta‑analysis: Effects
of Adding Salmeterol to Inhaled Corticosteroids on Serious Asthma‑Relat‑
ed Events. Ann Intern Med. 2008 Jun 3. [Epub ahead of print]
12 Travers J, Marsh S, Williams M, et al. External validity of randomised
controlled trials in asthma: to whom do the results of the trials apply?
Thorax. 2007; 62: 219-223.
13 Hall IP. Pharmacogenetics of asthma. Chest. 2006; 130: 1873-1878.
14 Xie HG, Stein CM, Kim RB, et al. Frequency of functionally important
beta‑2 adrenoceptor polymorphisms varies markedly among African‑Amer‑
ican, Caucasian and Chinese individuals. Pharmacogenetics. 1999; 9:
511-516. Erratum in: Pharmacogenetics. 2001; 11: 185.
15 Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al.; National Heart, Lung, and
Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. Beta‑adrenergic re‑
ceptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care
Med. 2006; 173: 519-526.
2
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (9)