gen, synteza, budowa molekularna oraz kontrola

Transkrypt

Mateusz Gola, Władysław Grzeszczak
PRACA POGLĄDOWA
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego
Adiponektyna — gen, synteza,
budowa molekularna oraz kontrola uwalniania
Adiponectin — gene, synthesis, molecular structure and release
Dr n. med. Mateusz Jan Gola
Studia medyczne na Wydziale Lekarskim Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie ukończył
w 2003 roku, uzyskując tytuł lekarza.
Od 2006 roku pracuje jako młodszy asystent na Oddziale Nefrologii Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii
i Nefrologii w Samodzielnym Publicznym Szpitalu Klinicznym Nr 1 SUM w Zabrzu. Pracując na oddziale, wykonuje
badania biopsyjne nerek, badania elastyczności naczyń tętniczych oraz doskonali swoje umiejętności z zakresu ultrasonografii. Od 2008 roku pracuje również jako lekarz rodzinny w Poradniach Rejonowych.
Jego zainteresowania z zakresu medycyny dotyczą głównie zagadnień związanych z zespołem metabolicznym, kłębuszkowymi zapaleniami nerek, hemodializoterapią oraz praktycznych aspektów w codziennej pracy lekarza rodzinnego. Jest współautorem prac naukowych opublikowanych między innymi w „Atherosclerosis” oraz „American Journal of
Hypertension”. Obecnie prowadzi badania naukowe nad związkiem polimorfizmów genów APM1, FTO i TCF7L2
z predyspozycją do występowania nadwagi, otyłości i innych składowych zespołu metabolicznego.
Do jego zainteresowań pozazawodowych należą między innymi programowanie (Object Pascal – Delphi), komputerowa
obróbka materiału filmowego, fotografia przyrodnicza. Jest twórcą programu AVI ReComp przeznaczonego do rekompresji plików w formacie MPEG-4/AVI. Swoją wiedzę programistyczną wykorzystuje również w medycynie, tworząc
kalkulatory nefrologiczne do obliczania dawkowania niektórych leków immunosupresyjnych, wartości GFR, Kt/V oraz
PET u chorych dializowanych.
Prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Ukończył Wydział Lekarski Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach w 1978 roku, tam także otrzymał tytuł doktora
nauk medycznych (w 1982 r.), a następnie tytuł doktora habilitowanego nauk medycznych (w 1986 r.). Jest specjalistą
w dziedzinie chorób wewnętrznych, nefrologii, hipertensjologii i transplantologii klinicznej. Tytuł profesora został mu
nadany przez Prezydenta Rzeczypospolitej Polskiej w 1993 roku.
Od 1991 roku aż do chwili obecnej prof. Grzeszczak pełni funkcję kierownika Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych,
Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. W latach 1996–1999 był także Prorektorem
ds. klinicznych ŚAM. Redaktor Naczelny „Diabetologii Doświadczalnej i Klinicznej”, „Diabetologii po Dyplomie” i „Annales Academiae Medicae Silesiensis”. Prezes Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego w latach 2007–2011. Konsultant
regionalny ds. diabetologii w latach 1995–1999. Członek Zespołu Ekspertów powołanych przez MZ ds. opracowania
narodowego programu walki z cukrzycą.
Prof. Władysław Grzeszczak jest autorem lub współautorem ponad 800 opublikowanych prac (artykułów, wyników
badań, recenzji etc.) w prestiżowych czasopismach naukowych zarówno w kraju, jak i za granicą. W uznaniu dla swoich
licznych prac badawczych otrzymał 20 nagród naukowych w Polsce oraz 2 międzynarodowe. Jego zainteresowania to
podróże, astronomia i religioznawstwo.
Abstract
Human adiponectin is a protein with a molecular weight of
approximately 30 kDa, built of 244 amino acids. Adiponectin gene is located on the long arm of chromosome 3. At
the present study the molecular structure of adiponectin,
adiponectin gene and polymorphisms of this gene, the re-
Budowa molekularna adiponektyny
Address for correspondence:
dr n. med. Mateusz Gola
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych,
Diabetologii i Nefrologii SUM
ul. 3 Maja 13/15, 41–800 Zabrze
tel.: 535 488 844; e-mail: [email protected]
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2011, 11, 2: 84–92
Copyright © 2011 Via Medica, ISSN 1643–3165
84
lease of adiponectin, the structure and action of adiponectin receptors were described.
Diabet Dośw Klin 2011; 11, 2: 84–92
key words: adiponectin, molecular structure, gene and
polymorphisms of adiponectin gene, adiponectin
receptors
Ludzka adiponektyna jest białkiem o masie cząsteczkowej 30 kDa, zbudowanym z 244 aminokwasów.
U myszy adiponektyna składa się z 247 aminokwasów.
W jej budowie można wyróżnić: N-końcową sekwencję sygnałową, krótki odcinek zmienny, niewykazujący
www.ddk.viamedica.pl
Mateusz Gola, Władysław Grzeszczak, Adiponektyna — gen, synteza, budowa molekularna oraz kontrola uwalniania
homologii z żadnymi innymi białkami, domenę kolagenową (zwaną też kolagenopodobną) oraz zlokalizowaną
w C-końcowym fragmencie cząsteczki domenę globularną, zbliżoną pod względem budowy do domeny globularnej kolagenu typu VIII i X oraz składowej C1q dopełniacza [1, 2]. Ponadto domena globularna wykazuje na
pewną homologię z trimeryczną budową czynników
z rodziny TNF [3]. Podobieństwa te przekładają się na
niektóre z efektów aktywności biologicznej adiponektyny.
Może ona występować w postaci pełnej, a także pod
postacią samej formy globularnej, choć ta druga forma
jest identyfikowana w osoczu w niewielkich ilościach
[4]. Sugeruje się, że izolowana postać globularna powstaje w wyniku rozkładu proteolitycznego, w którym
bierze udział elastaza leukocytowa uwalniana przez aktywowane monocyty i/lub neutrofile [5].
Adiponektyna krąży w krwiobiegu głównie w postaci
multimerów, a jej oligomeryczną formę warunkuje istnienie mostków dwusiarczkowych, tworzonych przy udziale
cysteiny w kodonie 36 (ludzka adiponektyna) lub 39 (model mysi). Forma globularna adiponektyny występuje jedynie w postaci krótkich globularnych trimerów, podczas
gdy forma o pełnej długości może przyjmować postać
trimerów LMW, heksamerów MMW oraz multimerów
HMW [6]. Uważa się, że odpowiednia obróbka potranslacyjna oraz oligomeryzacja cząsteczek adiponektyny
determinują aktywność biologiczną tego hormonu.
Wyróżniono 3 główne frakcje adiponektyny: o małej
masie cząsteczkowej (LMW, low molecular weight),
o średniej masie cząsteczkowej (MMW, medium molecular weight) oraz o dużej masie cząsteczkowej (HMW,
high molecular weight). Formę LMW reprezentują trimery, frakcję MMW tworzą heksamery, zaś multimery wyższego rzędu (HMW) mogą się składać z 12–18 cząsteczek adiponektyny [1, 7]. Wyniki ostatnio przeprowadzanych badań dowodzą, że kompleksy o dużej masie
cząsteczkowej (HMW) odgrywają główną rolę w wątrobowej aktywności adiponektyny.
Szczególną rolę przypisuje się także potranslacyjnej
modyfikacji adiponektyny [8–10]. W swoich licznych
pracach Wang i wsp. oraz Richards i wsp. wykazali, że
hydroksylacja i późniejsza glikozylacja czterech reszt
lizynowych oraz hydroksylacja siedmiu reszt prolinowych w obrębie domeny kolagenowej odgrywają kluczową rolę w tworzeniu polimerów HMW, co warunkuje
odpowiednią aktywność biologiczną adiponektyny,
a w szczególności jej wpływ na poprawę insulinowrażliwości [8, 10–12].
Gen i synteza adiponektyny
Gen kodujący adiponektynę i zwany między innymi
genem apM1 jest zlokalizowany na ramieniu długim
chromosomu 3 (locus: 3q27). Składa się on z 16 tys.
par zasad i jest zbudowany z 3 eksonów oraz 2 intronów [13–15]. Najdłuższą sekwencję kodującą stanowi
ekson 3 złożony z 4277 par zasad. Ekson 1 oraz 2
składają się odpowiednio z 18 oraz 222 bp. Eksony są
rozdzielone dwoma intronami o długości 10 kilo par zasad (intron 1) oraz 0,9 kbp (intron 2). Transkrypt mRNA
genu adiponektyny zawiera 4500 bp [15]. Proces translacji rozpoczyna się w eksonie 2 i kończy w eksonie 3
— z pominięciem eksonu 1, który nie zawiera sekwencji
kodującej.
Adiponektyna jest syntetyzowana oraz uwalniana
głównie przez dojrzałe adipocyty białej trzewnej tkanki
tłuszczowej, chociaż jej ekspresję obserwuje się zarówno w białej, jak i brunatnej tkance tłuszczowej [16, 17].
Istnieją również prace sugerujące, że trzewna oraz podskórna tkanka tłuszczowa produkują takie same ilości
adiponektyny [18]. Obecnie dominuje opinia, że ekspresja oraz sekrecja adiponektyny zachodzą tylko i wyłącznie w tkance tłuszczowej. Ostatnio pojawiają się jednak
badania, których autorzy dowodzą, że ekspresja adiponektyny zachodzi również w innych tkankach. Kwas
mRNA adiponektyny zidentyfikowano w hepatocytach,
komórkach śródbłonka, mięśniówce szkieletowej, centralnym systemie nerwowym oraz osteoblastach [19–22],
choć znaczenie fizjologiczne ekspresji adiponektyny
w tych lokalizacjach nie zostało do końca poznane.
Ekspresja genu apM1 i sekrecja adiponektyny podlegają również pewnym mechanizmom regulującym, które
opisano w dalszej części niniejszego opracowania.
Uwalnianie adiponektyny
We krwi adiponektyna występuje w stosunkowo dużych stężeniach. Jej fizjologiczne stężenie mieści się
w zakresie 5–30 µg/ml. Krążąca we krwi adiponektyna
stanowi około 0,01% całkowitego białka osocza.
Uwalnianie adiponektyny podlega pewnym mechanizmom regulującym. Opisano wiele czynników mogących wpływać na ekspresję genu apM1 oraz sekrecję
adiponektyny. Czynnikiem, który bez wątpienia najsilniej wpływa na stężenie krążącej we krwi adiponektyny,
jest ilość tkanki tłuszczowej w organizmie. Zależność tę
potwierdzają wyniki niemal wszystkich przeprowadzonych dotychczas badań. Mimo że prawie cała adiponektyna uwalniania do krwiobiegu pochodzi z adipocytów, jej stężenie paradoksalnie ujemnie koreluje z masą
ciała i ilością tkanki tłuszczowej [23–25]. U osób otyłych
obserwuje się znamiennie niższe stężenia adiponektyny, zaś redukcja masy ciała powoduje wzrost stężenia
tego hormonu [26, 27]. Paradoksu tego nie udało się
jak dotąd w pełni wyjaśnić. Sugeruje się, że w stanach
otyłości ekspresja adiponektyny podlega hamującym
85
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2011, Vol. 11, No. 2
wpływom innych czynników, związanych z nadmierną
masą ciała [26]. Doświadczenia wykazują silną negatywną korelację między wskaźnikiem masy ciała (BMI,
body mass index) a ekspresją i sekrecją adiponektyny w
adipocytach izolowanych z trzewnej tkanki tłuszczowej
[28]. Zależności tej nie obserwuje się jednak w przypadku tkanki tłuszczowej podskórnej [29]. Dowodzi to
ścisłego związku otyłości wisceralnej z obniżonym stężeniem adiponektyny [30].
Wykazano, że stężenie adiponektyny w osoczu zależy od płci — u kobiet stwierdza się nieco wyższe stężenia tego hormonu [25, 31]. Zależność tę obserwuje się
zarówno u dorosłych, jak i we krwi pępowinowej pobranej podczas porodu [32]. Różnica zmniejsza się jednak
wraz z pojawianiem się otyłości, stanów przedcukrzycowych oraz cukrzycy [33]. Niektórzy autorzy sugerują, że
dymorfizm płciowy może wynikać z udziału androgenów i estrogenów w hamowaniu ekspresji adiponektyny, jednak wyniki przeprowadzonych dotychczas badań na modelu zwierzęcym nie przynoszą jednoznacznych i spójnych danych [34].
Głodzenie oraz późniejsze przyjmowanie pokarmu
mogą wpływać na krótkoterminową regulację sekrecji
adiponektyny, odpowiednio hamując i zwiększając ekspresję adipokiny [16]. W doświadczeniach na modelu
mysim już po 4 godzinach po realimentacji obserwowano wzmożoną transkrypcję genu adiponektyny [35].
Wyniki badań dowodzą, że w ekspresję adiponektyny
po ponownym podaniu pokarmu oraz podczas różnicowania adipocytów są zaangażowane czynniki NF-Y oraz
C/EBP, które wpływają na aktywność transkrypcyjną
apM1, stymulując tym samym syntezę adiponektyny
[35–37].
Dowiedziono, że również insulina jest zaangażowana w regulację syntezy i uwalniania adiponektyny, choć
dokładne mechanizmy i efekty oddziaływania insuliny
na sekrecję ludzkiej adiponektyny nie zostały jasno
określone. Wczesna odpowiedź na insulinę obserwowana w komórkach mysich adipocytów 3T3-L1 skutkuje
wzrostem produkcji adipokiny. Sugeruje się, że adiponektyna zawarta w osobnym przedziale komórkowym
jest uwalniania na drodze regulowanej egzocytozy,
a w procesie tym uczestniczy stymulowana przez insulinę
kinaza PI3K [38]. Tymczasem w badaniach na tej samej
linii komórkowej wykazano, że długoterminowe działanie insuliny prowadzi do zahamowania sekrecji adiponektyny [39]. Inne przeprowadzone ostatnio doświadczenia zarówno in vivo, jak i in vitro — z użyciem hodowli ludzkich adipocytów — dowodzą, że insulina powoduje wzrost ilości uwalnianej adiponektyny, ale tylko
u osób o prawidłowej masie ciała. Stymulującego działania insuliny nie obserwowano natomiast u osób otyłych ze stwierdzoną insulinoopornością, czego przyczyną może być między innymi opisana w dalszej częś-
86
ci pracy i towarzysząca tym zaburzeniom nadprodukcja
TNF-a [40].
W stanach otyłości tkanka tłuszczowa zaczyna uwalniać zwiększone ilości niekorzystnych adipokin, których
aktywność przyczynia się do rozwoju insulinooporności
oraz schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Jedną
z nich jest prozapalna cytokina — TNF-a. W tkance tłuszczowej osób otyłych obserwuje się nadprodukcję TNF-a,
zaś samej cytokinie przypisuje się udział w patogenezie insulinooporności [41]. Uważa się, że TNF-a może
być częściowo odpowiedzialna za obniżone stężenie
adiponektyny towarzyszące otyłości. Doświadczenia
przeprowadzone w hodowlach komórkowych potwierdzają hamujący wpływ TNF-a na aktywność promotora
apM1 [42]. Również w badaniach u ludzi wykazano silną
ujemną korelację pomiędzy ekspresją mRNA adiponektyny a TNF-a w bioptatach ludzkiej tkanki tłuszczowej
[25].
Wśród adipocytokin produkowanych przez komórki
tkanki tłuszczowej znajduje się interleukina 6 (IL-6). Jest
to cytokina o bardzo szerokim spektrum działań biologicznych. Odgrywa ona znaczącą rolę w odpowiedzi
immunologicznej oraz regulacji procesów zapalnych.
Okazuje się, że bierze również udział w regulacji uwalniania adiponektyny. W eksperymentach przeprowadzonych na linii komórkowej mysich adipocytów 3T3-L1
wykazano, że IL-6 w dawce 30 ng/ml powodowała 75-procentowe zahamowanie sekrecji adiponektyny w porównaniu z wartością kontrolną [43].
Wyniki licznych badań wykazują, że na produkcję
adiponektyny wpływają również tiazolidinediony (TZD),
coraz częściej stosowane w doustnej terapii przeciwcukrzycowej. Tiazolidinediony są syntetycznymi agonistami jądrowych receptorów PPAR-g, a ich główną rolą
w leczeniu hipoglikemizującym jest poprawa wrażliwości
tkanek na działanie insuliny. Eksperymenty na modelach zwierzęcym i ludzkim — zarówno in vivo, jak i in
vitro — potwierdzają, że TZD zwiększają stężenie krążącej we krwi adiponektyny [42, 44–47]. Wykazano również, że wpływ ten jest niezależny od masy ciała, ilości
tkanki tłuszczowej oraz stopnia insulinooporności. W doświadczeniach na ludzkich i zwierzęcych liniach komórkowych adipocytów TZD zwiększały ekspresję mRNA
adiponektyny poprzez aktywację promotora apM1 [42].
Okazuje się, że tiazolidynodiony redukują również blokujący wpływ TNF-a na ekspresję adiponektyny [42].
Autorzy badań dowodzą, że mechanizmy te mogą być
od siebie niezależne. Potwierdzeniem tego są wyniki
badań, w których pobudzenie przez TZD ekspresji adiponektyny u gryzoni o prawidłowej masie ciała następowało bez wpływu na stężenie TNF-a [42]. Sugeruje
się zatem, że tiazolidinediony z jednej strony bezpośrednio stymulują aktywację promotora adiponektyny,
a dodatkowo znoszą supresyjny wpływ TNF-a na eks-
presję hormonu. Kluczową rolę w pobudzaniu ekspresji
apM1 przez TZD przypisuje się aktywności transkrypcyjnej PPAR-g. W obrębie promotora adiponektyny badaczom udało się zidentyfikować tak zwany element
odpowiedzi na PPAR (PPRE, PPAR-responsive element)
posiadający zdolność wiązania kompleksów PPAR-g
[48]. Zauważono też, że TZD zwiększają produkcję
i uwalnianie cechujących się dużą aktywnością form
HMW adiponektyny [44, 47, 49]. Przytoczone dane sugerują, że stymulacja produkcji adiponektyny może stanowić jeden z mechanizmów insulinouwrażliwiającego
działania tiazolidinedionów.
Okazuje się, że również inne substancje stosowane
w lecznictwie mogą wpływać na produkcję adiponektyny. Należą do nich między innymi leki hipotensyjne
hamujące układ renina–angiotensyna–aldosteron.
W wielu badaniach wykazano, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI, angiotensin-converting enzyme
inhibitors) oraz blokery receptorów angiotensyny (ARB,
angiotensin receptor blockers) mogą zwiększać stężenie adiponektyny [50–52]. Efekt ten jest szczególnie
widoczny w przypadku ARB. Wyniki badań z udziałem
pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz na liniach
mysich adipocytów wykazują, że zarówno kandesartan [50], telmisartan [51, 52], jak i losartan [52] stymulują produkcję adiponektyny. Tymczasem doświadczenia z użyciem ACEI nie dają jednoznacznych wyników.
Jedne z leków należących do tej grupy znamiennie
zwiększają stężenie adiponektyny [50], a inne nie mają
na to wpływu [51, 52].
Ekspresja genu adiponektyny oraz jej sekrecja podlegają także regulacji hormonalnej. W doświadczeniach
prowadzonych w hodowlach tkankowych deksametazon
hamował ekspresję apM1 [39]. Fallo i wsp. [53] potwierdzają, że stężenie glikokortykoidów negatywnie koreluje
ze stężeniem adiponektyny we krwi. Dotyczy to zarówno
egzogennie podawanych kortykosteroidów, jak i endogennej hiperkortyzolemii. Autorzy wykazali znacznie niższe stężenia adiponektyny u chorych z zespołem Cushinga w porównaniu z grupą kontrolną. Jednakże zależność ta dotyczyła tylko badanych z prawidłową masą
ciała. Nie zaobserwowano różnic dotyczących stężenia
adiponektyny między otyłymi chorymi z zespołem Cushinga a otyłymi osobami z grupy kontrolnej [53]. Sugeruje to, że otyłość per se jest dominującym czynnikiem
determinującym stężenie adiponektyny, co maskuje zależność między stężeniem adiponektyny a kortyzolem
u osób otyłych.
Pojawiły się również sugestie, że stymulacja układu
współczulnego może odgrywać rolę w regulacji ekspresji
adiponektyny. Potwierdzają to wyniki licznych badań przeprowadzonych na modelu zwierzęcym (in vitro i in vivo)
oraz z wykorzystaniem hodowli ludzkich adipocytów.
W adipocytach poddawanych działaniu agonistów b-adre-
nergicznych stwierdzano redukcję ekspresji mRNA adiponektyny oraz spadek jej stężenia w osoczu [16, 54, 55].
Endotelina 1 jest wazopresyjnym peptydem uwalnianym przez komórki śródbłonka naczyń krwionośnych.
Podwyższone stężenia endoteliny towarzyszą wielu stanom chorobowym, takim jak otyłość czy cukrzyca. Ma
ona znaczący wpływ na metabolizm tkanki tłuszczowej
oraz uwalnianie niektórych adipocytokin, takich jak leptyna czy rezystyna. Wyniki licznych badań wykazały, że
endotelina 1 w znaczącym stopniu wpływa również na
sekrecję adiponektyny, hamując uwalnianie hormonu
przez adipocyty [56–58].
Receptory adiponektyny
Yamauchi i wsp. [59] oraz Kadowaki i Yamauchi [60]
za pomocą klonowania ekspresyjnego zidentyfikowali dwa
główne receptory adiponektyny: AdipoR1 oraz AdipoR2
złożone z 7 przezbłonowych domen. Receptor AdipoR1
zbudowany jest z 375, zaś AdipoR2 z 311 aminokwasów.
Ich szacunkowe masy cząsteczkowe wynoszą odpowiednio: 42,4 kDa dla receptora typu 1 oraz 35,4 kDa dla receptora typu 2. Receptory te kodowane są przez geny:
adipoR1 oraz adipoR2; pierwszy gen znajduje się na chromosomie 1 w obszarze 1p36.13–q41, a drugi na ramieniu
krótkim chromosomu 12 w locus 12p13.31.
Obecność obu receptorów potwierdzono we
wszystkich badanych tkankach. Badacze wykazali
jednak, że najsilniejsza ekspresja mRNA AdipoR1 występuje w mięśniach szkieletowych, gdzie głównym
efektem działania tego receptora jest aktywacja kinazy AMP-zależnej (AMPK) i pobudzenie oksydacji kwasów tłuszczowych. Z kolei AdipoR2 dominuje w wątrobie, gdzie poprzez aktywację AMPK oraz receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów
(PPAR) odpowiada za uwrażliwiające na insulinę działanie adiponektyny [59].
Autorzy wykazali też różnice dotyczące powinowactwa obu receptorów z poszczególnymi formami adiponektyny. AdipoR1 ma szczególnie wysokie powinowactwo z izolowaną formą globularnej adiponektyny, zaś
nieco mniejsze z formami o pełnej długości (głównie
LMW). Z kolei AdipoR2 cechuje się większym powinowactwem z pełną postacią natywnej adiponektyny
(głównie multimerów HMW i MMW) [6, 59]. Obecność
receptorów AdipoR stwierdza się także w samych adipocytach, co sugeruje, że adiponektyna może działać
autokrynnie lub parakrynnie na produkujące i uwalniające ją komórki tkanki tłuszczowej [61].
Okazuje się, że istnieją mechanizmy, które mogą bezpośrednio kontrolować poziom ekspresji receptorów adiponektyny. W swoich doświadczeniach na modelu zwierzęcym Tsuchida i wsp. [62] wykazali, że ekspresja re-
87
ceptorów typu 1 i 2 zarówno w mięśniach, jak i wątrobie
zwiększa się podczas głodzenia. Przyjęcie pokarmu wiązało się z powrotem stężeń mRNA receptorów do stanu
początkowego. Autorzy zaobserwowali również, że indukowany streptozotocyną spadek stężenia insuliny skutkował wzrostem ekspresji mRNA obu receptorów w mięśniach szkieletowych. Podanie insuliny powodowało spadek ekspresji AdipoR1 i AdipoR2. Obserwacje te sugerują, że insulina może być zaangażowana w regulację
ekspresji receptorów adiponektyny, a hiperinsulinemia
może doprowadzać do adiponektynooporności.
Z kolei Rasmussen i wsp. [61] w badaniach bioptatów ludzkiej tkanki tłuszczowej wykazali znamiennie
niższą ekspresję receptorów AdipoR w bioptatach pochodzących od osób otyłych, a wywołana dietą redukcja masy ciała istotnie zwiększała stężenia mRNA omawianych receptorów.
Innym białkiem, które może pełnić funkcję receptora
dla adiponektyny, jest T-kadheryna. Ekspresję T-kadheryny zaobserwowano w endotelium i mięśniach gładkich. Została ona opisana jako białko wiążące adiponektynę (adiponectin-binding protein), lecz wykazujące
powinowactwo jedynie z polimerami o dużej i średniej
masie cząsteczkowej [63].
Poza główną lokalizacją w wątrobie i mięśniach szkieletowych, ekspresję receptorów dla adiponektyny
stwierdzono również w komórkach b wysp trzustkowych, śródbłonku naczyniowym, kardiomiocytach, osteoblastach, przysadce mózgowej oraz w podwzgórzu
[2, 21, 22, 64–66]. Rola receptorów w tych lokalizacjach
nie została dotychczas do końca poznana i wciąż pozostaje przedmiotem wielu badań.
Polimorfizmy genu apM1
Jak już wspomniano, gen adiponektyny apM1 jest
zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 3 (locus: 3q27). Składa się on z 16 tys. par zasad i zbudowany jest z 3 eksonów oraz 2 intronów [13–15].
Na przestrzeni ostatnich lat region ten oraz występujące w nim mutacje stały się przedmiotem wielu badań
genetyczno-klinicznych, w których poszukuje się związku pomiędzy zmiennością genotypową tego obszaru
a występowaniem otyłości, insulinooporności, cukrzycy
typu 2 oraz zespołu metabolicznego [67–70]. Główną
uwagę poświęca się identyfikowaniu i badaniu miejsc
oraz wariantów polimorficznych tego locus. Do tej pory,
według danych pochodzących z GenBank NCBI, zidentyfikowano 240 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) związanych z ludzkim genem apM1. Badaniami klinicznymi objęto jak dotąd kilkadziesiąt różnych
mutacji i polimorfizmów, analizując ich korelacje ze stężeniem adiponektyny we krwi, masą ciała, wskaźnikami
88
insulinooporności oraz występowaniem cukrzycy i chorób układu sercowo-naczyniowego.
Niektóre polimorfizmy wpływają na stopień ekspresji
apM1 oraz ilość syntetyzowanej adiponektyny, inne
mogą być przyczyną zmian strukturalnych, wpływających na aktywność biologiczną tego hormonu. Autorzy
przeprowadzonej w ostatnich latach obszernej metaanalizy szacują, że czynniki genetyczne są odpowiedzialne
za 30–70% zmienności osoczowego stężenia adiponektyny [71].
Warto dodać, że na ekspresję apM1 i stężenie krążącej we krwi adiponektyny mają również wpływ inne obszary ludzkiego genomu. Zidentyfikowano kilka różnych
lokalizacji QTL (quantitative trait loci), między innymi na
chromosomie 5 (5p15.2-p14), 14 (14p11.2-q13), 11
(11q23-q24) oraz 1 (1p35.2), które mogą być zaangażowane w kontrolę stężenia tego hormonu [72–75].
Do najczęściej opisywanych w pismiennictwie polimorfizmów apM1 należą między innymi: –11391 G/A
(rs17300539) oraz –11377 C/G (rs266729) — oba w regionie promotorowym, a także +45 T/G (rs2241766)
w eksonie 2, +276 G/T (rs1501299) w obrębie intronu
2 oraz Y111H (rs17366743) w sekwencji eksonu 3. Zidentyfikowano również rzadziej występujące mutacje, które
mogą doprowadzać do zahamowania tworzenia się
multimerów oraz do znamiennego spadku stężenia adiponektyny [7, 76]. Mutacje G84R oraz G90S skutkują
zamianą glicyny w argininę lub serynę w obrębie domeny kolagenowej, co zakłóca proces tworzenia się potrójnej helisy kolagenopodobnej i uniemożliwia powstawanie form HMW, prowadząc tym samym do hipoadiponektynemii [7]. Z kolei mutacje R112C oraz I164T, powodujące substytucję argininy przez cysteinę w kodonie 112 oraz izoleucyny przez treoninę w kodonie 164,
zaburzają funkcjonowanie domeny globularnej, co
utrudnia trimeryzację cząsteczek adiponektyny i hamuje proces sekrecji hormonu [7, 77].
W dalszej części artykułu opisano następujące polimorfizmy SNP genu apM1: Y111H (rs17366743), +45
T/G (rs2241766) oraz +276 G/T (rs1501299).
Polimorfizm Y111H występuje stosunkowo rzadko.
Jest to zmiana o typie missense w obrębie najdłuższej
sekwencji kodującej — eksonu 3, w wyniku której występująca w pozycji 415 tymina ulega zamianie na cytozynę. Substytucja ta skutkuje zamianą tyrozyny kodonu
111 na histydynę w obszarze łączącym domenę globularną i kolagenową. Wyniki wielu prac wskazują na związek tego SNP z częstością występowania cukrzycy oraz
nieprawidłową glikemią na czczo [76, 78, 79]. W większości badań nie wykazano wpływu tego polimorfizmu
na stężenie adiponektyny, bądź też korelował on z obniżonym stężeniem hormonu na granicy istotności statystycznej [76, 78]. Jak dotąd nie udowodniono również, aby polimorfizm ten mógł zakłócać procesy oligo-
meryzacji adiponektyny [7]. Niewykluczone jednak, że
Y111H może skutkować pewnymi zmianami funkcjonalnymi białka. Przypuszcza się, że zakłóca on aktywność
eksonowej sekwencji wzmacniającej, wpływającej na
procesy splicingu alternatywnego. Stąd też, mimo braku ewidentnego wpływu tego polimorfizmu na stężenie
krążącej we krwi adiponektyny, może on rzutować na
aktywność biologiczną białka i przez to zaburzać uwrażliwiające na insulinę działanie adiponektyny [78]. Dotychczas nie wykazano związku tego polimorfizmu z występowaniem nadwagi i otyłości.
Polimorfizm +45 T>G występuje w obrębie eksonu 2
i przejawia się transwersją tyminy na guaninę w pozycji
+45. Nie powoduje to jednak zmiany w kodonie 15 kodującym glicynę, a tym samym nie prowadzi do zmiany w sekwencji aminokwasowej białka. Wyniki niektórych badań wskazują na możliwy związek tego polimorfizmu, a w szczególności haplotypów +45/+276, ze stężeniem adiponektyny [80–83], choć rezultaty zbiorczych
metaanaliz nie wykazują znamiennej statystycznie zależności pomiędzy występowaniem danego genotypu
a stężeniem hormonu we krwi [71]. W wielu pracach
wykazano niekorzystny wpływ allelu G i genotypu GG
oraz ich związek ze wzrostem BMI, wskaźnika talia/biodro, spadkiem wrażliwości na insulinę oraz ryzykiem
wystąpienia cukrzycy typu 2 [84–87]. Istnieją również
badania, w których autorzy wykazali zależność między
SNP +45 a ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej
serca [88]. Jednakże wyniki przeprowadzonej przez
Menzaghi i wsp. metaanalizy nie potwierdzają istotnych
korelacji między tym polimorfizmem a wskaźnikami BMI,
HOMA-IR, czy też częstością występowania cukrzycy
i choroby wieńcowej [71]. Kontrowersyjny wydaje się
fakt, że występowanie allelu G z jednej strony najczęściej koreluje z wyższymi stężeniami adiponektyny,
z drugiej zaś — zwiększa ryzyko pojawienia się insulinooporności i cukrzycy [89]. Rezultaty badań nad korzystnym/niekorzystnym wpływem poszczególnych alleli
i genotypów tego SNP na wymienione parametry kliniczne nadal pozostają bardzo rozbieżne.
Jednym z polimorfizmów występujących poza sekwencją kodującą jest SNP +276 G>T (rs1501299). Niewątpliwie, jest on jednym z najczęściej badanych i opisywanych polimorfizmów genu apM1. W obrębie intronu 2, w pozycji +276 dochodzi tu do substytucji guaniny tyminą. Zależność między występowaniem poszczególnych alleli oraz genotypów tego SNP a stężeniem
adiponektyny nie została w pełni potwierdzona [71, 90].
Mimo to wyniki badań, w których tę korelację uzyskano,
wydają się zgodne i dowodzą, że obecność allelu G
koreluje z niższymi [82, 87], zaś allelu T i genotypu TT
z wyższymi stężeniami adiponektyny [82, 83, 91, 92]. Wykazano również, że homozygotyczny genotyp GG znamiennie zwiększa ryzyko cukrzycy typu 2 [87], podczas
gdy u homozygot TT obserwuje się znacząco niższe
wartości HOMA-IR [92, 93]. Związek SNP +276 G > T
z występowaniem otyłości nie został jak dotąd poparty
jednoznacznymi wynikami. W przeprowadzonym ostatnio długookresowym badaniu z udziałem 5 fińskich klinik wykazano związek allelu G z większą masą ciała
[89]. Według innych analiz pojawienie się allelu T wiąże
się z większym [94], zaś allelu G z mniejszym ryzykiem
otyłości [95]. Rezultaty licznych badań potwierdzają korzystną rolę genotypu TT tego SNP, którego obecność
wiąże się ze znacznie niższą częstością występowania
choroby niedokrwiennej serca u chorych na cukrzycę
[90, 91]. Niekorzystny wpływ genotypu GG na rozwój
schorzeń układu sercowo-naczyniowego stwierdzono
też u chorych bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej [92]. Warto dodać, że związek ten nie zawsze koreluje ze zmianą i wzrostem stężenia adiponektyny we
krwi [90]. Nie przypuszcza się jednak, by ten intronowy
polimorfizm mógł wywierać bezpośredni wpływ na ryzyko choroby niedokrwiennej. Sugeruje się raczej, że
pozostaje on w nierównowadze sprzężeń z innymi polimorfizmami i w ten sposób przejawia się jego udział
w końcowym efekcie biologicznym. Podsumowanie mogą
stanowić dane uzyskane z przeprowadzonej w 2007
roku metaanalizy, które wskazują na znamienną korelację tego polimorfizmu z insulinoopornością oraz częstością występowania choroby wieńcowej. Wspomniana
analiza wyników badań z lat 2002–2007 ujawniła, że
u homozygotycznych nosicieli rzadszego allelu T stwierdza się znamiennie niższe wartości wskaźnika HOMA-IR
oraz 2-krotnie mniejsze ryzyko choroby niedokrwiennej
serca w porównaniu z nosicielami allelu G [71].
Mimo intensywnych badań nad zmiennością polimorficzną genu apM1, wyniki przeprowadzanych prac badawczych nadal nie są jednoznaczne. Niewątpliwie, na
rozbieżności między rezultatami poszczególnych analiz
wpływają różnice etniczne badanych populacji, które
rzutują na częstość występowania danych polimorfizmów. Należy też podkreślić, że niektóre polimorfizmy
mogą się dziedziczyć w postaci haplotypów, czyli układów sprzężonych ze sobą SNP, z których każdy może
wywierać inny wpływ na funkcjonalność adiponektyny,
a wypadkowa tych wpływów niekoniecznie musi się objawiać wystąpieniem danego fenotypu i skutkować
zmianą parametrów klinicznych. Bywa, że pewne polimorfizmy pozostają w ścisłej nierównowadze sprzężeń
(linkage disequilibrium), która z kolei może się różnić
między populacjami. Różne warianty alleliczne mogą
powodować obniżenie stężenia adiponektyny, co nie
zawsze musi prowadzić do pojawienia się stanów chorobowych. Z drugiej strony, istnieją takie zmienności
polimorficzne, które nie wpływając na stężenie adiponektyny, mogą skutkować pojawieniem się danych cech
klinicznych.
89
Dodatkowo, ocenę efektów zmienności polimorficznych zakłócają często różne czynniki środowiskowe,
schorzenia współistniejące, zażywanie leków, rodzaj
stosowanej diety, masa ciała i ilość tkanki tłuszczowej
w organizmie, poziom aktywności fizycznej i przemiany
materii. Nie bez znaczenia pozostają również pewne
ograniczenia związane z przeprowadzaniem analiz statystycznych, trudności wynikające z rzadkiego występowania niektórych genotypów oraz niejednorodności
badanych populacji.
6.
7.
8.
9.
Podsumowanie
10.
Ludzka adiponektyna jest białkiem o masie cząsteczkowej 30 kDa, zbudowanym z 244 aminokwasów. Gen
kodujący adiponektynę lokalizuje się na ramieniu długim chromosomu 3. Jest to gen z licznymi polimorfizmami; niektóre z nich wpływają na stopień ekspresji
genu. We krwi adiponektyna występuje w stosunkowo
dużych stężeniach. Uwalnianie adiponektyny podlega
złożonym mechanizmom regulacyjnym, a jej stężenie
zależy między innymi od płci. Niektóre leki wpływają na
syntezę i uwalnianie adiponektyny. Receptory adiponektyny są szeroko rozpowszechnione; ich najsilniejsza
ekspresja występuje w mięśniach szkieletowych oraz
wątrobie. Istnieją mechanizmy odpowiednio kontrolujące poziom ekspresji receptorów adiponektyny.
11.
12.
13.
14.
15.
Streszczenie
Ludzka adiponektyna jest białkiem o masie cząsteczkowej
30 kDa, zbudowanym z 244 aminokwasów. Gen adiponektyny jest zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 3.
W pracy przedstawiono budowę molekularną adiponektyny,
gen adiponektyny oraz polimorfizmy tego genu, uwalnianie
adiponektyny oraz budowę i działanie jej receptorów.
Diabet. Dośw. Klin. 2011; 11, 2: 84–92
słowa kluczowe: adiponektyna, budowa molekularna, gen
i polimorfizmy genu adiponektyny, receptory adiponektyny
16.
17.
18.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
90
Pajvani U.B., Du X., Combs T.P. i wsp. Structure-function
studies of the adipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin. Implications for metabolic regulation and bioactivity. J. Biol. Chem. 2003; 278: 9073–9085.
Whitehead J.P., Richards A.A., Hickman I.J., Macdonald
G.A., Prins J.B. Adiponectin — a key adipokine in the metabolic syndrome. Diabetes Obes. Metab. 2006; 8: 264–280.
Shapiro L., Scherer P.E. The crystal structure of a complement-1q family protein suggests an evolutionary link to tumor necrosis factor. Curr. Biol. 1998; 8: 335–338.
Fruebis J., Tsao T.S., Javorschi S. i wsp. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes
weight loss in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98:
2005–2010.
Waki H., Yamauchi T., Kamon J. i wsp. Generation of globular fragment of adiponectin by leukocyte elastase secreted
19.
20.
21.
22.
23.
by monocytic cell line THP-1. Endocrinology 2005; 146: 790–
–796.
Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N., Hara K., Ueki K., Tobe
K. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J. Clin. Invest. 2006; 116: 1784–1792.
Waki H., Yamauchi T., Kamon J. i wsp. Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin. J. Biol. Chem. 2003; 278: 40352–40363.
Richards A.A., Stephens T., Charlton H.K. i wsp. Adiponectin multimerization is dependent on conserved lysines in the
collagenous domain: evidence for regulation of multimerization by alterations in posttranslational modifications. Mol.
Endocrinol. 2006; 20: 1673–1687.
Liu M., Liu F. Transcriptional and post-translational regulation of adiponectin. Biochem. J. 2010; 425: 41–52.
Wang Y., Lam K.S., Yau M.H., Xu A. Post-translational modifications of adiponectin: mechanisms and functional implications. Biochem. J. 2008; 409: 623–633.
Wang Y., Lam K.S., Chan L. i wsp. Post-translational modifications of the four conserved lysine residues within the
collagenous domain of adiponectin are required for the formation of its high molecular weight oligomeric complex.
J. Biol. Chem. 2006; 281: 16391–16400.
Wang Y., Xu A., Knight C., Xu L.Y., Cooper G.J. Hydroxylation and glycosylation of the four conserved lysine residues
in the collagenous domain of adiponectin. Potential role in
the modulation of its insulin-sensitizing activity. J. Biol. Chem.
2002; 277: 19521–19529.
Takahashi M., Arita Y., Yamagata K. i wsp. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin.
Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000; 24: 861–868.
Saito K., Tobe T., Minoshima S. i wsp. Organization of the
gene for gelatin-binding protein (GBP28). Gene 1999; 229:
67–73.
Das K., Lin Y., Widen E., Zhang Y., Scherer P.E. Chromosomal localization, expression pattern, and promoter analysis of the mouse gene encoding adipocyte-specific secretory protein Acrp30. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001;
280: 1120–1129.
Zhang Y., Matheny M., Zolotukhin S., Tumer N., Scarpace
P.J. Regulation of adiponectin and leptin gene expression
in white and brown adipose tissues: influence of b3-adrenergic agonists, retinoic acid, leptin and fasting. Biochim.
Biophys. Acta 2002; 1584: 115–122.
Fujimoto N., Matsuo N., Sumiyoshi H. i wsp. Adiponectin is
expressed in the brown adipose tissue and surrounding immature tissues in mouse embryos. Biochim. Biophys. Acta
2005; 1731: 1–12.
Fain J.N., Madan A.K., Hiler M.L., Cheema P., Bahouth S.W.
Comparison of the release of adipokines by adipose tissue,
adipose tissue matrix and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans.
Endocrinology 2004; 145: 2273–2282.
Kaser S., Moschen A., Cayon A. i wsp. Adiponectin and its receptors in non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2005; 54: 117–121.
Delaigle A.M., Jonas J.C., Bauche I.B., Cornu O., Brichard
S.M. Induction of adiponectin in skeletal muscle by inflammatory cytokines: in vivo and in vitro studies. Endocrinology
2004; 145: 5589–5597.
Psilopanagioti A., Papadaki H., Kranioti E.F., Alexandrides
T.K., Varakis J.N. Expression of adiponectin and adiponectin receptors in human pituitary gland and brain. Neuroendocrinology 2009; 89: 38–47.
Berner H.S., Lyngstadaas S.P., Spahr A. i wsp. Adiponectin
and its receptors are expressed in bone-forming cells. Bone
2004; 35: 842–849.
Hu E., Liang P., Spiegelman B.M. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J. Biol. Chem.
1996; 271: 10697–10703.
24. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. i wsp. Paradoxical decrease of
an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999; 257: 79–83.
25. Kern P.A., Di Gregorio G.B., Lu T., Rassouli N., Ranganathan
G. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-a expression. Diabetes 2003; 52: 1779–1785.
26. Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T. i wsp. Weight reduction
increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001;
86: 3815–3819.
27. Behre C.J., Gummesson A., Jernas M. i wsp. Dissociation
between adipose tissue expression and serum levels of
adiponectin during and after diet-induced weight loss in
obese subjects with and without the metabolic syndrome.
Metabolism 2007; 56: 1022–1028.
28. Motoshima H., Wu X., Sinha M.K. i wsp. Differential regulation of adiponectin secretion from cultured human omental
and subcutaneous adipocytes: effects of insulin and rosiglitazone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 5662–5667.
29. Drolet R., Bélanger C., Fortier M. i wsp. Fat depot-specific
impact of visceral obesity on adipocyte adiponectin release
in women. Obesity 2009; 17: 424–430.
30. Bacha F., Saad R., Gungor N., Arslanian S.A. Adiponectin in
youth: relationship to visceral adiposity, insulin sensitivity,
and b-cell function. Diabetes Care 2004; 27: 547–552.
31. Sparks L.M., Pasarica M., Sereda O. i wsp. Effect of adipose tissue on the sexual dimorphism in metabolic flexibility. Metabolism 2009; 58: 1564–1571.
32. Basu S., Laffineuse L., Presley L., Minium J., Catalano P.M.,
Hauguel-de Mouzon S. In utero gender dimorphism of adiponectin reflects insulin sensitivity and adiposity of the fetus. Obesity 2009; 17: 1144–1149.
33. Saltevo J., Kautiainen H., Vanhala M. Gender differences in
adiponectin and low-grade inflammation among individuals
with normal glucose tolerance, prediabetes, and type 2 diabetes. Gend. Med. 2009; 6: 463–470.
34. Gui Y., Silha J.V., Murphy L.J. Sexual dimorphism and regulation of resistin, adiponectin, and leptin expression in the
mouse. Obes. Res. 2004; 12: 1481–1491.
35. Park S.K., Oh S.Y., Lee M.Y., Yoon S., Kim K.S., Kim J.W.
CCAAT/enhancer binding protein and nuclear factor-Y regulate adiponectin gene expression in adipose tissue. Diabetes 2004; 53: 2757–2766.
36. Kita A., Yamasaki H., Kuwahara H. i wsp. Identification of
the promoter region required for human adiponectin gene
transcription: Association with CCAAT/enhancer binding protein-b and tumor necrosis factor-a. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 2005; 331: 484–490.
37. Qiao L., Maclean P.S., Schaack J. i wsp. C/EBPa regulates
human adiponectin gene transcription through an intronic
enhancer. Diabetes 2005; 54: 1744–1754.
38. Bogan J.S., Lodish H.F. Two compartments for insulin-stimulated exocytosis in 3T3-L1 adipocytes defined by endogenous ACRP30 and GLUT4. J. Cell. Biol. 1999; 146: 609–620.
39. Fasshauer M., Klein J., Neumann S., Eszlinger M., Paschke
R. Hormonal regulation of adiponectin gene expression in
3T3-L1 adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002;
290: 1084–1089.
40. Hajri T., Tao H., Wattacheril J., Marks-Shulman P., Abumrad
N.N. Regulation of adiponectin production by insulin: interactions with tumor necrosis factor-a and interleukin-6. Am.
J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011; 300: 350–360.
41. Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F., Atkinson R.L., Spiegelman B.M. Increased adipose tissue expression of tumor
necrosis factor-a in human obesity and insulin resistance.
J. Clin. Invest. 1995; 95: 2409–2415.
42. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. i wsp. PPARg ligands
increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001; 50: 2094–2099.
43. Fasshauer M., Kralisch S., Klier M. i wsp. Adiponectin gene
expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 301:
1045–1050.
44. Phillips S.A., Kung J., Ciaraldi T.P. i wsp. Selective regulation of cellular and secreted multimeric adiponectin by antidiabetic therapies in humans. Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. 2009; 297: 767–773.
45. Riera-Guardia N., Rothenbacher D. The effect of thiazolidinediones on adiponectin serum level: a meta-analysis.
Diabetes Obes. Metab. 2008; 10: 367–375.
46. Combs T.P., Wagner J.A., Berger J. i wsp. Induction of adipocyte complement-related protein of 30 kilodaltons by
PPARg agonists: a potential mechanism of insulin sensitization. Endocrinology 2002; 143: 998–1007.
47. Tonelli J., Li W., Kishore P. i wsp. Mechanisms of early insulin-sensitizing effects of thiazolidinediones in type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53: 1621–1629.
48. Iwaki M., Matsuda M., Maeda N. i wsp. Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors. Diabetes 2003; 52: 1655–1663.
49. Pajvani U.B., Hawkins M., Combs T.P. i wsp. Complex distribution, not absolute amount of adiponectin, correlates with
thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity. J. Biol. Chem. 2004; 279: 12152–12162.
50. Furuhashi M., Ura N., Higashiura K. i wsp. Blockade of the
renin-angiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension. Hypertension
2003; 42: 76–81.
51. Nakamura T., Kawachi K., Saito Y. i wsp. Effects of ARB or
ACE-inhibitor administration on plasma levels of aldosterone and adiponectin in hypertension. Int. Heart J. 2009; 50:
501–512.
52. Brody R., Peleg E., Grossman E., Sharabi Y. Production and
secretion of adiponectin from 3T3-L1 adipocytes: comparison of antihypertensive drugs. Am. J. Hypertens. 2009; 22:
1126–1129.
53. Fallo F., Scarda A., Sonino N. i wsp. Effect of glucocorticoids on adiponectin: a study in healthy subjects and in
Cushing’s syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2004; 150: 339–
–344.
54. Delporte M.L., Funahashi T., Takahashi M., Matsuzawa Y.,
Brichard S.M. Pre- and post-translational negative effect of
b-adrenoceptor agonists on adiponectin secretion: in vitro
and in vivo studies. Biochem. J. 2002; 367: 677–685.
55. Fasshauer M., Klein J., Neumann S., Eszlinger M., Paschke
R. Adiponectin gene expression is inhibited by b-adrenergic
stimulation via protein kinase A in 3T3-L1 adipocytes. FEBS
Lett. 2001; 507: 142–146.
56. Clarke K.J., Zhong Q., Schwartz D.D., Coleman E.S., Kemppainen R.J., Judd R.L. Regulation of adiponectin secretion
by endothelin-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003;
312: 945–949.
57. Bedi D., Clarke K.J., Dennis J.C. i wsp. Endothelin-1 inhibits adiponectin secretion through a phosphatidylinositol 4,5bisphosphate/actin-dependent mechanism. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 345: 332–339.
58. Juan C.C., Chuang T.Y., Chang C.L., Huang S.W., Ho L.T.
Endothelin-1 regulates adiponectin gene expression and
secretion in 3T3-L1 adipocytes via distinct signaling pathways. Endocrinology 2007; 148: 1835–1842.
59. Yamauchi T., Kamon J., Ito Y. i wsp. Cloning of adiponectin
receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 2003; 423: 762–769.
60. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr. Rev. 2005; 26: 439–451.
61. Rasmussen M.S., Lihn A.S., Pedersen S.B., Bruun J.M.,
Rasmussen M., Richelsen B. Adiponectin receptors in human adipose tissue: effects of obesity, weight loss, and fat
depots. Obesity 2006; 14: 28–35.
91
62. Tsuchida A., Yamauchi T., Ito Y. i wsp. Insulin/Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors
and adiponectin sensitivity. J. Biol. Chem. 2004; 279:
30817–30822.
63. Hug C., Wang J., Ahmad N.S., Bogan J.S., Tsao T.S., Lodish H.F. T-cadherin is a receptor for hexameric and highmolecular-weight forms of Acrp30/adiponectin. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 2004; 101: 10308–10313.
64. Kharroubi I., Rasschaert J., Eizirik D.L., Cnop M. Expression
of adiponectin receptors in pancreatic b cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 312: 1118–1122.
65. Guillod-Maximin E., Roy A.F., Vacher C.M. i wsp. Adiponectin receptors are expressed in hypothalamus and colocalized with proopiomelanocortin and neuropeptide Y in rodent
arcuate neurons. J. Endocrinol. 2009; 200: 93–105.
66. Coope A., Milanski M., Araújo E.P. i wsp. AdipoR1 mediates
the anorexigenic and insulin/leptin-like actions of adiponectin in the hypothalamus. FEBS Lett. 2008; 582: 1471–1476.
67. Cheyssac C., Dina C., Lepretre F. i wsp. EIF4A2 is a positional candidate gene at the 3q27 locus linked to type 2 diabetes in French families. Diabetes 2006; 55: 1171–1176.
68. Mori Y., Otabe S., Dina C. i wsp. Genome-wide search for
type 2 diabetes in Japanese affected sib-pairs confirms
susceptibility genes on 3q, 15q, and 20q and identifies
two new candidate loci on 7p and 11p. Diabetes 2002;
51: 1247–1255.
69. Kissebah A.H., Sonnenberg G.E., Myklebust J. i wsp. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
2000; 97: 14478–14483.
70. Vionnet N., Hani E.H., Dupont S. i wsp. Genomewide search
for type 2 diabetes-susceptibility genes in French whites:
evidence for a novel susceptibility locus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qter and independent replication of a type 2-diabetes locus on chromosome 1q21-q24.
Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 1470–1480.
71. Menzaghi C., Trischitta V., Doria A. Genetic influences of
adiponectin on insulin resistance, type 2 diabetes, and cardiovascular disease. Diabetes 2007; 56: 1198–1209.
72. Comuzzie A.G., Funahashi T., Sonnenberg G. i wsp. The
genetic basis of plasma variation in adiponectin, a global
endophenotype for obesity and the metabolic syndrome.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 4321–4325.
73. Menzaghi C., Ercolino T., Salvemini L. i wsp. Multigenic control of serum adiponectin levels: evidence for a role of the
APM1 gene and a locus on 14q13. Physiol. Genomics 2004;
19: 170–174.
74. Tejero M.E., Cai G., Göring H.H. i wsp. Linkage analysis of
circulating levels of adiponectin in Hispanic children. Int.
J. Obes. 2007; 31: 535–542.
75. Rasmussen-Torvik L.J., Pankow J.S., Peacock J.M. i wsp.
Suggestion for linkage of chromosome 1p35.2 and 3q28 to
plasma adiponectin concentrations in the GOLDN Study.
BMC Med. Genet. 2009; 10: 39.
76. Vasseur F., Helbecque N., Dina C. i wsp. Single-nucleotide
polymorphism haplotypes in the both proximal promoter and
exon 3 of the APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk
for type 2 diabetes in French Caucasians. Hum. Mol. Genet.
2002; 11: 2607–2614.
77. Kondo H., Shimomura I., Matsukawa Y. i wsp. Association
of adiponectin mutation with type 2 diabetes: a candidate
gene for the insulin resistance syndrome. Diabetes 2002;
51: 2325–2328.
78. Hivert M.F., Manning A.K., McAteer J.B. i wsp. Common
variants in the adiponectin gene (ADIPOQ) associated with
plasma adiponectin levels, type 2 diabetes, and diabetesrelated quantitative traits: the Framingham Offspring Study.
Diabetes 2008; 57: 3353–3359.
92
79. Ukkola O., Santaniemi M., Rankinen T. i wsp. Adiponectin
polymorphisms, adiposity and insulin metabolism: HERITAGE family study and Oulu diabetic study. Ann. Med. 2005;
37: 141–150.
80. Mackevics V., Heid I.M., Wagner S.A. i wsp. The adiponectin gene is associated with adiponectin levels but not with
characteristics of the insulin resistance syndrome in healthy
Caucasians. Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14: 349–356.
81. Cesari M., Narkiewicz K., De Toni R., Aldighieri E., Williams
C.J., Rossi G.P. Heritability of plasma adiponectin levels and
body mass index in twins. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;
92: 3082–3088.
82. Jang Y., Chae J.S., Koh S.J. i wsp. The influence of the adiponectin gene on adiponectin concentrations and parameters of metabolic syndrome in non-diabetic Korean women.
Clin. Chim. Acta 2008; 391: 85–90.
83. Heid I.M., Wagner S.A., Gohlke H. i wsp. Genetic architecture of the APM1 gene and its influence on adiponectin plasma levels and parameters of the metabolic syndrome in 1,727
healthy Caucasians. Diabetes 2006; 55: 375–384.
84. Fumeron F., Aubert R., Siddiq A. i wsp. Adiponectin gene polymorphisms and adiponectin levels are independently associated with the development of hyperglycemia during a 3-year
period: the epidemiologic data on the insulin resistance syndrome prospective study. Diabetes 2004; 53: 1150–1157.
85. Stumvoll M., Tschritter O., Fritsche A. i wsp. Association of
the T-G polymorphism in adiponectin (exon 2) with obesity
and insulin sensitivity: interaction with family history of type
2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 37–41.
86. Zacharova J., Chiasson J.L., Laakso M. i wsp. The common
polymorphisms (single nucleotide polymorphism [SNP] +45
and SNP +276) of the adiponectin gene predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes:
the STOP-NIDDM trial. Diabetes 2005; 54: 893–899.
87. Hara K., Boutin P., Mori Y. i wsp. Genetic variation in the
gene encoding adiponectin is associated with an increased
risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes
2002; 51: 536–540.
88. Lacquemant C., Froguel P., Lobbens S., Izzo P., Dina C.,
Ruiz J. The adiponectin gene SNP+45 is associated with
coronary artery disease in Type 2 (non-insulin-dependent)
diabetes mellitus. Diabet. Med. 2004; 21: 776–781.
89. Siitonen N., Pulkkinen L., Lindström J. i wsp. Association of
ADIPOQ gene variants with body weight, type 2 diabetes
and serum adiponectin concentrations: the Finnish Diabetes Prevention Study. BMC Med. Genet. 2011; 12: 5.
90. Bacci S., Menzaghi C., Ercolino T. i wsp. The +276 G/T single nucleotide polymorphism of the adiponectin gene is associated with coronary artery disease in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2004; 27: 2015–2020.
91. Qi L., Li T., Rimm E. i wsp. The +276 polymorphism of the
APM1 gene, plasma adiponectin concentration, and cardiovascular risk in diabetic men. Diabetes 2005; 54: 1607–1610.
92. Jang Y., Lee J.H., Chae J.S. i wsp. Association of the 276G>T polymorphism of the adiponectin gene with cardiovascular disease risk factors in nondiabetic Koreans. Am.
J. Clin. Nutr. 2005; 82: 760–767.
93. Jang Y., Lee J.H., Kim O.Y. i wsp. The SNP276G>T polymorphism in the adiponectin (ACDC) gene is more strongly
associated with insulin resistance and cardiovascular disease risk than SNP45T>G in nonobese/nondiabetic Korean
men independent of abdominal adiposity and circulating
plasma adiponectin. Metabolism 2006; 55: 59–66.
94. Bouatia-Naji N., Meyre D., Lobbens S. i wsp. ACDC/adiponectin polymorphisms are associated with severe childhood and adult obesity. Diabetes 2006; 55: 545–550.
95. Yang W.S., Yang Y.C., Chen C.L. i wsp. Adiponectin SNP276
is associated with obesity, the metabolic syndrome, and diabetes in the elderly. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 86: 509–513.

gen, synteza, budowa molekularna oraz kontrola

Transkrypt

Podobne dokumenty

czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Załącznik do pobrania. - Sekcja Rehabilitacji Kardiologicznej i

Topinulin Diabetes 60 tabl.

Porfiria skórna późna