Share. Act. Learn. Give

Transkrypt

Liczbyosóbzcukrzycąnaświeciew2003i2025roku
38,2
81,1
44,2
25,0
156,1
18%
39,7
1 7 L AT Z C Z Y T E L N I K A M I
kwartalnik/quarterly
numer/number
2
tom/volume
XVII
rok/year
2013
91%
25%
18,2
35,9
97%
13,6
26,9
98%
10,4
19,7
88%
Metabolic Medicine - advances in research and therapy of diabetes mellitus,
obesity, atherosclerosis, endocrinopathies, metabolic diseases
1,1
1,1
59%
• „Patient–centeredcare”–opiekaskupionanaosobiepacjenta
• Motywacjaterapeutycznawopiecediabetologicznej–pacjenci
ilekarze
IDFDiabetesAtlas,5-wyd.,2012.
(Liczbypodanowmilionachorazichzwiększeniawodsetkachwróznychregionachświata).
STOP
DIABETES
SM
American Diabetes Association
Share. Act. Learn. Give
Visit stopdiabetes.com to find out how you change the future of diabetes.
• KojarzenieinhibitoraDPP-4imetforminywcukrzycytypu2
zograniczeniemczynnościnerek
• Relacjametabolizmutkankikostnejiwęglowodanów-
menopauza
• Wieloczynnikowaprewencjawzespołachmakroangiopatii
cukrzycowej
• Farmakoterapiacukrzycyanefropatiacukrzycowa
• Stosowaniesztucznychśrodkówsłodzącychwdiecieosób
zcukrzycą
• Jakmierzyćjakośćwynikówleczeniacukrzycy?
Ważneinformacje
• Zatrudnienieacukrzyca
• Noweksiążki,konferencje,apele
• Prenumerata,regulaminpublikacji
Wydawca: Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa
Czasopismo w bazie www.medycynametaboliczna.pl
Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego – 4 pkt
Index Copernicus – 4,76 pkt
Punkty edukacyjne – 20 pkt
Cena: 20 zł, prenumerata 20 zł
Caravaggio-Chłopieczkoszemowoców
Nowaksiążka
Przedstawienie Wydawnictwa Polskiego Towarzystwa Kardiodiabetologicznego, Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej opracowanego przez Grupę Roboczą Specjalistów diabetologów, kardiologów i angiologów pod kierownictwem prof. zw dr. hab. n. med. Jana Tatonia i prof. dr hab. n. med. Anny Czech z Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego pt. „Podręcznik opieki angiometabolicznej”.
ważna dla Twojej kompleksowej praktyki lekarskiej!
Jantatoń,AnnaCzech,Małgorzatabernas
ZofiaSzczeklik-Kumala,ewabiernacka
Monografia naukowo-zawodowa
„Socjologiacukrzycy”
opiekamedycznaskupionanaosobiepacjenta
Czytajcie innowacyjną dla praktyki diabetologicznej książkę„Socjologiacukrzycy”
(J.tatoń,A.Czech,M.bernas,Z.Szczeklik-Kumala,e.biernacka,
wyd.esculap,Łódź,2013,str.1-406).
Zgodnie z międzynarodową rekomendacją (ADA, EASD, IDF, PTD) „patient-centered
care” - opieki diabetologicznej skupionej na osobie pacjenta. Książka wskazuje jak
wbudować socjologię do codziennej praktyki opieki diabetologicznej.
Wydano pod patronatem Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej, Warszawa oraz
Sekcji Spolecznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.
Do nabycia – wyd. Esculap, 90-361 Łódź, ul. Piotrkowska 276, tel. 42/665 03 50,
[email protected] lub korespondencyjnie pod adresem redakcji „Medycyny Metabolicznej” - ul. Płocka 15C/73, 01-231 Warszawa, (e-mail: j.taton@
interia.pl), cena 40 zł.
PoDRęCZNIKoPIeKI
ANgIoMetAboLICZNeJ
Prewencjamiażdżycyijejpowikłańwsubpopulacjiosób
zcukrzycą,stanemprzedcukrzycowym
izespołemmetabolicznym
Standardypostępowaniadlalekarzypraktyków
wydano pod patronatem Polskiego Towarzystwa Kardiodiabetologicznego oraz
Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej, Warszawa,
Medycyna Metaboliczna nr 3/2013 (2)
„Przegląd Kardiodiabetologiczny”, Supl. 1/2013 (1).
Opracowanie obejmuje patofizjologiczne ujęte systematycznie standardy postępowania prewencyjnego i leczniczego, w tym farmakologicznego w zakresie wszystkich znaczących czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i chorób naczyniowych innych
narządów.
Zasługuje na upowszechnienie i uzyskanie dodatkowych, nowych informacji od farmakologów i producentów odpowiednich leków.
(Wyd. Termedia (1) i Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej (2).
Medycyna Metaboliczna
Rok 2013
Tom XVII
RADA NAUKOWA I PROGRAMOWA
REDAKCJA
Redaktorzy Naczelni:
Członkowie Redakcji:
Adres Redakcji
i Wydawcy
WARUNKI PRENUMERAty
Nr 2
prof. dr hab. med. Jean-Philippe ASSAL (Szwajcaria)
doc. dr Rudolf CHLUP (Czechy)
prof. dr hab. med. Barbara CYBULSKA (Warszawa)
prof. dr med. John DAY (Anglia)
prof. dr hab. Aldona DEMBIŃSKA-KlEĆ (Kraków)
prof. dr med. Marek GRZYWA (Rzeszów)
prof. dr med. Markolf HANEFELD (Niemcy)
prof. dr hab. med. Franciszek KOKOT (Katowice)
prof. dr Ingrid MÜLHAUSER (Niemcy)
prof. dr med. Arne MELANDER (Szwecja)
prof. dr hab. med. Kazimierz OSTROWSKI (Warszawa)
prof. dr hab. med. Daniel POMETTA (Genewa)
prof. dr hab. med. Danuta PUPEK-MUSIALIK (Poznań)
prof. dr med. Jan SKRHA (Czechy)
prof. dr hab. med. Jan Tatoń
prof. dr hah. med. Anna Czech
prof. dr hab. med. Elżbieta Bandurska-Stankiewicz
dr med. Małgorzata Bernas
dr hab. med. Mariusz Jasik
prof. dr hab. med. Waldemar Karnafel
dr med. Marek Kowrach
dr med Zofia Szczeklik-Kumala
ul. Płocka 15C/73, 01-237 Warszawa
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej
(c/o J. Tatoń) [email protected]
tel. kom. 506-203-860
Prenumerata: ul. Płocka 15C/73, 01-231 Warszawa
cena pojedynczego numeru – 20 zł.
Koszty wysyłki pisma do prenumeratora ponosi Wydawca.
Wpłaty na prenumeratę należy dokonywać na konto TET:
04 1020 1013 0000 0202 0128 2748.
Zastrzegamy prawo redagowania i skracania nadesłanych tekstów.
Nie ponosimy odpowiedzialności za treść zamieszczonych reklam i ogłoszeń.
Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2
www.medycynametaboliczna.pl
3
OD REDAKCJI
EDItORIAls
ORyGINAlNE PRACE bADAWCzE
Jan Tatoń: Personalization of diabetes mellitus care as the way
to better patients quality of therapeutic out-comes and quality
of life � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 8
Anna Czech: How to create and increase the therapeutic
motivation (empowerment) for pro-health behavior and actions
of persons with diabetes mellitus? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 15
Jan Tatoń: Personalizacja leczenia cukrzycy jako droga do
8
lepszej jakości wyników leczenia i życia pacjentów
Anna Czech Jak tworzyć i zwiększać motywację
(empowerment) osób z cukrzycą do prozdrowotnych zachowań
i działań? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 15
Wolodymyr Pankiv, Christina Kozlovska: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania inhibitorów dwupeptydylopeptydazy-4
(DPP-4) u chorych na cukrzycę typu 2 powikłaną nefropatią w
24
początkowym okresie
Alicja Nowak, Ewa Śliwicka, Anna Wieczorek-Baranowska,
Monika Dalz, Maria Laurentowska, Łucja PilaczyńskaSzcześniak: Współzależność metabolizmu tkanki kostnej
i węglowodanów u kobiet po menopauzie � � � � � � � � � � � � � � � � � 29
Katarzyna Raczkowska1, Beata Zalewska-Szajda2, Krzysztof
Raczkowski1, Małgorzata Knaś3, Jadwiga Snarska4, Krzysztof
Zwierz1, Jerzy Robert Ładny5,6, Sławomir Szajda6: Poszukiwanie
mierników zaburzeń metabolicznych powodowanych przez
żywienie pozajelitowe – przydatność oceny aktywności
egzoglikozydaz surowicy � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 35
PRACE bADAWCzE POGląDOWE
ORIGINAl REsEARCh WORKs
Wolodymyr Pankiv, Christina Kozlovska: Efficacy and safety
of the use of the dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitors in
patients with type 2 diabetes mellitus with early nephropathy 24
Alicja Nowak, Ewa Śliwicka, Anna Wieczorek-Baranowska,
Monika Dalz, Maria Laurentowska, Łucja PilaczyńskaSzcześniak: Relationship between bone and carbohydrate
metabolism in postmenopausal women� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 29
Katarzyna Raczkowska, Beata Zalewska-Szajda, Krzysztof
Raczkowski, Małgorzata Knaś, Jadwiga Snarska, Krzysztof
Zwierz, Jerzy Robert Ładny, Sławomir Szajda: Searching for
the markers of metabolic disturbances caused by parenteral
nutrition - clinical significance of the measurement of the
serum exoglycosidases � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 35
REvIEWs Of REsEARCh WORKs
Jan Tatoń, Anna Czech, Małgorzata Bernas: Mechanizmy
etiopatogenetyczne angiopatii cukrzycowej jako podstawa
42
programowania wieloczynnikowej prewencji
Anna Poradzka1,2, Mariusz Jasik1, Piotr Fiedor2, Waldemar
Karnafel1: Wieloczynnikowa terapia cukrzycy typu 2
a występowanie późnych powikłań makroangiopatycznych. 53
Jan Tatoń: Genetyczne uwarunkowania czynników ryzyka
miażdżycy w cukrzycy, otyłości brzusznej (insulinoopornosci)
i zespole metabolicznym. � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 59
Mariusz Jasik, Krzysztof Dembe, Anna Poradzka, Waldemar
Karnafel: Farmakoterapia cukrzycy u chorych z cukrzycową
chorobą nerek � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 63
Anna Jeznach-Steinhagen, Joanna Kurzawa, Aneta
Czerwonogrodzka-Senczyna: Zastosowanie substancji
słodzących u pacjentów z cukrzycą typu 2 – przegląd
krytyczny � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 69
Ismena Głowania, Anna Czech, Jan Tatoń: Mierzenie jakości
leczenia w opiece diabetologicznej – mierniki społeczne
i medyczne � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 76
Jan Tatoń, Anna Czech, Małgorzata Bernas: Pathogenesis of
the risk for diabetic angiopathic syndromes as the base for
programmed multifactorial prevention � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 42
Anna Poradzka, Mariusz Jasik, Piotr Fiedor, Waldemar
Karnafel: Multifactorial therapy of diabetes type 2 and
prevalence of late macroangiopathy complications. � � � � � � � � 53
Jan Tatoń: Genetics of atherosclerosis risk factors
in diabetes mellitus, visceral obesity (resistance)
and metabolic syndrome. � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 59
Mariusz Jasik, Krzysztof Dembe, Anna Poradzka, Waldemar
Karnafel: Pharmacological therapy of diabetes in patients with
diabetic kidney disease � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 63
Anna Jeznach-Steinhagen, Joanna Kurzawa, Aneta
Czerwonogrodzka-Senczyna: The use of artificial sweeteners in
the therapy of type 2 diabetes mellitus - a critical � � � � � � � � � � 69
Ismena Głowania, Anna Czech, Jan Tatoń: Measurements of
the quality of therapy in diabetes mellitus care – social and
medical markers � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 76
WAżNE, zAWODOWE INfORMACJE
IMPORtANt, PROfEssIONAl INfORMAtIONs
Jan Tatoń: Zatrudnienie i praca zawodowa osób z cukrzycą:
pomoc to korzyść, dyskryminacja to strata
Jan Tatoń: Standardy celów optymalnego leczenia
hipoglikemizującego cukrzycy � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �
Tabelaryczny przegląd problemów leczenia cukrzycy u osób
przewlekle stosujących sterydy � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �
Ważne dla wszystkich! � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �
Ważne konferencje � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �
Zaprenumeruj „Medycynę Metaboliczną” � � � � � � � � � � � � � � � � �
Regulamin ogłaszania prac� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �
Rozszerzone zalecenia prewencji zespołu
niedokrwiennej stopy cukrzycowej � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �
4
84
87
88
91
92
93
94
95
Jan Tatoń: Employement of persons with diabetes mellitus:
84
assistance and discrimination
Jan Tatoń: Criteria of optimal control of glycemia
in diabetes mellitus carey � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 87
Review of therapeutioc problems of the persons with diabetes
mellitus corticotherapy � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 88
Employment and discrimination in diabetes mellitus care � � � 91
Important Conferences � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 92
Subscribe the journal “Metabolic Medicine” � � � � � � � � � � � � � � � 93
Submission regulations � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 94
Rozszerzone zalecenia prewencji zespołu
niedokrwiennej stopy cukrzycowej � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 95
Zaproszenie do aktywnej współpracy
z zespołem „Medycyny Metabolicznej”
Habent sua fata libelii – „książki mają swoje losy”, ma je również naukowo-zawodowe czasopismo „Medycyna
Metaboliczna”, kwartalnik ukazujący się regularnie już 17 lat.
Główną misją czasopisma jest łączenie postępów badań patogenetycznych oraz uwarunkowań społeczno-kulturowych o medycznym znaczeniu z praktyczną problematyką ulepszania prewencji i leczenia cukrzycy, otyłości,
dyslipidemii i innych chorób metabolicznych.
Zespół redakcyjny wytrwale dążył do interdyscyplinarnego ujmowania pojęcia „choroby metaboliczne”, do
wskazywania badawczego i praktycznego znaczenia specyfiki zaburzeń metabolicznych, tak w odniesieniu do diabetologii i innych chorób metabolicznych, problematyki miażdżycy i kardiologii, otyłości i nadciśnienia tętniczego,
jak i do zaburzeń metabolicznych występujących w patogenezie chorób w ogólnym ujęciu. Stąd bierze się nazwa
kwartalnika – „Medycyna Metaboliczna”.
Zespół redakcyjny stara się w tym zakresie kontynuować szczególnie tradycje warszawskiej szkoły diabetologii
uwzględniającej zintegrowanie opieki diabetologicznej z aktywnym udziałem w tym procesie działań edukacyjnych i społecznych.
Koleżanki i Koledzy – Szanowni Czytelnicy
Redakcja i grono Autorów „Medycyny Metabolicznej” zaprasza do bliskiej współpracy – prosimy o przekazywanie do Redakcji opracowań naukowych oryginalnych i poglądowych, opisów własnych spostrzeżeń i komentarzy a także ocen jakości różnych konferencji dydaktycznych i naukowych, w których bierzecie udział.
Zespół „Medycyny Metabolicznej”
2013
Uwaga!
Zapowiedź publikacji w numerze 3/2013
W następnym numerze „Medycyny Metabolicznej” planuje się wydać prace
o następującej tematyce:
1� Zalecenia dotyczące opieki angio-metabolicznej i prewencji chorób sercowo-naczyniowych
w cukrzycy, stanie przedcukrzycowym, otyłości i zespole metabolicznym.
2. Genetyczne aspekty czynników ryzyka miażdżycy.
3� Prewencja udaru mózgu u osób z cukrzycą – kontrola wybranych czynników ryzyka czy
leczenie wieloskładnikowe?
4. Neuropatia układu nerwowego autonomicznego – znaczenie kliniczne, diagnostyka, prewencja i leczenie szczególnie dotyczące układu sercowo-naczyniowego.
5� Przegląd nowości farmakoterapeutycznych.
6� Menopauza, insulinooporność, cukrzyca, HTZ
Zachęcamy czytelników do współpracy!
5
UPOWszEChNIENIE zAsADy „PAtIENt-CENtERED CARE”
W PROGRAMIE „MEDyCyNy MEtAbOlICzNEJ”
Diabetologia, lub szerzej, „medycyna diabetologiczna” szybko i wydatnie się zmienia. W badaniach naukowych, działalności klinicznej i edukacyjno-społecznej pojawia się wiele ważnych i nowych celów, metod,
innowacji, potrzeb i planów (tab. 1).
tab. 1. transformacje stylu życia w Polsce a osoba chora na cukrzycę
Intensywna dynamika zmian w wartościach i uwarunkowaniach życiowych, społecznych, ekonomicznych, „tu i teraz”
Nowa cywilizacja:
• liberalizm społeczny i ekonomiczny
Świat wirtualny
• internet, media komunikacyjne, globalizm
• wartości „public relations”, relacje oparte na pozorach
Świat realny
• korporacyjny styl życia – priorytet pieniądza, konkurencja, indywidualizm
• rozwarstwienie społeczne zależne od kryteriów ekonomicznych, ubóstwo, osamotnienie społeczne jednostki i grup ludnościowych
Jest także wiele obszarów, których nie opisano na mapach zawodowego piśmiennictwa, które nie mają łatwych dróg i arytmetycznie przewidywalnych rozwiązań. Powierzchowna wiedza i koniunkturalne schematy, menedżerskie standardy lub algorytmy unikają tych obszarów lub opisują je w fałszywy, konformistyczny sposób.
Ci, którzy się z tym stanem rzeczy nie godzą zadają ważne pytania i formułują praktyczne postulaty. Stają się
w ten sposób lekarzami przynoszącymi swoim chorym większe szanse. Przy okazji naruszają stereotypy, obalają
mity, wchodzą w konflikty z obiegowymi opiniami. Muszą mieć więc odwagę, aby pytać i aby znajdować nowe
odpowiedzi w opiece nad przewlekłą, tak trudną medycznie i jednocześnie socjologicznie chorobą, jaką jest
cukrzyca�
Tak powstaje zasada opieki diabetologicznej skupionej na osobie pacjenta – „patient-centered care”. „Medycyna Metaboliczna” chce się przyczynić do jej upowszechniania.
(Wg książki „Socjologia cukrzycy”, J. Tatoń, A. Czech, M. Bernas, Z. Szczeklik-Kumala, E. Biernacka, Łódź,
Eskulap, 2013).
(red.)
6
Od redakcji
Editorials
JAN TATOŃ
PERsONAlIzACJA lECzENIA CUKRzyCy JAKO DROGA
DO lEPszEJ JAKOŚCI WyNIKóW lECzENIA I żyCIA
PACJENtóW
PERsONAlIzAtION Of DIAbEtEs MEllItUs CARE As thE WAy tO
bEttER PAtIENts qUAlIty Of thERAPEUtIC OUt-COMEs AND qUAlIty
Of lIfE
Warszawski Uniwersytet Medyczny, Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa.
Warsaw Medical University, Association for Therapeutic Education, Warszawa.
stREszCzENIE: Postępy badań genetycznych, patofizjologicznych oraz klinicznych dostarczają coraz więcej możliwości określania indywidualnie zróżnicowanych cech przypadków cukrzycy oraz stosowania bardziej wnikliwie skupionej na osobie pacjenta opieki diabetologicznej.
Personalistyczna opieka medyczna obejmuje indywidualnie zaplanowaną diagnostykę, ocenę genetyczną, patofizjologiczną i kliniczną pacjenta, przystosowanie takiej indywidualnej charakterystyki leczenia – w tym praktycznie stosowanie farmakogenetyki. Wymaga to umiejętności
wykorzystania ogólnych standardów do indywidualnych potrzeb, kojarzenia danych patofizjologicznych z wyborem leków i z prewencją powikłań cukrzycy. Działania personalizujące opiekę diabetologiczną można opierać na zasadach EBM i zawsze odnosić się do obiektywnych
informacji naukowych. Istnieje bowiem także ryzyko wykorzystania zasad personalistycznego leczenia chorych na cukrzycę do marketingu
„znachorskich”, pozbawionych racji naukowej działań..
Słowa kluczowe: personalistyczna diabetologia, genom a praktyka kliniczna, patofizjologia kliniczna a indywidualizacja diagnostyki i leczenia
cukrzycy.
sUMMARy: Advances of genetics, pathophysiology and clinical sciences related to the planning the diabetes mellitus care enable the clinician
to delineate in a more individual manner the specific, personalistic character of the patient, its individual picture of diabetes mellitus and more
effective individual care. Personalistic diabetes mellitus care embrances the individually planned diagnostics, genetic and pathophysiological
assessments and clinical “patient-centered care”. It includes also pharmacogenetics and using the personally determined pathophysiological
data for drug choices. Such approach regnires the new, more creative use of general expert standards and combining the pathophysiological,
individual data with the plan of diabetes mellitus care. The personalistic diabetes mellitus care has always be practiced using the rules of EBM
and scientific approach. It can not be exposed to the danger of abuse by “non-conventional” activists and marketing cheating.
Key words: personalistic diabetes mellitus care, genomic studies and clinical practice, clinical pathophysiology and individually planned
diabetes mellitus care.
8
Każdy Pacjent zadaje to pytanie „dlaczego dotknął
mnie los chorowania na cukrzycę, jak cukrzyca zmienia
moje indywidualne problemy i plany życiowe i moją osobę?” To podstawowe pytanie jest wezwaniem ze strony
Pacjenta do ukierunkowanej personalistycznie, skupionej na jego osobie, opieki lekarskiej i społecznej. Jest
oczekiwaniem na uwzględniającą indywidualne, różne
aspekty „jego cukrzycy”. Te potrzeby pacjentów kształtowały opiekę diabetologiczną w środowisku diabetologów
w Warszawie już od czasów działalności w tym zakresie
ich mentora Prof. Jakuba Węgierko. W 2012 r. American
Diabetes Association oraz European Association for the
Study of Diabetes sformułowały specjalny standard “patient-centered care” – opieki skupionej na osobie Pacjenta. Środowisko diabetologów w Polsce przyjęło ten standard z dużym zaangażowaniem jako dodatkowe uznanie
i rozszerzenie jego wcześniejszego, personalistycznego
ujęcia opieki medycznej.
Okoliczności powyższe stały się również motywem
niniejszego artykułu.
RElACJA stANDARDóW DO zAsADy
INDyWIDUAlIzACJI lECzENIA CUKRzyCy
W zakresie bardzo wielu, a być może wszystkich dziedzin medycyny klinicznej powstają standardy, algorytmy
i inne schematy postępowania. Są one w miarę postępów
wiedzy i doświadczenia odpowiednio zmieniane. Celem
standardów jest podanie typowych norm, preferencji wyboru i zakresu kryteriów metodologicznych w taki sposób, aby ograniczyć ryzyko błędów.
Bardzo wiele organizacji medycznych, instytucji
i grup specjalistycznych ogłasza periodycznie takie standardy. Jest ich bardzo wiele (1-16). Wytworzył się swoisty „rynek standardów”. W odniesieniu do leczenia cukrzycy np. w USA istnieją dwie różniące się między sobą
grupy standardów. Są to standardy American Diabetes
Association (4) oraz standardy American Association of
Clinical Endocrinology (5). Zestawy standardów ogłaszają też różne międzynarodowe organizacje jak np. World
Health Organization (WHO) (2), International Diabetes
Federation (IDF) (6), European Association for the Study
of Diabetes (EASD) (7). Własne zalecenia publikuje Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (8).
W wielu krajach publikuje się standardy lokalne.
Z reguły naśladują one wzorce miedzynarodowe. Liczba takich krajowych zestawów standardów w zakresie
leczenia cukrzycy na świecie przekracza 150. Tego rodzaju ilościowa „nadprodukcja” standardów nie oznacza
powszechnej ich akceptacji oraz bezwzględnego stosowania w praktyce opieki diabetologicznej (9). Odwrotnie
postępy badań patogenetycznych i klinicznych szybko
osłabiają znaczenie standardów. Z powyższych względów
mają one często charakter zbyt ogólny, schematyczny
i powierzchowny. Standardy nie mogą także objąć wielu indywidualnych problemów klinicznych. Wytwarzają
wtedy kontrowersje i ryzyko niepełnego wykorzystywania indywidualnych możliwości leczniczych (10, 11, 12,
13, 14, 15).
Problematykę ograniczonej roli standardów podjęto
też szeroko, i to w krytyczny sposób, w piśmiennictwie
międzynarodowym. Np. Schernthaner i wsp. przedstawili
wiele metodycznych i merytorycznych uwag wobec standardów dotyczących leczenia cukrzycy typu 2 wcześniej
przedstawionych w formie standardów wspólnie przez
ADA i EASD (11, 16). R. Kahn podkreślił specyficzne,
pozytywne znaczenie standardów, ale pod warunkiem
poprawy ich metodycznego przygotowania (1). I. Mühlhauser z kolei wskazała, że zarówno ustalanie standardów
przez różne organizacje jak również ich krytyka, a więc
„obie strony medalu”, nie opierają się na zasadach „Evidence Based Medicine” (EBM) (17). Opinie w tym zakresie są formułowane w oparciu o poglądy ekspertów,
a więc wg zasad EBM, z zastosowaniem metodyki najmniej odpowiadającej potrzebnej jakości dowodów.
Powyższe kontrowersje i dyskusje wraz z nowymi
osiągnięciami z zakresu patofizjologii i farmakologii cukrzycy opartymi na dowodach klasy A lub B (EBM) wskazują na bardzo istotne w praktyce znaczenie indywidualizacji zasad diagnostyki, prewencji i leczenia cukrzycy (4,
7, 10, 18, 19). Określa się ją także mianem personalizacji
działań leczniczych. Personalizacja leczenia ma na celu
pogłębione określanie indywidualnych cech pacjenta,
patogenetycznych mechanizmów „jego cukrzycy” oraz
różnych dodatkowych uwarunkowań zaleceń leczniczych. Realizując tego rodzaju ujecie leczenia cukrzycy warszawskie ośrodki diabetologiczne zorganizowały
w bieżącym roku szczególną konferencję przedstawiającą
zasady leczenia oparte na patofizjologii i personalizacji
postępowania medycznego. Wykazała ona bardzo pozytywne, praktyczne znaczenie takiego ujęcia leczenia (10,
20, 21, 22, 23).
POstęPy bADAń EtIOPAtOGENEzy
CUKRzyCy A PERsONAlIzACJA lECzENIA
W cukrzycy typu 2 potrzebę personalizacji leczenia
uzasadniają:
• wielogenowe uwarunkowania etiologii cukrzycy typu 2,
• mnogie defekty metaboliczne,
• postępujący charakter choroby (fazy historii naturalnej
cukrzycy),
• ograniczenia w działaniach pojedynczych leków
„przeciwcukrzycowych”,
• wprowadzenie zasady prewencji farmakologicznej do
praktyki,
9
tab. 1. Minimalna, praktyczna diagnostyka różnicowa – 1
tab. 3. lokalizacja przedziałów genowych podatności na cukrzycę typu 1. Układy genów są indywidualne - personalne
Rozpoznawanie różnicowe cukrzycy typu 1 w praktyce
obejmuje kolejno:
loci
Region
IDDM1
6p21
IDDM2
11p15
IDDM3
15q26
3. Wykrycie przeciwciał przeciw natywnej (własnej) insulinie;
IDDM4
11q13
4. Wykrycie przeciwciał przeciwwyspowych (cytoplazmatycznych i powierzchniowych);
IDDM5
6q13
IDDM6
18q
IDDM7
2q333
IDDM8
6q27
IDDM9
3q
IDDM10
10p13-q11
Rozpoznawanie różnicowe cukrzycy typu 2 w praktyce
obejmuje kolejno:
IDDM11
14q24-q31
IDDM12
2q33
1. Zebranie dokładnych wywiadów, badanie fizyczne ze
szczególnym uwzględnieniem klinicznych czynników ryzyka
cukrzycy typu 2 oraz chorób skojarzonych i współistniejących, drzewo rodowodowe;
IDDM13
2q33
IDDM15
6p21
D14S70-D14S276
14q12-q21
D16S515-D15S520
16q22-q24
D19S247- D19S226
19p13
D19S225
19q13
D1S1644-AGT
1q
1. Zebranie dokładnych wywiadów, badanie fizyczne, badanie
glikemii (drzewo rodowodowe);
2. Wykrycie przeciwciał przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD) i przeciw fosfatazom tyrozyny;
5. Test szybkiego dożylnego obciążenia glukagonem z oznaczeniem peptydu C w 6. minucie testu – wykazanie stężenia
peptydu C< 1,0 ng/ml;
6. Oznaczenie genotypu HLA, łącznie z wariantem DQ.
tab. 2. Minimalna, praktyczna diagnostyka różnicowa – 2
2. Zbadanie zaburzeń regulacji glikemii (hiperglikemia na czczo,
hiperglikemia w 2 h po doustnym podaniu 75,0 g glukozy,
hiperglikemia przygodna)
3. Szczegółową ocenę typu i nasilenia ewentualnej otyłości,
zaburzeń lipidowych, nadciśnienia tętniczego, niedokrwiennej choroby serca i innych składników „zespołu metabolicznego”;
4. Oznaczenie stężenia insuliny na czczo z jednoczesnym określeniem stężenia glukozy na czczo, wyznaczenie współczynnika insulina/glikemia;
5. Wykonanie badań stężenia peptydu C na czczo i w 6.
minucie po dożylnym wstrzyknięciu 1 mg glukagonu w celu
ustalenia obecności niedoboru insuliny endogennej;
6. Określenie insulinooporności - HOMA
7. Wyłączenie procesu autoimmunologicznego – negatywne
przeciwciała
8. Badania genetyczne:
- HLA, geny-kandydaci;
- genom – kiedy w praktyce?
• stosowanie wieloskładnikowego leczenia w prewencji
wtórnej przewlekłych powikłań cukrzycy,
• „glukotoksyczność”, która nasila wtórnie hipoglikemię
– „błędne koło” tej zależności może być przerwane często tylko w sposób indywidualny.
• zmniejszająca się kliniczna przydatność klasyfikacji
cukrzycy wg WHO.
Ogólne, standardowe zasady leczenia odnoszą się zazwyczaj do ciągle „obowiązującej” klasyfikacji cukrzycy
10
wg WHO (2). Postępy badań etiologicznych i patogenetycznych wyraźnie różnicują jednak różne formy cukrzycy zwłaszcza typu 2, w sposób, który nie obejmuje ta klasyfikacja (4, 7). Stwarza to wiele praktycznych trudności
(tab. 1, tab. 2).
Wyliczmy w tym zakresie istotne przykłady:
• Cukrzyca typu 2 jest stanem przewlekłej hiperglikemii,
z reguły skojarzonym z wieloma innymi zaburzeniami
metabolicznymi i klinicznymi, które wymagają indywidualnej diagnostyki, prewencji i terapii.
• Cukrzyca typu 2 ma charakter wielogenowy. Układy
genetyczne stwarzające predyspozycje do powstania
cukrzycy są wysoce zróżnicowane.
Diabetogenne genotypy mają różne układy pod
względem liczby nieprawidłowości genetycznych (mutacji) oraz ich czynnościowych cech. Uwidocznił to międzynarodowy program badań genotypów cukrzycy. Wyniki badań w zakresie tego programu wskazują, że różne
układy genotypowe, które mogą stwarzać predyspozycję
do rozwoju cukrzycy typu 2 dotyczą 30% ogólnej populacji (24).
tab. 4. Cukrzyca typu 2, geny - kandydaci – częste mutacje oraz ich działanie. szlaki diabetogennego działania niektórych, często
spotykanych wariantów genów działających w patogenezie cukrzycy typu 2
CDKAL1, CDKN2A,
CDKN2B
MTNR1B, TCF7L2,
KCNJ11
FTO
IRS1, PPARG
Zmniejszenie masy
komórek beta
Dysfunkcja
komórek beta
Otyłość
Insulinooporność
niezależna od otyłości
Zmniejszenie
wydzielania insuliny
Insulinooporność
Predyspozycja
do cukrzycy typu 2
Takie zróżnicowanie genetyczne wymaga indywidualizacji diagnostycznej, prewencyjnej i terapeutycznej
(tab. 3, tab. 4).
• Zmienność w zakresie „diabetogennego” działania
środowiska.
Wpływy środowiskowe mają także różny charakter.
Są zróżnicowane cywilizacyjnie, społecznie, kulturowo,
geograficznie. Zjawisko to - na nowo - ilustrują obserwacje szybkiego narastania wskaźnika zapadalności na cukrzycę. Cukrzyca typu 2 ujawnia się najczęściej w wieku
dojrzałym lub starszym, po dłuższym okresie działania
różnych, „diabetogennych” czynników środowiska ze-
wnętrznego. Istotną rolę w tym względzie mają zaburzenia stylu życia, które mają indywidualny charakter. Istnieje także wiele czynników środowiskowych, które nie
zostały jeszcze dobrze określone.
• Wpływ fazy historii naturalnej cukrzycy, indywidualnie zróżnicowane nasilenie mechanizmów patogenetycznych cukrzycy w różnych badanych populacjach (tab. 5).
Choroba rozpoczyna się od zaburzeń funkcji i struktury komórek β oraz komórek alfa wysp trzustkowych,
współistniejących z różnymi odmianami molekularnych
zaburzeń komórkowej sygnalizacji działania insuliny
czyli insulinooporności. Przebieg tych zaburzeń w okre-
tab. 5. Insulina, peptyd C i znaczniki immunologiczne w klasyfikacji cukrzycy
Cecha
Osoby zdrowe
Cukrzyca typu 1
Cukrzyca typu 2
5-15 mj/l
obniżona lub brak
prawidłowa lub obniżona
0,9-3,0 ng/ml
obniżony
prawidłowy lub obniżony
obecne u 0,1-0,3%
obecne u 60-80% chorych
obecne jak u osób zdrowych
Przeciwciała przeciw insulinie endogennej
(IAA)
nieobecne
nieobecne
Przeciwciała przeciw GAD
nieobecne
nieobecne
Przeciwciała przeciw białkowej fosfatazie
tyrozynowej IA-2/ICA5/2
niebecne
nieobecne
Insulina we krwi na czczo
Peptyd C
Przeciwciała przeciwwyspowe (ICA)
Antygeny układu HLA
DR3, DR4 / 0302 obecne DR3, DR4/0302 obecne u 90%
u 30-40%
chorych
nieobecne
11
sie utajenia klinicznego oraz także w okresie objawowym
choroby ma charakter postępujący. W klinice pojawia się
z tych powodów wiele różnych form objawowych cukrzycy w różnych okresach jej naturalnej historii a także
w rozmaity sposób skojarzonych z innymi „para-cukrzycowymi” zaburzeniami i powikłaniami. Wiele publikowanych obecnie zestawów standardów nie uwzględnia
takiej zmienności.
NIEWystARCzAJąCA sKUtECzNOŚć
NORMAlIzUJąCEGO hIPERGlIKEMIę
DzIAłANIA WIElU lEKóW, KONIECzNOŚć
INDyWIDUAlNEGO DObORU I KOJARzENIA
lEKóW
Poniżej – dla przykładu - podano preferencje w wyborze leków przy hiperglikemii na czczo lub przy hiperglikemii poposiłkowej.
Główny cel - hiperglikemia
na czczo
Insulina o pośrednio długim
lub długim okresie działania
Insulina, roztwór, szybko działająca
Colesevelam
Amylina
Pochodne sulfonylomocznika
Leki hamujące glukozydazy alfa
jelitowe
Tiazolidinediony
Meglinitydy
Metformina
Inhibitory DPP-4
Analogi GLP-1
Ocenę „siły działania” doustnych leków przeciwcukrzycowych na poziomie HbA1C podano poniżej (26):
lek
INDyWIDUAlIzACJA INtENsyWNOŚCI
lECzENIA hIPOGlIKEMICzNEGO
UKIERUNKOWANEGO NA PREWENCJę
POWIKłAń sERCOWO-NACzyNIOWyCh
Obniżenie hbA1C
w odsetkach
Pramlintyd
0,3-0,5
Akarboza
0,4-0,6
Colesevelam
0,4-0,6
Meglinitydy
0,5-0,8
Inhibitory DPP-4
0,6-1,0
Tiazolidinediony
0,6-1,2
Analogi GLP-1
0,8-1,2
1,0-1,5
Metformina
1,0-1,5
Główny cel - hiperglikemia
poposiłkowa
W celu osiągnięcia optymalnej skuteczności leków
często stosowanych w sposób skojarzony dokonuje się
ich wyboru na podstawie rozpoznawania wielu indywidualnych cech cukrzycy typu 2, nieco odmiennych w każdym przypadku, jak np. stopień niedoboru insuliny, cechy
insulinooporności, skłonność do hiperglikemii na czczo
lub poposiłkowej i wielu innych okoliczności.
Dyskusja w tym zakresie jest kolejnym argumentem
wskazującym na konieczność zmian w tworzeniu standardów oraz konieczność uwzględnienia personalizacji
prewencji i leczenia odnoszącego się do indywidualnej,
klinicznej charakterystyki przewlekłych powikłań.
Podnosi się w tym zakresie potrzebę ujęcia planu leczenia w sposób indywidualny lub personalny dla zwiększenia bezpieczeństwa terapii, a w szczególności ryzyka
hipoglikemii (27, 28). Bezpieczeństwo jest zagrożone
przy pasywnym stosowaniu standardów intensyfikacji
leczenia hipoglikemizującego, bez względu na różne kliniczne okoliczności dodatkowe. Ocena wpływów intensyfikacji leczenia hipoglikemizującego nie jest więc standardowo jednoznaczna. Obrazuje to poniższe zestawienie
wyników takich obserwacji w dużych wieloośrodkowych
badań (29, 30, 31, 32, 33).
Intensywne leczenie hiperglikemii u osób z cukrzycą
typu 2 a ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD)
obrazuje tabela 6 (tab. 6).
tab. 6. Wpływ strategii leczenia na ryzyko sercowo-naczyniowe (CvD)
badanie
DCCt
UKPDs
ACCORD
ADvANCE
Rodzaj cukrzycy
Typ 1
Typ 2
Typ 2
Typ 2
0-5
0
10
8
11,5
0
0
35
32
40
Okres trwania cukrzycy, lata
Odsetek osób z CVD na początku badania
vADt
Okres trwania obserwacji po zakończeniu badań, lata
25
20
3,5
5
5,6
Czy intensywne leczenie ograniczyło CVD?
TAK
TAK
BYŁO SZKODLIWE
BYĆ MOŻE
BEZ EFEKTU
12
Różnorodność etiopatogenetyczna i kliniczna cukrzycy typu 2 jest więc przyczyną specjalnej - opartej na patofizjologii - taktyki farmakoterapii ukierunkowanej jednocześnie na wiele celów i kryteriów. Ma więc charakter
wieloskładnikowy oraz także indywidualny - personalizowany. W tej sytuacji znaczenie standardów terapeutycznych nie może mieć znaczenia bezwzględnego. Standardy
pełnią jedynie rolę ogólnych, „przesiewowych” wskazań.
PODsUMOWANIE
Nowe osiągnięcia patofizjologii cukrzycy typu 2,
nowe możliwości diagnostyczne, bardziej dokładne klasyfikowanie przypadków klinicznych, wyniki wielu randomizowanych wieloośrodkowych badań terapeutycznych, wprowadzanie nowych leków jak np. inkretyny,
umożliwiają ulepszanie jakości wyników leczenia i życia
chorych w oparciu o zasadę indywidualizacji. Jest to realizacja zasady „patient-centered care”.
Standard lub rekomendacja może być jedynie wyjściowym, orientacyjnym wskazaniem na aktualne opinie
ekspertów, ogólną argumentacją w zakresie tworzenia decyzji klinicznych. Skuteczne i bezpieczne leczenie cukrzycy może być jednak realizowane dzięki indywidualnym modyfikacjom standardów.
PIŚMIENNICtWO
1. Kahn R.: Guidelines: we will always need them, we sometimes dislike them, and we have to make them better. Diabetologia 2010, 53, 2280-2284.
2. Oxman A.D., Lavis J.N., Fretheim A.: Use of evidence in
WHO recommendations. Lancet 2007, 369: 1883-1889.
3� Montori V.M., Guyatt G.H.: Progress in evidence-based medicine, JAMA 2008, 300: 1814-1816.
4. American Clinical Practice Recommendations. Diabetes
Care, 2013, 36, Supl. 1.
5� American Association of Clinical Endocrinologists: Medical Guidelines for Clinical Practice in the Management of
Diabetes Mellitus, AACE Task Force, Chairperson, Radbard
W.H., Endocrinol Practice 2007, 13, Supl. 1.
6� International Diabetes Federation, Clinical Guidelines Task
Force: Global Guideline for Type 2 Diabetes, IDF, Bruksela,
2005.
7� European Association for the Study of Diabetes: Abstract
Volume, 46-th Annual Meeting, Stockholm, Sweden, 20-24
September 2010, Diabetologia, 53, Supl 1, 2010.
8� Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na
cukrzycę 2013, Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, opracował zespół PTD, Diabetologia Kliniczna, 2013, w druku.
9. Kahn R.A., Gale E.M.: Gridlocked guidelines for diabetes.
Lancet 2010, 375: 2203-2204.
10. Rosenbrand K., Van Croonenborg J., Wittenberg J.: Guideline. development. Stud Health Technol Inform, 2008, 139,
3-21.
11� Schernthaner G., Bernett A.H., Betteridge D.J. i wsp.: Is the
ADA/EASD algorithm for the management of type 2 diabetes (January 2009) based on evidence or opinion? A critical
analysis. Diabetologia 2010, 53: 1258-1269.
12. Sniderman A.D, Furberg C.D.: Why guideline-making needs reform. JAMA 2009, 301:429-431.
13� Guyatt F., Akl E.A., Hirsh i wsp.: The vexing problem of
guidelines and conflict of interest: a potential solution. Ann
Intern Med 2010, 152:738-741.
14. Schünemann H.J., Woodhead M., Anzueto A. i wsp.: A vision
statement on guideline developmen for respiratory disease:
the example of COPD. Lancet 2009, 373: 774-779.
15� Guyatt G., Oxman A.D., Vist G. i wsp.: GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of
recommendations. BMJ 2008, 336: 924-926.
16. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. i wsp.: Medical
management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus:
a consensus algorithm for the initiation and adjustment of
therapy. A consensus statement from the American Diabetes
Association and the European Association for the Study of
Diabetes. Diabetologia 2009, 52: 17-30.
17. Mühlhauser I.: From authority recommendations to fact-sheets – a future for guidelines, Diabetologia 2010, 53,
2285-2289.
18� Lenz M., Mühlhauser I.: Decision aids in dlabetes. in:
Edwards A., Elwyn G. (red) Shared decision-making in health care: achieving evidence-based patient choice, 2nd edn.
Oxford University Press,. Oxford, 2009, pp 285-295.
19. Strech D., Tilburt J.: Value judgments in the analysis and
synthesis of evidence. J Clin Epidemiol 2008, 61: 521-524.
20. Shrier I., Boivin J.F., Platt R.W. i wsp.: The interpretation
of systematic reviews with meta-analyses: an objective or
subjective process? BMC Med Inform Dec Making 2008,
8:19.
21. Detsky A.S.: Sources of bias for authors of clinical practice
guidelines. CMAJ 2006, 175: 1033-1035.
22. Guyatt G., Cook D., Haynes B.: Evidence based medicine
has come a long way. BMJ 2004, 329: 990-991.
23. Hamann J., Neuner B., Kasper J. i wsp.: Participation preferences of patients with acute and chronic conditions. Health
Expect 2007, 10: 358-363.
24. Sackett D.L., Sharon E.S., Richardson W.S., Rosenberg W.,
Haynes R.: How to practice and teach evidence-based medicine. Churchill Livingstone, Oxford. 2000.
25. Richard I.G., Halt B.J., Cockram S., Clive A., Flyvbjerg,
Goldsten (red.): Textbook of Diabetes, 4-wyd., Wiley-Blackwell, 2010.
13
26. Tatoń J., Czech A., Bernas M., Szczeklik-Kumala Z.: Cukrzyca w Polsce – można lepiej, Wyd. Towarzystwa Edukacji
terapeutycznej i Medycyny Metabolicznej, 2009.
27. ADA/PDR, White J.R., Campbell R.K. (red.): Medications
for Treatment of Diabetes, American Diabetes Association –
Thomson Reuters, Montvale NJ, 2008.
28. Qassem A., Vijan S., Snow V.: Glycemic control and type 2
diabetes mellitus: the optimal hemoglobin Alc targets. A guidance statement from the American College of Physicians.
Ann Intern Med 2007, 147: 417-422.
29. Boyd C.M., Darer J., Boult C.: Clinical practice guidelines
and the quality of care for older patients with multiple comorbid diseases. JAMA 2005, 294: 716-724.
30. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil
H.A.: 10-year follow-up of sive glucose control in type 2
diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 150-589.
31� American Diabetes Association, American College of Cardiology Foundation, American Heart Association: Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular
events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA
Diabetes Trials. Diabetes Care 2009, 32:187-192.
32. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study
Group: Effects of intensive glucose lovering in type 2 diabetes N Engl J Med 2008, 358: 2545-2559.
33� Hayward R.A., Krumholz H.M., Zulman D.M. i wsp.: Optimizing statin treatment for primary prevention of coronary
artery disease. Ann Intern Med 2010, 152: 69-77.
WsKAźNIKI zAPADAlNOŚCI NA zEsPOły MIAżDżyCOWE
(MAKROANGIOPAtIę) U Osób z CUKRzyCą
1. 3-5-krotne zwiększenie w stosunku do ogólnej populacji zapadalności na choroby sercowo-naczyniowe – chorobę niedokrwienną serca, zawał serca, kardiomiopatię cukrzycową;
2. 2-3-krotne zwiększenie w stosunku do populacji ogólnej zapadalności na udar mózgu tak z powodu miażdżycy tętnic szyjnych jak i wewnątrzmózgowych;
3. 3-4-krotne zwiększenie zapadalności na zespoły niedokrwienia kończyn dolnych, łącznie ze
swoistym dla cukrzycy zespołem niedokrwiennej stopy cukrzycowej i koniecznością amputacji;
4. 3-4-krotne zwiększenie zapadalności na miażdżycę tętnicy głównej wikłającą się powstawaniem zwężenia ujścia komorowo-aortalnego, stwardnieniem łuku tętnicy głównej oraz tętniakami.
14
ANNA CZECH
JAK tWORzyć I zWIęKszAć MOtyWACJę
(empowerment) Osób z CUKRzyCą DO
PROzDROWOtNyCh zAChOWAń I DzIAłAń?
hOW tO CREAtE AND INCREAsE thE thERAPEUtIC MOtIvAtION
(empowerment) fOR PRO-hEAlth bEhAvIOR AND ACtIONs Of
PERsONs WIth DIAbEtEs MEllItUs?
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii.
Warszawski Uniwersytet Medyczny
stREszCzENIE: Podstawowym warunkiem codziennej, skutecznej opieki medycznej dla osób z cukrzycą jest zbudowanie aktywnego, intelektualnego oraz emocjonalnego zaangażowania do realizacji zaleceń leczniczych. Powinno ono mieć pozytywny, oparty na zaufaniu między
lekarzem i pacjentem charakter. Całokształt tego rodzaju intelektualnych (edukacja) i emocjonalnych (zaufanie) uwarunkowań określić można
mianem motywacji terapeutycznej. Zapewniają one korzystną postrzegalność realizacji leczenia.
Do tego celu potrzebne są działania lekarzy pozytywnie kształtujące osobowość pacjenta, jego zdolność do radzenia sobie ze stresem, do
pozyskiwania wsparcia społecznego. Zwiększa się w ten sposób „odporność psychospołeczna” pacjentów. Powstają warunki do uzyskiwania
lepszej jakości wyników leczenia i życia chorych na cukrzycę.
Słowa kluczowe: cukrzyca, stres chorowania, komunikacja lekarz-pacjent, motywacja lecznicza.
sUMMARy: One of the very essential conditions of organizing the effective, optimal medical care for persons with diabetes mellitus in the
“real world” environment is the constitution of the active, intellectual and emotional, also social and educational engagement of the patient in
the every day realization of medical recommendations. It should have the positive, based on mutual confidence between physician and patient
intellectual and emotional character. The whole spectrum at such intellectual, emotional, social, educational and economical adaptations
could be named as therapeutic motivation. It assures the efficient compliance. For achieving such specific aims the physician should positively
influence the patient personality, his ability of coping with stresses and organizing the social support. In this way the “psychosocial resistance”
of the patients is increasing. The conditions for better quality of therapy outcomes and life are arising.
Key words: diabetes mellitus, stress of diabetes mellitus therapy, communication between physicion and patient, therapeutic motivation.
WPROWADzENIE
Motywację terapeutyczną sprzyjającą celom cukrzycy należałoby określić jako zbiór cech i mechanizmów
psychicznych, które warunkują ukierunkowanie, kontrolę
i spójność ludzkiego postępowania.
Ujmowano ją dawniej jako zbiór stałych cech charakteru i innych wymiarów osobowości, np. woli, uczuć,
temperamentu. Istnieje wiele wymiarów (lub czynników)
motywacji, które można ująć dwubiegunowo: np. równo-
waga emocjonalna - skłonność do reakcji nerwicowych;
dominacja - uległość; ekspansywność - brak ekspansywności; bojaźliwość - pewność siebie, podejrzliwość - zaufanie itd. (tab. 1).
Wymiary i cechy motywacji są określeniami przydatnymi w diagnostyce klinicznej zaburzeń osobowości
u chorych na cukrzycę. Lekarz zawsze powinien dążyć do
ustalenia wiodących cech osobowości swojego pacjenta
w celu ich wykorzystania w praktyce leczniczej.
15
Określenie wymiarów motywacji nie straciło praktycznego znaczenia we współczesnej praktyce lekarskiej.
Szukając sił do opanowania i ograniczenia cierpień, dolegliwości, reakcji na chorobę, pacjent zwraca się do własnej osobowości. Może ona mu pomóc - jeśli jest wartościowa; odmówi ochrony - jeśli słaba i uboga.
Motywacja terapeutyczna to jednak o wiele więcej
aniżeli jej wymiary. Tworzą ją także przekonania, a więc
osobiste, zabarwione emocjonalnie opinie, poglądy i postawy, trwała predyspozycja do określonych zachowań.
Ulegają one przemianom. Motywacja jest więc strukturą
dynamiczną. Zmienia się w wyniku ciągłego scalania
różnych poznawczych i emocjonalno-motywacyjnych
mechanizmów i doświadczeń, regulujących stosunek
jednostki do siebie, do choroby, do zdrowia i do otoczenia, oraz narzucających samokontrolę własnego
działania.
Tak utworzona motywacja umożliwia człowiekowi ułożenie wartości i celów życia w pewnej hierarchii.
Może ona być z punktu widzenia zadań lekarza korzystna
lub niekorzystna.
Korzystne dla sprawności leczenia są: wysoki stopień
zaufania, wiara w powodzenie leczenia, umiejętność widzenia choroby we właściwych proporcjach, tendencja do
współpracy z lekarzem i rodziną, a także do praktycznej
adaptacji oraz do allocentryzmu i altruizmu.
Wielu przewlekle chorych ludzi reguluje swoją motywację prospołecznie. Wywołuje to pozytywne dla leczenia zachowanie, przy czym jego celem może być zaspokojenie potrzeb innych ludzi.
Wspomnieć należy o szczególnych nieprawidłowych
odmianach. Można mieć do czynienia na przykład z motywacją niedojrzałą lub infantylną. Chory jest wtedy
emocjonalnie uzależniony od osób drugich, np. rodziców, rówieśników, idoli. Rodzi to pasywność, nieporadność, bezbronność, liczenie tylko na pomoc, roszczenia.
Chorzy ci nie umieją samodzielnie i długotrwale działać,
aby osiągnąć bardziej odległy cel, jakim często jest ich
zdrowie.
Tak więc motywacja chorego bardzo wpływa na realizację procesu leczenia i na jego wyniki w realnych warunkach życia pacjentów.
zAbURzENIA OsObOWOŚCI A MOtyWACJA
tERAPEUtyCzNA PACJENtóW z CUKRzyCą
Pacjent z cukrzycą aktualnie rozpoznaną to z reguły
człowiek głęboko zaniepokojony o swoje życie, o swoje plany, losy rodziny, zawodu, o przyszłość. Dlatego
pragnie widzieć w swoim lekarzu osobę, która nie tylko rozumie patofizjologię jego choroby, ale także jest
w stanie rozwiązać jego problemy emocjonalne i społeczne, potrafi wiedzę z tego zakresu praktycznie wykorzystać. Polepsza to adaptację chorego do jego zadań
16
w roli „dobrego i sprawnego pacjenta”, zapobiega reakcjom nerwicowym i negatywnym psychofizjologicznym
wpływom na wyniki leczenia. Dochodzi w ten sposób do
pozytywnej regulacji w strukturze i funkcji osobowości
pacjenta.
Diagnostyka zaburzeń osobowości
Określeniami przydatnymi w diagnostyce klinicznej
zaburzeń osobowości u chorych na cukrzycę są szczególne, psychologiczne wymiary i cechy osobowości. Lekarz
zawsze powinien dążyć do ustalenia wiodących cech osobowości pacjenta w celu ich wykorzystania w praktyce
leczniczej (ryc. 1A, ryc. 1B).
Należy więc zawsze ustalić:
- do czego pacjent dąży,
- czy umie określić swoje podstawowe cele życiowe
i lecznicze,
- czy umie zrezygnować z doraźnych przyjemności, aby
zrealizować odległy, ale główny cel,
- czy odczuwa motywy i zna sposoby osiągnięcia celu,
- jaka jest rzeczywista sprawność jego działania,
- czy potrafi kontrolować swoje związane z chorobą pobudzenia emocjonalne,
- jak zachowa się w sytuacjach dodatkowego stresu,
- czy dąży do podejmowania zadań trudnych, czy też łatwo się wycofuje,
- czy skupia się na wykonywaniu istoty zadania czy tylko
na zewnętrznym obrazie („jak wypadnie”) wykonywania zadań, powstającym w oczach innych ludzi,
- czy ludzi, przedmioty i wydarzenia ocenia tylko z pozycji własnych interesów i korzyści, czy też dostrzega
potrzeby innych ludzi i angażuje się w ich realizację,
- czy sprawnie przystosowuje się do zmian zachodzących w jego bliższym i dalszym środowisku
społecznym,
- czy zachowanie przed chorobą i obecnie w podobnych
sytuacjach byłoby zbliżone?
U pacjenta, który z powodu choroby szuka ochrony,
regulacja osobowości nastawiona jest na utrzymanie stanu dotąd posiadanego zdrowia. Swoistą dla tej sytuacji
emocją jest uczucie zagrożenia, utraty sprawności życiowej, roli społecznej, stanowiska, zaufania otoczenia
i prestiżu. Stan ten może powodować powstawanie agresywnych form obrony, np. w postaci nadmiernych reakcji
emocjonalnych typu gniewu, drażliwości, podejrzliwości,
abnegacji. Powstaje wtedy w istocie zachowanie lękliwe,
nieśmiałe, wycofujące się, niepewne lub złośliwe, agresywne, nieufne, roszczeniowe. Wielu ludzi reguluje swoją
osobowość inaczej - socjocentrycznie lub prospołecznie.
Działania prospołeczne wynikać mogą także z odległych
celów osobistych. Tego typu osobowość polepsza adaptację chorego do celów leczenia, ponieważ rodzi dodatnie
emocje i pozytywną motywację.
Ryc. 1A i 1b. Różnice w osobowości pacjentów kształtują różny ich stosunek do działań leczniczych: od bardzo korzystnego do
zdecydowanie negatywnego
WzbOGACONA OsObOWOŚć
UPOŚlEDzONA OsObOWOŚć
zbiór wewnętrznych, duchowych wartości
określających psychologiczne i społeczne
cechy jednostki może być bogaty,
samodzielny, skuteczny.
Osobowość uboga, bez pozytywnych
wartości egzystencjalnych szuka sztucznego
wsparcia, często jest antyzdrowotna
KlINICzNE zNACzENIE EMOCJONAlNEJ
POstAWy Osób z CUKRzyCą
Z powodu choroby znacznemu pogorszeniu ulega sytuacja społeczna chorego, pojawia się większe uzależnienie od innych, od środowiskowych sytuacji, warunków
materialnych, sprawności systemu pomocy.
Te nagłe zmiany wywołują silne emocje, zmieniają
zachowanie człowieka, który zachorował.
Powstają reakcje osobowościowe i emocjonalne tworzące postawy człowieka wobec rozpoznania cukrzycy
i konieczności ciągłego leczenia.
Należą tutaj:
1� Fiksacja - powtarzanie ciągle tych samych nieskutecznych zachowań. Rodzi to poczucie krzywdy, gniew
i agresję.
2. Regresja - powrót do infantylnych form zachowania. Powstają wtedy trudności w racjonalnym ujęciu
choroby.
3� Rezygnacja lub zaniechanie działań. Jest to znacząca
dezorganizacja zachowania.
4. Przemieszczenie celów - zastąpienie rzeczywistego
celu innym. Są to próby pozornego w istocie obejścia
przeszkód.
5� Pseudoracjonalizacja zachowań - tworzenie pseudoargumentacji dla wyjaśnienia własnych błędów.
6� Umieszczanie przyczyn złych zachowań na zewnątrz,
poza sobą. Umożliwia to przenoszenie winy i odpowiedzialności na innych.
Mobilizację sił psychicznych do ograniczenia skutków
choroby, istniejących w silnej i bogatej osobowości, ułatwiają lub utrudniają uczucia, emocje, nastroje, napędy.
Istnieje kilkadziesiąt stanów emocjonalnych - strach,
lęk, przygnębienie, gniew, radość, rozpacz, wstyd, przerażenie, wdzięczność, przyjaźń, miłość itd. Kartezjusz
nazywał je namiętnościami. Emocje są silnym czynnikiem motywacyjnym. Skłaniają do nasilenia aktywności
lub ją porażają. Wynika to zazwyczaj z treści emocji oraz
ich dodatniego lub ujemnego charakteru. Do dodatnich
emocji należą na przykład te, które łączą się z uczuciem
przyjemności lub celowości, a więc radość, satysfakcja ze
zrozumienia sytuacji, uczucie wypełnienia celu. Jednostka zazwyczaj dąży do podtrzymania dopływu bodźców
do tego rodzaju emocji. Do ujemnych emocji należą z kolei te, które wywołują przykrość lub depresję; są to smutek lub lęk. Osłabiają one aktywność. Zmiany motywacji
i aktywności są psychologicznymi wykładnikami emocji.
Silne emocje z reguły łączą się ze zmianami w aktywności centralnego układu nerwowego, a szczególnie autonomicznego. Mogą wywoływać nawet zmiany w sprawności
percepcji bodźców, w ruchliwości, zmieniać czynność serca
i tętnic, pobudzać katabolizm, np. sprzyjać glikogenolizie.
Są to biologiczne wykładniki emocji.
17
7� Wyparcie się - niedostrzeganie zaburzeń i zaprzeczanie
niepomyślnym, chociaż obiektywnym obserwacjom.
8� Tłumienie zdolności do obserwacji. Powoduje to irracjonalne reakcje i motywy działania.
9. Identyfikowanie się z innymi ludźmi - przenoszenie
własnych celów na działania innych, np. na dzieci,
idoli, bohaterów.
10.Kompensacja i często nadkompensacja - wyrównanie niepowodzeń w dziedzinie zdrowotnej osiągnięciami w innych
sferach życia.
11�Sublimacja - przekształcenie niepowodzeń w literackie lub
malarskie opisy przeciwstawnych im osiągnięć.
12.Fantazjowanie - tworzenie złudnych wyobrażeń i opinii.
W wyniku nieprawidłowych postaw powstać mogą
trwalsze już czynnościowe zaburzenia emocjonalne,
a więc nerwice o różnym charakterze, często lękowe lub
depresyjne�
Do czynników nerwicorodnych u chorych zaliczyć
należy też przymus ciągłego kontaktu z placówkami służby zdrowia. Najjaskrawiej przejawia się on w tym, że
pacjenci zaczynają sądzić, bez rzeczywistych podstaw,
że najlepszym rozwiązaniem będzie dla nich np. uzyskanie renty lub długie i ponawiane pobyty w szpitalach
lub sanatoriach. Często znajduje to przeciwstawny wyraz
w poszukiwaniu rady u znachorów lub w zabobonie. Zamiast tendencji do jak najdłuższego prowadzenia pełnego
życia zawodowego i towarzyskiego pojawiają się myśli
o konieczności wycofania się z dotychczasowych zajęć
i skupienia się jedynie na sprawach zdrowia. Chorzy, zamiast dążyć do przezwyciężenia lub obejścia pewnych
ograniczeń, wynikających ze stanu organizmu, sądzą, że
muszą się im całkowicie podporządkować i nie zauważają, że własne nastawienie skłania ich do prowadzenia zbyt
ograniczonego trybu życia.
zAChOWANIA RODzINNE JAKO REAKCJA NA
POJAWIENIE sIę CUKRzyCy
W każdym prawie przypadku zachorowania człowiek
zwraca się myślą i uczuciem do rodziny. Liczy na wza-
jemność, na sprawdzenie się więzi rodzinnych w działaniu (tab. 2).
tab. 2. Kręgi wsparcia społecznego dla chorego na cukrzycę.
1. Krąg małżeństwa:
• wspólnota losu – chorowanie i leczenie, opiekuńczość,
pomoc,
• wspólne planowanie rodziny, wychowywanie dzieci
2. Krąg rodzinny:
• poza współmałżonkiem, dzieci, dalsi krewni udzielający
naturalnej opieki ograniczającej izolację chorego
3. Krąg przyjaciół:
• kluby chorych na cukrzycę, zespół leczący,
• pomoc stowarzyszenia pacjentów
4. Krąg przyjaznego środowiska pracy
Choroba członka rodziny stanowi moralną i etyczną,
uczuciową i praktyczną próbę dla tej szczególnej grupy
społecznej. Jeśli zawiedzie, powstaje sytuacja gorsza,
aniżeli gdyby rodziny w ogólne nie było. Powstaje wtedy
dodatkowy ujemny stres rozczarowania, zawodu, utraty
zaufania. I odwrotnie, jeśli rodzina egzamin zda, wnosi to
do życia chorego nie tylko pomoc o charakterze obiektywnym i materialnym, ale także nowe, pozytywne uczucie,
satysfakcję, spełnienie nadziei. Jest to bardzo potrzebne,
jest naturalne. Ujawniają się wtedy wyraziście społeczne
funkcje rodziny, której celem jest nie tylko prokreacja. Ta
funkcja ma charakter podstawowy, ale trwa tylko w okresie młodości małżonków. Później, kiedy dzieci już przyszyły na świat, przemija. Nabierają znaczenia inne - także
bardzo istotne - zadania, cele i funkcje rodziny. Są one
wsparciem procesu leczenia i postępowania tak lekarza
jak i pacjenta. Niekiedy warunkują wręcz jego skuteczność. Zapewniają członkom rodziny stabilizację, bezpieczeństwo, możliwość wymiany emocjonalnej i warunków
dla rozwoju osobowości. Rodzina pełni rolę „psychohigieniczną”, kształtującą siłę psychiczną jej członków.
Przyczynia się do ich dojrzałości emocjonalnej, do psychicznej równowagi. Warunkiem jest tutaj harmonia życia biologicznego, psychicznego i społecznego. Rodzina
tab. 1. Metody radzenia sobie ze stresem chorowania na cukrzycę.
• Odpowiadające rzeczywistości – oparte na wiedzy i zrozumieniu – rozpoznanie i praktyczna ocena własnej, indywidualnej sytuacji
życiowej
• Dokonywanie bilansu zagrożeń i strat oraz ustalanie planu ich eliminacji za pomocą optymalnych decyzji dotyczących systemu leczenia,
edukacji terapeutycznej, wznowienia racjonalnej postawy, wyboru możliwych zharmonizowanych celów leczenia i życia oraz praktycznej, etapowej ich realizacji, odpowiadającej planom życiowym i szansom pozyskania właściwych sojuszników oraz wsparcia społecznego w spełnianiu szczególnych „praw pacjenta”
• Partnerska, oparta na zaufaniu relacja do lekarza i zespołu leczącego, uświadomienie sobie własnej roli w samokontroli, samo opiece
oraz w „sztuce bycia pacjentem”
• Eliminacja bezradności, samotności, zaniedbań, błędów w opiece nad sobą samym.
18
spełnia też zadania usługowo-opiekuńcze, zapewniając
wszystkim sprawność w organizacji codziennych usług,
jak wyżywienie, czystość mieszkania, odzieży itp. Stwarza opiekę tym członkom, którzy nie są samodzielni z powodu wieku, np. dzieci i starcy, chorzy i kaleki. Choroba
członka rodziny może zaburzyć lub umocnić każdą z tych
funkcji rodziny.
Zatrzymajmy się nieco nad zaburzeniami funkcji
opiekuńczej. Charakter sprawowanej przez rodzinę opieki może być nadmierny, niedostateczny lub racjonalny.
Opieka nadmierna łączy się z nadmiarem czułości,
a jednocześnie ze zbyt daleko posuniętą kontrolą i ograniczaniem swobody. Opieka nadmierna może prowadzić do
deformacji osobowości, do braku odpowiednich reakcji
moralnych i innych niekorzystnych następstw w zakresie
zdrowia psychicznego.
Niekorzystna jest również opieka niedostateczna.
Wpływa ona ujemnie na adaptację do choroby, poniża
godność chorego, zwłaszcza jeśli nie zapewnia odpowiednich warunków materialnych oraz nie zaspokaja potrzeby bezpieczeństwa. Dotyczy to w szczególny sposób
małżonków, z których jedno zachorowało.
Zdolność przekształcenia dotychczasowej rodzinnej
interakcji w nowy typ wzajemnych zależności uwarunkowana jest cechami indywidualnymi partnerów oraz poziomem trudności zawartych w sytuacji choroby. Niektóre
małżeńskie układy umacniają się, funkcjonują lepiej niż
dotychczas, odkrywają niewykorzystywane dotychczas
sposoby wzajemnych relacji. Częściej jednak powstają
zmiany, naruszające dotychczasową spójność. Partner
chory cierpi wskutek niezaspokojenia wielu potrzeb,
partner zdrowy - wskutek zmienionej sytuacji także traci
możliwość ich realizowania.
Lekarz powinien działać w tej sytuacji na rzecz wytworzenia nowego układu w małżeństwie. Jego podstawą
stać się może rozwijanie potrzeby opieki i postawy prospołecznej i opiekuńczej. Jakże szkodliwe są, a jednak
częste, przypadki emocjonalnego odrzucenia chorego
partnera, wzajemnej dezaprobaty, a nawet wrogości. Są
to sprawy, znane każdemu lekarzowi klinicyście, który
w swej pracy zawodowej obserwuje przemiany w układach partnerskich swoich pacjentów. Widzi on, jak wiele
w tych sytuacjach zależy od sfery osobowości i kultury,
od wartości reakcji emocjonalnej.
Dla pełnej jasności należy zaznaczyć, że nawet w małżeństwach, w których obydwaj partnerzy są zdrowi, około 30% związków wykazuje zaburzenia i osłabienie więzi
emocjonalnej. Liczba par konfliktowych gwałtownie rośnie w przypadku małżeństw, w których jeden z partnerów
staje się chory. Pojawia się tu trudne zadanie dla lekarza,
jeszcze trudniejsze dla pacjenta. W postępowaniu lekarskim od samego początku musi istnieć prewencja tych
zmian (tab. 3).
Niski poziom edukacyjny chorego, niski stopień inteligencji, zniedołężenie umysłowe i fizyczne - w takich
przypadkach konieczne jest klarowne organizowanie celów leczenia, ich liberalizacja, nastawienie leczenia na
zapobieganie ostrym metabolicznym powikłaniom cukrzycy, przekazywanie tylko prostych ale zasadniczych
informacji, schematyczny i poglądowy sposób edukacji.
tab. 3. Osiąganie lepszej jakości życia i większej „siły życiowej”.
Osoby z cukrzycą przez stosowanie indywidualnych programów prewencji i leczenia obejmujących całość wpływów
cukrzycy na niepowtarzalne cele i plany życiowe jednostki - pacjenta, na jej indywidualne mierniki zdrowia biologicznego
i psychospołecznego, na jej funkcjonowanie społeczne
• W zwiększeniu „siły życiowej” osób z cukrzycą konieczne jest wykorzystanie osiągnięć wszystkich stref działań medycznych i opiekuńczych, a także innych nauk współpracujących z opieką medyczną - psychologii, socjologii, pedagogiki specjalnej, nauki o organizacji,
prawa, ekonomii
• Lekarze i pacjenci ujmujący proces leczenia i wszystkie aspekty realnego życia jednostki, jej aspiracje i potencjał osobisty jako całość,
dążą do zharmonizowania celów i metod klinicznych z potrzebą ulepszania poziomu jakości życia, uzyskania samorealizacji i osobistego
szczęścia, do emancypacji społecznej - bardziej skutecznie zwiększają „siłę życiową” pacjentów
• Redukcjonizm zmniejsza skuteczność opieki diabetologicznej, ujęcie całościowe (holizm) ją zwiększa
Potrzebne jest:
• przeciwdziałanie lękowi, znużeniu, depresji, frustracji, zagubieniu sensu życia przez wykształcenie twórczego podejścia do problemów
związanych z cukrzycą,
• zwiększenie psychicznej odporności pacjenta przez uświadomienie mu mechanizmów zjawisk związanych z chorobą, przysposobieniem
do roli pacjenta, wyzwolenie kreatywności w stosunku do swojej osoby,
• zbudowanie i wzmocnienie kontaktu chorego z sobą samym i z otoczeniem, nastawienia altruistycznego zamiast egoistycznego,
• umożliwienie podejmowania zadań ważnych z punktu widzenia społecznej roli pacjenta, osiągania poczucia dobrej jakości życia, godności i autonomii, eliminacja dyskryminacji społecznej i autodyskryminacji.
19
Bardzo celowe jest włączenie rodziny, sąsiadów lub pielęgniarki środowiskowej do kontroli chorego w domu.
EfEKty PROzDROWOtNEGO KsztAłtOWANIA
OsObOWOŚCI, EMOCJI I zAChOWAń
PACJENtóW z CUKRzyCą
W personalistycznie ujmowanym planie leczenia cukrzycy dąży się do przeobrażeń osobowości i emocjonalności korzystnych dla osiągania celów leczenia (tab. 3).
Tworzy się w ten sposób skuteczniejszą terapeutycznie postawę życiową wobec cukrzycy.
Wdraża się postawę, którą można określić następująco
- Nie lękaj się,
- Umiejętnie radź sobie ze stresem spowodowanym
cukrzycą,
- Możesz cukrzycę skutecznie opanować, zniwelować jej
szkodliwy wpływ, osiągnąć cele leczenia, jeśli będziesz
inwestować w swoje zdrowie, w zapobieganie i leczenie przez edukację terapeutyczną i prowadzenie samokontroli, przez staranność, wytrwałość i cierpliwość
i lojalność wobec siebie, Twojego zespołu leczącego,
rodziny oraz przyjaciół,
Stan emocjonalny, nastrój i psychiczne nastawienie
do trudności terapeutycznych można ocenić za pomocą różnych ankiet i standardów i odpowiednio korygować zgodnie z celami leczenia. Tworzy się w ten sposób
motywację.
KsztAłtOWANIE POzytyWNEJ MOtyWACJI
Jak to wynika z przeglądu socjologicznych problemów, jakie rodzą się z faktu chorowania na cukrzycę, zawsze istnieje konieczność zwiększania życiowej sprawności pacjentów i skuteczności ich działania.
Można by w tym zakresie wymienić następujące sposoby praktycznego oddziaływania:
1� Przekazanie chorym konstruktywnych schematów
poznawczych, umiejętności motywacji do działań na
rzecz celów leczniczych. Są to programy edukacji
zdrowotnej, samokontroli, rehabilitacyjne, samopomocowe i inne. Mogą one podsuwać choremu nowe
wartości życiowe.
2. Wytworzenie w myśleniu chorych idei dominujących, związanych z głównymi celami życiowymi
i leczniczymi.
3� Skierowanie osobowości w stronę prospołeczną, wytworzenie gotowości do dodawania odwagi innym.
4. Nastawienie zadaniowe motywacji.
W zakresie działań edukacyjnych należy dążyć do
tego, by chory i jego rodzina:
- zrozumieli istotę choroby, jej objawy i cele leczenia;
20
- wyuczyli się prostych zabiegów w służących leczeniu
- testowanie i monitorowanie wyników w domu, sporządzanie diety, stosowanie leków itd.; uniezależnienia to
częściowo chorych od służby zdrowia;
- stosowali racjonalne i praktyczne ograniczenia życiowe
narzucone przez wymogi lecznicze;
- wiedzieli, które sfery życia osobistego nie są dotknięte
chorobą;
- wytworzyli w sobie pozytywną postawę akceptacji konieczności nowych potrzeb i celów;
- wytrenowali reżim leczniczy, spełniali rolę leczniczą,
asymilowali prozdrowotne zachowania;
- wytworzyli korzystny, partnerski stosunek zaufania
i bliskiej współpracy pomiędzy nimi a fachowymi, medycznymi opiekunami.
Zespół leczący chorego na cukrzycę musi więc dysponować umiejętnością interwencji w styl życia, w formowanie zachowań prozdrowotnych chorego (2). Ustalając
plan nowego stylu życia, należy oczywiście uwzględnić
zróżnicowanie osobowości. W tym zakresie ważne zadanie do spełnienia ma pielęgniarka lub instruktorka zaznajomiona z problematyką cukrzycy.
EDUKACJA tERAPEUtyCzNA JAKO MEtODA
PRzEbUDOWy I WzbOGACENIA OsObOWOŚCI
tERAPEUtyCzNEJ
Jak już wspomniano, emocje zmieniają motywację
do działania na rzecz zaspokojenia potrzeb będących ich
przyczyną, np. biologicznych (popędy) lub potrzeb wyższych, np. zdrowotnych, poznawczych lub kulturowych
(napędy). Nie zaspokojona potrzeba jest motywem, który
wywołuje rozpoczęcie lub kontynuowanie działań mających na celu jej spełnienie. Drogą do spełnienia celów
motywacji jest edukacja terapeutyczna. Obejmuje ona
także tworzenie zmian w osobowości pacjenta sprzyjających realizacji potrzeb leczniczych.
Edukacyjna regulacja osobowości umożliwia psychospołeczne przystosowanie jednostki, jej „ja” do swoich
biologicznych i metodycznych warunków i potrzeb, a także do otoczenia, do środowiska wewnętrznego i zewnętrznego. Jak wiadomo, to przystosowanie może mieć charakter regulacji egocentrycznej, a więc takiej, która wyłącznie
zmierza do ochrony lub wzrostu własnego „ja”. U jednostki, która z powodu np. choroby szuka ochrony, regulacja
osobowości nastawiona jest na utrzymanie stanu dotąd
posiadanego zdrowia. Swoistą dla tej sytuacji emocją jest
uczucie zagrożenia, utraty sprawności życiowej, roli społecznej, stanowiska, zaufania otoczenia i prestiżu. Stan ten
może powodować powstawanie agresywnych form obrony, np. w postaci nadmiernych reakcji emocjonalnych typu
gniewu, drażliwości, podejrzliwości, abnegacji. Egocentryczna osobowość zdolna jest poznawać i widzieć świat
tylko z punktu widzenia indywidualnego interesu jednostki. Rzutuje to na treści myślenia - człowiek jest wciągnięty
tylko w swoją aktualną sytuację i plany na bliską przyszłość
w szukaniu skutecznych, ale tylko doraźnych sposobów
działania. Z punktu widzenia celów leczenia cukrzycy egocentryczna regulacja osobowości jest niekorzystna.
zWIęKszANIE ODPORNOŚCI
PsyChOsPOłECzNEJ
Przeobrażenia w społecznej i ekonomicznej sytuacji
pacjenta, niepewność rokowania i egzystencjalny lęk są
przyczyną potężnych, chociaż często mało uświadamianych zaburzeń. Konieczne jest odpowiednie, wczesne
rozpoznanie, prewencja i leczenie.
Potrzebne do tego celu jest pełne uświadomienie sobie
przez pacjentów i ich lekarzy 5 głównych zasad ograniczania lub eliminacji tych zaburzeń. Oto one:
1� W przeważającej mierze opieka diabetologiczna polega na samoopiece i samokontroli oraz decyzjach samego pacjenta z cukrzycą opartych na terapeutycznej
edukacji, indywidualnym stylu jego życia i współżycia z innymi, z rodziną, lekarzem i zespołem medycznym. Zależą one także od zdolności pacjenta do
radzenia sobie z tysiącami stresów, od inteligencji
poznawczej i emocjonalnej, od potrzeb i możliwości
ekonomiczno-społecznych.
2. Socjologicznie skuteczna opieka diabetologiczna
wymaga 2 rodzajów umiejętności: a) racjonalnego
radzenia sobie ze szczególnymi sytuacjami za pomocą metod samoopieki oraz b) umiejętności realizacji
rozwiązywania problemów i stresów w wywołującym
różne napięcia, złożonym trybie życia codziennego.
3� Wybory i decyzje lecznicze pacjentów zależą także
od celów i potrzeb rodzinnych oraz społeczno-kulturowych – zależności te należy uwzględnić w procesie
samoopieki i leczenia.
4. Zaburzenia w emocjach bardzo silnie mogą „podkopać”
aktywność w samoopiece. Ich leczenie i usuwanie poprawia wyniki kontroli metabolicznej – istnieje ciągła
potrzeba psychospołecznego wsparcia i konsultacji.
5� W kształtowaniu kompleksowego – metabolicznego
i psychospołecznego – ujęcia pomocy medycznej powinni angażować się wszyscy członkowie zespołów
leczniczych – lekarze, inny personel medyczny, edukatorzy i pacjenci. Przynosi to poprawę kontroli cukrzycy i osiąganie lepszej jakości życia.
zAłAMANIA PsyChOEMOCJONAlNE zEsPół „WyPAlENIA OsObOWOŚCI”
Co to jest zespół „wypalenia osobowości”? Pojęcie
„wypalenia” powstało pierwotnie dla określenia sytuacji
dotyczącej zawodowej pracy i kariery życiowej „pracoholików”. Są to takie sytuacje, kiedy bardzo zaangażowany w proces kariery i pracy człowiek samotnie podejmuje coraz więcej zadań, pracuje coraz więcej ponad siły.
Z tego powodu popełnia błędy, traci koncentrację, staje
się wyczerpany, nie odczuwa zadowolenia z pracy i ze
swojej życiowej sytuacji. Reaguje zobojętnieniem - albo
– gorzej - depresją względem otoczenia. Stan taki wpędza
go niekiedy w uzależnienia (np. od alkoholu). Przestaje
też odczuwać radość, nadzieję, zadowolenie z życia i pracy, traci kontakt z przyjaciółmi. Nie umie jednak przeorganizować swojego planu życiowego, popada w psychoemocjonalne i intelektualne, życiowe odrętwienie, depresję
- w zespół „wypalenia osobowości”.
Według własnych analiz „zespół wypalenia osobowości” pojawia się dość często - może dotyczyć (okresowo)
10-30% osób z cukrzycą. Mają oni z reguły znacznie podwyższony poziom glikowanej hemoglobiny (HbA1C).
Często są to młodzi ludzie, ale „zespół wypalenia” może
dotyczyć osób w każdym wieku.
Niekiedy przyjmuje on postać psychicznej reakcji
konwersyjnej - pacjent ucieka od problemów leczenia
cukrzycy zajmując się różnymi zastępczymi sprawami, metodami medycyny nieracjonalnej, pojawić się
może anoreksja (jadłowstręt) lub bulimia (napadowa
„żarłoczność”).
Powstaniu zespołu wypalenia terapeutycznego mogą
sprzyjać także różne przyczyny zewnętrzne, jak np. utrudnienie w dostępie do sprawnej i budzącej zaufanie opieki
lekarskiej. Sytuacje te sprzyjają powstawaniu powikłań
cukrzycy�
Można sądzić, że „zespół wypalenia osobowości” jest
jednym z ważnych powodów niedostatecznych jakościowo wyników opieki diabetologicznej i upośledzeniu jakości życia.
Musi być więc leczony.
W tym zakresie można przedstawić 6 kierunków
działań:
1� Konieczne jest wczesne rozpoznanie „zespołu wypalenia osobowości” - uświadomienie pacjentowi, że jest
on przyczyną wielu trudności w leczeniu.
2. Ustalenie na nowo silnego, partnerskiego i przyjacielskiego związku z lekarzem i zespołem medycznym,
„odciążenie” od stresów, odpoczynek i rekreacja.
3� Wynegocjowanie między lekarzem a pacjentem nowych, realistycznych, indywidualnych celów leczenia
(np. wysokości glikemii, HbA1C itd.).
4. Przeanalizowanie przyczyn powstawania „wrogości”
w stosunku do kontroli cukrzycy i opieki diabetologicznej - w celu ich usuwania.
5� Optymalizacja wsparcia społecznego - uzyskanie lepszego zrozumienia i pomocy ze strony rodziny, przyjaciół, innych chorych na cukrzycę, sąsiadów, społeczeń-
21
stwa itd., niekiedy zmobilizowanie się do altruistycznej
pomocy innym.
6� Zaangażowanie na nowo pacjenta w aktywne rozwiązywanie swoich problemów - dlaczego wyniki są
niezadawalające, czy powstały nowe okoliczności życiowe i medyczne, czy pacjent potrzebuje obserwacji
w specjalistycznym ośrodku, czy styl życia powoduje
trudności w leczeniu, czy na leczenie wpływa sytuacja
materialna, trudności w pracy, dodatkowa choroba?
Właściwe podejście i zastosowanie powyżej opisanych sposobów działania z reguły usuwa „zespół wypalenia osobowości” - daje odrodzenie w leczeniu i w życiu.
PODsUMOWANIE
Diabetologia potrzebuje pozytywnej psychologii
Każdy lekarz musi być psychologiem, potrzebują tego osoby
z cukrzycą
lekarz
i pacjent
potrzebuje
psychologii
pozytywnej
holistyczna
opieka
terapia
Osoby
Przewlekle
Chorej
Cukrzyca
2 rodzaje psychologii
Psychologia
negatywna
Psychologia
pozytywna
Zagrożenia militarne
ubóstwo, niedostatek
bezrobocie
wrzenie społeczne
autorytaryzm
przestępczość, przemoc
dyskryminacja, agresja
rozwody
molestowanie dzieci
dezorganizacja
pesymizm
depresja – ostatnie 20 lat
46 000 artykułów, o radości tylko 400 (Myers,
2000)
wiktymologia przesadna
Psychologia
wartości życiowe
pozytywna samoocena
- „jestem wyjątkowy”
szczęście, jakość
życia
budowanie silnych
stron ludzi, cnoty
życiowe
dobrostan fizyczny
i psychiczny
5. Chapman A. H.: Leczenie zaburzeń emocjonalnych. PZWL,
Warszawa, 1973.
6. Cohen T., Lazarus R. S.: Coping with the stress of illnes.
(W:) Health Psychology - A handbook of theories, applications and challenge of psychological approach to the health
care system. G. G. Stone, i inni (red.), C. A. Jossey - Bass,
San Francisco, 1979.
7. Craig A. R., Franklin J. A., Andrews G.: A scale to measure
locus of control of behaviour, Br. J. Med. Psychol., 1984,57,
173�
8. Guilbert J. J.: Zarys pedagogiki medycznej. (Tłum. z francuskiego), PZWL, Warszawa, 1983.
9. Hessen-Klemens L.: Poznawcze uwarunkowania zachowania się wobec własnej choroby, Ossoliineum, Wrocław,
1979.
10. Jarosz M.: Psychologia Lekarska, PZWL, Warszawa, 1983.
11. Johnson G. T., Goldfinger E. S. (red.): Harvard Medical
School Health Letters Book, Harvard, University Press,
Cambridge, Mass London, 1981.
12. Kozakiewicz M. (red.): Wybrane zagadnienia poradnictwa
małżeńskiego i rodzinnego, PZWL, Warszawa, 1985.
13. Reykowski J.: Z zagadnień psychologii motywacji, PZWSz,
Warszawa, 1970.
14. Reykowski J.: Osobowość jako centralny system regulacji
w integracji czynności człowieka. (W:) T. Tomaszewski
(red.): Psychologia, PWN, Warszawa, 1975.
15. Sanocki W.: Kwestionariusz osobowości w psychologii,
PWN, Warszawa, 1978.
16. Szczepański J.: Sprawy ludzkie, Czytelnik, Warszawa, 1980.
17. Tatoń J., Trippenbach T.: Nauczanie chorych na cukrzycę
jako metoda leczenia, Pol. Tyg. Lek., 1982, 37, 1599.
18. Vaillant G. E.: Adaptation to life, Little, Brown Co., Boston,
1977.
19. Wohl M. G. (red.): Longterm illness, W. B. Saunders Co.,
Philadelphia-London 1959. Ziemska M. (red.): Rodzina
i dziecko, Wyd. III PWN, Warszawa, 1986.
PIŚMIENNICtWO
1. Adamski F.: Socjologia małżeństwa i rodziny. PWN, Warszawa, 1984.
2. Assal J. Ph., Berger M., Gay N., Canivet J. (red.): Diabetes
Education - how to improve patient education, Excerpta Medica, Amsterdam, Oxford, Princeton, 1983.
3. Begemann H. (red.): Patient und Krankenhaus, Urban und
Schwarzenberg, Munchen, 1976.
4. Bizoń Z.: Społeczność lecznicza. (W:) Terapia grupowa
w psychiatrii H. Wardaszko-Łyskowska (red.), PZWL, Warszawa, 1979.
22
Oryginalne prace badawcze
Original research works
WOLODYMYR PANKIV, CHRISTINA KOZLOVSKA
sKUtECzNOŚć I bEzPIECzEństWO stOsOWANIA
INhIbItORóW DWUPEPtyDylOPEPtyDAzy-4 (DPP-4)
U ChORyCh NA CUKRzyCę tyPU 2 POWIKłANą
NEfROPAtIą W POCzątKOWyM OKREsIE
EffICACy AND sAfEty Of thE UsE Of thE DIPEPtIDyl-PEPtIDAsE-4
(DPP-4) INhIbItORs IN PAtIENts WIth tyPE 2 DIAbEtEs MEllItUs
WIth EARly NEPhROPAthy
Oddział Profilaktyki Chorób Endokrynologicznych
Ukraińskie Naukowo-Praktyczne Centrum Chirurgii oraz Transplantacji Organów i Tkanek Endokrynnych,
Ministerstwo Ochrony Zdrowia, Kijów, Ukraina
stREszCzENIE. Zastosowanie inkretyn w leczeniu cukrzycy jest ciągle badane. Postępy badań klinicznych w tym zakresie obejmują nowe
wskazania do stosowania inhibitorów DPP-4 oraz oceny ich skuteczności i bezpieczeństwa w różnych sytuacjach klinicznych. Przedmiotem
badań przedstawionych w artykule były powyższe parametry terapeutyczne w odniesieniu do skojarzonego stosowania metforminy (obniżenie
insulinooporności) i saksagliptyny (zwiększenie „żywotności” komórek beta) w cukrzycy typu 2 obarczonej objawami początkowej nefropatii
cukrzycowej. Wykazano, że skojarzone leczenie metforminą i saksagliptyną w tego rodzaju klinicznych przypadkach przynosi istotne swoiste
efekty w zakresie zwiększenia kontroli cukrzycy połączonej z nieobecnością ryzyka hipoglikemii i skłonności do zwiększania masy ciała.
Przyczynia się też do normalizacji lipidów w surowicy krwi. Jest też bezpieczne u osób z początkowym ograniczeniem funkcji nerek z powodu
nefropatii cukrzycowej (stadium II, E.C. Mogensen, okres II przewlekłej choroby nerek).
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, nefropatia cukrzycowa, upośledzenie czynności nerek, leczenie skojarzone metforminą i saksagliptyną.
sUMMARy. The use of incretins in the therapy of diabetes mellitus is continuously under studies and modificating influences. Advances in
this field embrace also new indications for the use of the DPP-4 inhibitors, their efficacy and safety in different, clinical circumstances. The
studies presented in the article were aimed at the assessment of the efficacy and safety of the therapy of diabetes type 2 with initial degree
of renal function impairment due to the early stage of diabetic nephropathy (II stadium acc. to E.C. Mogensen) with combined administration
of metformin and saxagliptin. It was found, that such a combined therapy with metformin (decrease of insulin resistance) and saxagliptine
(increase the “viability” of beta cells) is effective. It causes improvements in glycemia and HbA1C levels, without weight increase or hypoglycemia; serum lipids are also positively changed.
This therapy was also safe and well tolerated in spite of the presence of the initial decrease of renal function.
Key words: diabetes mellitus type 2, diabetic nephropathy, impairment of kidney function, combined – metformin and saxagliptine therapy.
24
PRzEsłANKI bADAń
Cukrzyca jest jednym z najważniejszych problemów
współczesnej medycyny i opieki zdrowotnej. Dotyczy to
szczególnie poszukiwań i badań ulepszeń w metodach
jej leczenia. Analizy oparte na EBM wykazują, że leki
dotychczas stosowane - szczególnie w cukrzycy typu 2 –
często nie zapewniają osiągnięcia pożądanych wyników
leczenia. Odnosi się to zarówno do kontroli glikemii a także do ubocznych działań - ryzyka polekowej hipoglikemii
lub polekowej otyłości. Z tych powodów duże zainteresowanie budzą badania leków zarówno podtrzymujących
wydzielanie endogennej insuliny jak i zmniejszających
insulinooporność. Pozytywne wyniki w tym zakresie zaobserwowano w odniesieniu do stosowania wpływających
w ten sposób leków inkretynowych, należących do grupy
inhibitorów dwupeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) jak np.
saksogliptyna, stosowanych oddzielnie lub w skojarzeniu
z metforminą, jako lekiem zmniejszającym insulinooporność w cukrzycy typu 2 (8). Leki te odznaczają się dodatkowo małym ryzykiem powodowania hipoglikemii. Mają
więc preferencje w stosowaniu u osób z cukrzycą w podeszłym wieku (1, 5). Podkreslono to w rekomendacjach
EASD (2012) – inhibitory DPP-4 uznano za leki o równorzędnym, klinicznym znaczeniu jak metformina. Mogą
stanowić alternatywę metforminy (9).
Powyższe zalecenia i opracowania odnoszą się przede
wszystkim do chorych z prawidłową czynnością nerek (6).
W praktyce problemem nie w pełni wyjaśnionym pozostaje stosowanie inhibitorów DPP-4 w cukrzycy obarczonej powikłaniami. Obserwacje dotyczące ich stosowania
w cukrzycy z upośledzeniem funkcji nerek są jak dotąd
nieliczne. Jednak takie efekty inhibitorów DPP-4 jak minimalne ryzyko hipoglikemii i także ubocznych zaburzeń
funkcji żołądka i jelit zachęcają do prób ich stosowania
także u osób z upośledzeniem czynności nerek z powodu
cukrzycy. Uwaga powyższa odnosi się także do saksagliptyny. Jej stężenie we krwi zależy od czynności nerek.
Saksagliptyna należy do inhibitorów DPP-4 działających selektywnie. Około 60% dawki saksagliptyny wydziela się przez nerki w postaci nie zmienionej a ok. 40%
w postaci metabolitów (2, 5). U chorych z początkowym
ograniczeniem wydolności nerek pole powierzchni pod
krzywą stężenia saksagliptyny (AUC) i także jej głównych
metabolitów jest ok. 1,2-1,7 razy większe aniżeli u osób
bez ograniczenia funkcji nerek. Katabolizm saksagliptyny odbywa się w wątrobie za pośrednictwem cytochromu P450 (CYP 3A4/5). Jego aktywność może obniżać
się u osób z terminalną, bardzo znaczną niewydolnością
nerek (2, 5). Zaobserwowano również, że u chorych z terminalną niewydolnością nerek poddawanych leczeniu
hemodializami AUC saksagliptyny i jej metabolitów jest
2,1-4,7 razy większe aniżeli u osób z prawidłową funkcją
nerek�
W opisach stosowania saksagliptyny wskazuje się
jednak, że te powyższe metaboliczne cechy nie powodują
istotnych zmian w stężeniu maksymalnym (Cmax) saksagliptyny we krwi u osób w okresie początkowym upośledzenia czynności nerek.
W celu uzyskania pełnego bezpieczeństwa zaleca się
u osób z nefropatią cukrzycową zmniejszanie dobowej
dawki saksagliptyny do 2,5 mg na dobę (3, 7). W randomizowanych, kontrolowanych zasadą podwójnej ślepej
próby, badaniach stwierdzono, że podawanie saksagliptyny w dawce dobowej 2,5 mg przez 12 tygodni w 170
przypadkach osób z cukrzycą typu 2 i wielkością filtracji
kłębuszkowej mniejszej od 50 ml/min/1,73 m2 w łączności z innymi lekami hipoglikemizującymi istotnie zmniejszało poziom HbA1C. Dotyczyło to chorych z cukrzycą
typu 2 i różnymi stopniami klinicznego zaawansowania
niewydolności nerek łącznie z pacjentami leczonymi hemodializą (4).
Takie stosowanie saksagliptyny nie powodowało
zmian w ryzyku działań ubocznych w porównaniu do
grup porównawczych – bez upośledzenia czynności nerek. Istnieje więc możliwość wykorzystania terapeutycznych efektów saksagliptyny u osób z cukrzycą typu
2 i nefropatią; szczególnie w skojarzeniu z klasycznymi
lekami hipoglikemizującymi.
Jest jednak oczywiste, że powyższe stwierdzenie powinno podlegać obiektywnym badaniom, w celu ustalenia
takiej klinicznej mozliwości.
Podjęto je także w naszym ośrodku.
CElE bADAń
W oparciu o powyżej sformułowane przesłanki postanowiono ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania saksagliptyny (zwiększenie funkcji komórek beta)
w skojarzeniu z metforminą (zmniejszenie insulinooporności) u osób z cukrzycą typu 2 powikłaną nefropatią cukrzycową w jej początkowym okresie.
MAtERIAł I MEtODy
Do badań zakwalifikowano nie leczonych farmakologicznie (10 przypadków) lub leczonych wyłącznie
metforminą w dawkach 1,0-2,0 g/dobę (28 przypadków)
chorych na cukrzycę typu 2. Byli oni uprzednio niedostatecznie wyrównani metabolicznie – z poziomem
HbA1C > 8%.
Stosowano następujące kryteria włączenia chorych do
badań:
• cechy cukrzycy typu 2,
• wiek – 37-65 lat,
• osoby uprzednio nie leczone farmakologicznie lub
otrzymujące tylko metforminę,
• glikemia na czczo > 6,1 mmol/l,
25
tab. 1. Charakterystyka chorych na cukrzycę typu 2 włączonych do badania – wizyta 1.
Parametry
Wskaźniki na
Płeć (m/k), %
14/24
Wiek - lata
52,8 ± 8,1
Czas trwania cukrzycy typu 2, lata
4,1 ± 1,9
Masa ciała, kg
90,9 ± 10,8
Glikemia (osocze krwi żylnej), na czczo, mmol/l
9,8 ± 2,1
Postprandialna glikemia, mmol/l
11,7 ± 1,6
HbA1c, %
8,6 ± 1,1
• HbA1C > 8,0%,
• okres chorowania na cukrzycę mniejszy niż 7 lat,
• stan czynnościowy nerek – okres mikroalbuminurii (wg
C. E. Mogensena) lub okres II przewlekłej choroby nerek (filtracja kłębkowa w granicach 60-89 ml/1,73 m2
w połączeniu z mikroalbuminurią lub białkomoczem).
Do kryteriów wyłączających z badania należały następujące okoliczności:
III okres przewlekłej choroby nerek, ciąża i laktacja,
zagrożenie ketozą, stosowanie innych, poza metforminą,
doustnych leków hipoglikemizujących, objawy nadwrażliwości na lek.
Tego rodzaju pacjenci otrzymywali:
a� uprzednio leczeni tylko dietą metforminę oraz saksagliptynę (Onglyza – 5 mg/24 godz.),
b. uprzednio leczeni metforminą stosowali dodatkowo
saksagliptynę (Onglyza - 5 mg/24 godz.).
c� Plan obserwacji obejmował 3 wizyty:
d� wstępna – kwalifikacja do badań i podanie saksagliptyny z metforminą, oznaczenie mierników kontroli cukrzycy (jak wyżej),
e� pośrednia, po upływie 3 miesięcy – zmiany w dawkowaniu metforminy, oznaczenie mierników kontroli cukrzycy (jak wyżej),
f. końcowa, po upływie 6 miesięcy – oznaczenie mierników kontroli cukrzycy (jak wyżej).
W programie badań oceniono:
• zmiany HbA1C,
• poziom glikemii na czczo i poposiłkowej,
• wielkość masy ciała i talii,
• wskaźnik insulinooporności (IR),
• stężenie cholesterolu – wielkość ogólna i frakcje oraz
stężenie trójglicerydów,
• stężenie leptyny w surowicy krwi.
Wszyscy badani prowadzili samokontrolę glikemii,
rejestrowali przypadki hipoglikemii oraz wypełniali początkową i końcową ankietę dotyczącą przebiegu
leczenia�
26
Badanie ukończyło 36 pacjentów. W 2 przypadkach
zmieniono leczenie z powodu ubocznych objawów
dyspeptycznych.
U wszystkich pacjentów zbadano wskaźniki insulinooporności (IR), poziomy leptyny i cholesterolu, stężenie
lipidów i trójglicerydow w surowicy. Mikroalbuminurię oceniono metodą immunoenzymatyczną (analizator
BASA-Chiny), filtracje kłębkową wyliczono wg formuły
Cickroft-Gault.
ANAlIzA stAtystyCzNA
Wyniki obserwacji oceniono statystycznie za pomocą analizy wieloczynnikowej. W analizie posługiwano
się programem komputerowym Statistika 6.0. Parametry
ilościowe porównywano stosując testy t-Studenta i Wilcoxona, a parametry jakościowe porównywano testem
chi-kwadrat. W analizie wieloczynnikowej stosowano
model regresji logistycznej. Za graniczny poziom istotności przyjęto p = 0,05.
WyNIKI I DysKUsJA
W tab. 1 podano ogólną kliniczną charakterystykę
chorych na pierwszej wizycie. Jak widać, wszyscy pacjenci z cukrzycą typu 2 mieli nadmierną masę ciała i niezadowalającą kontrolę glikemii na poprzedniej terapii.
Początkowo dietoterapię otrzymywało tylko 10 chorych, a leczenie metforminą 28 - 8 otrzymywało metforminę w dawce mniejszej niż 1000 mg, 17 – od 1000 mg
do 2000 mg i 3 – od 2500 do 3000 mg na dobę.
Na drugiej wizycie 11 chorych potrzebowało zwiększenia dawki metforminy, w 2 przypadkach zmniejszono
dawkę metforminy.
W momencie włączenia chorych do programu poziom
HbA1c wynosił średnio 8,6%. U 19 pacjentów wskaźnik
HbA1c mieścił się w granicach od 8,0 do 8,5%, a u 7
w zakresie od 8,5 do 9%, u 6 pacjentów od 9 do 10% i u 6
pacjentów był większy od 10%.
tab. 2. zmiany kontroli glikemii, masy ciała i funkcjonalnego stanu nerek u chorych na cukrzycę typu 2 podczas leczenia saksagliptyną i metforminą w ciągu 6 miesięcy – wizyta 2.
Parametry (n = 35)
Wskaźniki na pierwszej wizycie
Wskaźniki po 6 miesiącach leczenia
saksagliptyną i metforminą
Masa ciała, kg
90,7 ± 10,9
86,7 ± 13,2
Głukoza w osoczu krwi żylnej, na czczo,
mmol/l
9,8 ± 2,1
6,1 ± 1,34*
Postprandialna glikemia, mmol/l
11,7 ± 1,6
9,1 ± 1,4*
HbA1c, %
8,4 ± 1,1
6,7 ± 0,7*
MAU
83,7 ± 2,9
81,9 ± 2,1
* p<0,05
MAU - mikroalbuminuria
Zastosowane w ciągu 6 miesięcy leczenie metforminą w skojarzeniu z saksagliptyną spowodowało obniżenie poziomu średniej wartości HbA1C z 8,4% do 6,7%
w czasie wizyty 3-ciej to jest o 1,7%. 26 pacjentów uzyskało poziom HbA1C mniejszy od 7,0% oraz obniżenie
średniej glikemii na czczo z 8,4 do 6,1 mmol/l w czasie
wizyty 3-ciej oraz glikemii postprandialnej z 11,7 do 8,1
mmol/l w czasie wizyty 3-ciej.
Wykazano, że zmniejszenie poziomu HbA1C było
większe u tych pacjentów, u których poziom HbA1C na
początku obserwacji był najwyższy: w podgrupie z wyjściową wartością HbA1C w granicach 7,5-8,0% obniżenie wynosiło 1,1% a w podgrupie z wyjściową HbA1C
większą niż 10,0% spadek równał się 4,1% (p < 0,05).
Po 3 miesiącach leczenia poziom HbA1C mniejszy od
7,0 uzyskało 19 chorych (53%), a po 6 miesiącach 26 pacjentów (74%). Ważne było także zmniejszenie średniej
wielkości postprandialnej glikemii z początkowej wartości 11,7 ± 1,6 mmol/l na 8,1 ± 1,4 mmol/l (p < 0,01).
Obserwacje w tym względzie podaje tab. 2.
Nie zanotowano negatywnego wpływu skojarzonego
leczenia metforminą i saksagliptyną na badane wskaźniki
czynnościowego stanu nerek.
Analiza dzienników samokontroli glikemii nie wykazała przypadków hipoglikemii.
Stwierdzono także obniżenie się wskaźnika insulinooporności (IR) do wartości 29,9% (p < 0,05). Wynika stąd,
że poprawa kontroli cukrzycy powstająca pod wpływem
badanego leczenia u osób z cukrzycą typu 2 i otyłością
wynikała ze zwiekszenia asymilacji glukozy przez tkanki
obwodowe.
Poprawie uległy także wskaźniki metabolizmu lipidów. Pod wpływem badanego leczenia średnie stężenie
cholesterolu w surowicy krwi zmniejszyło się z 6,21 ± 0,4
do 5,39 ± 0,3 mmol/l to jest o 13,2% (p < 0,05).
Stężenie cholesterolu we frakcji HDL nie zmieniło się,
natomiast we frakcji LDL zmniejszyło się z 4,13 ± 0,5 do
3,44 ± 0,06 mmol/l to jest o 16,7% (p < 0,001). Spowodowało to obniżenie wskaźnika aterogenności z 3,92 ± 0,09
do 3,18 ± 0,14 to jest o 18,9% (p < 0,001). Zauważono
także zmniejszenie się wymiaru talii z 117 ± 3,0 do 107,6
± 2,3 to jest o 9,5 cm, to znaczy zmniejszenie się masy
brzusznej tkanki tłuszczowej.
U wszystkich badanych, po upływie 6 miesięcy leczenia, stwierdzono zmniejszenie się stężenia leptyny w surowicy krwi z 25 ± 2,7 do 14,4 ± 3,1 pg/ml (p < 0,005).
Zmiana ta wykazywała istotną korelację ze wskaźnikiem
insulinooporności (IR).
Ważną pozytywną cechą przeprowadzonej terapii
było kontrolowane obniżenie glikemii bez zwiększenia
masy ciała. Po upływie 6-miesięcznego leczenia zaobserwowano tendencję do zmniejszania się masy ciała.
Odrębnych danych dostarczyła analiza ankiet wypełnianych przez pacjentów w czasie leczenia – wszyscy badani podkreślali satysfakcję z leczenia i wolę dokładnego
przestrzegania zaleceń lekarskich.
PODsUMOWANIE
Zastosowanie skojarzonego leczenia metforminą
i saksagliptyną w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2
w początkowym okresie choroby nerek uprzednio niedostatecznie kontrolowanych za pomocą diety lub też diety
i metforminy spowodowało istotne obniżenie glikemii na
czczo i postprandialnej, osiągnięcie należnego poziomu
HbA1C. Leczenie tego rodzaju sprzyjało także obniżeniu
masy ciała bez ryzyka hipoglikemii. Badana metoda farmakoterapii spowodowała także korzystne zmiany w stężeniu lipidów i leptyny we krwi.
Leczenie to było efektywne i bezpieczne przy współistnieniu początkowych przejawów upośledzenia funkcji
nerek – to jest w I i II okresie nefropatii cukrzycowej wg
E�C� Mogensena�
Ustalono także dodatkowo istotną korelacjeę między
wskaźnikiem insulinooporności (IR) a stężeniem leptyny
w surowicy krwi.
27
PIŚMIENNICtWO
1. Bennett W.L., Maruthur N.M., Singh S. et al. Comparative
effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes:
an update including new drugs and 2-drug combinations.
Ann. Intern. Med. – 2011. – Vol. 154, Nr 9. – Р.602–613.
2. Colagiuri S. Optimal management of type 2 diabetes: the
evidence. Diabetes Obes. Metab. – 2012. – Vol.14, Suppl
1. – P.3–8.
3. Edwards C.M.B., Winocour P.H. ABCD position statement
on in-cretinmimetics and DPP-4 inhibitors – 2009. Practical
Diabetes Int. – 2009. – Vol. 26, Nr 5. – P. 191–194.
4. Garber A. Glucagon-like peptide-1 – based therapies: new
developments and emerging data. Journal Diabetes Compilations – 2008. – Vol. 10 (Suppl. 3). – Р. 22–35.
5. Holst J. The physiology and pharmacology of incretins in
type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. – 2008. – Vol.10 (Suppl 3). – Р. 14–21.
6. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al.; American
Diabetes Association (ADA); European Association for
the Study of Diabetes (EASD). Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach.
Position Statement of the American Diabetes Association
(ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. – 2012. – Vol. 35, Nr 6. – P.
1364–1379.
7. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus:
a consensus algorithm for the initiation and adjustment of
therapy. A consensus statement from the American Diabetes
Association and the European Association for the Study of
Diabetes. Diabetes Care 2008. – Vol. 31. – P. 1–11.
8. Nowicki M., Rychlik I., Haller H. et al. Saxagliptin improves glycaemic control and is well tolerated in type 2 diabetes
and renal impairment. Diabetes Obes. Metab. – 2011. – Vol.
13, Nr 6. – P.523–532.
9. Sinclair A.J., Paolisso G., Castro M. et al.; European Diabetes Working Party for Older People. European Diabetes
Working Party for Older People 2011 clinical guidelines for
type 2 diabetes mellitus. Executive summary. Diabetes Metab. – 2011. – Vol.37. – Suppl 3. – S.27-38.
V. Pankiv
Oddział Profilaktyki Chorób Endokrynologicznych
Ukraińskie Naukowo-Praktyczne Centrum Chirurgii oraz Transplantacji
Organów i Tkanek Endokrynnych,
Ministerstwa Ochrony Zdrowia,
13A Klovskyj Uzviz
01021 Kijów, Ukraina
tel. 380442543091
WPłyW zMNIEJszENIA POzIOMU hbA1C
NA REDUKCJę RyzyKA ROzWOJU POWIKłAń CUKRzyCy
typ 1
DCtt *
typ 2
Kumamoto**
typ 2
UKPDs 3***
hbA1C
9 → 7%
9 → 7%
8 → 7%
Retinopatia
63%
69%
17-21%
Nefropatia
54%
70%
24-33%
Neuropatia
60%
–
–
52%
16% (zawał serca, p=0,052)
Choroby sercowo-naczyniowe 41%
*
DCCT Research Group, NEJM 1993, 329, 977-86;
**
Okhubo Y i wsp., Diabetes Res Clin Pract., 1995, 28, 103-17;
*** UKPDS 33, Lancet, 1998, 352, 837-53.
28
ALICJA NOWAK, EWA ŚLIWICKA, ANNA WIECZOREK-BARANOWSKA, MONIKA DALZ, MARIA LAURENTOWSKA,
ŁUCJA PILACZYŃSKA-SZCZEŚNIAK
WsPółzAlEżNOŚć MEtAbOlIzMU tKANKI
KOstNEJ I WęGlOWODANóW U KObIEt PO
MENOPAUzIE
RElAtIONshIP bEtWEEN bONE AND CARbOhyDRAtE MEtAbOlIsM IN
POstMENOPAUsAl WOMEN
Katedra Fizjologii, Biochemii i Higieny, Akademia Wychowania Fizycznego w Poznaniu.
StreSzczenie. Badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym wskazują na istotny udział niekarboksylowanej osteokalcyny w regulacji
metabolizmu węglowodanów. Celem pracy jest ocena zależności między biochemicznymi wskaźnikami przemiany tkanki kostnej i metabolizmu węglowodanów u kobiet po menopauzie oraz analiza porównawcza wymienionych wskaźników między grupami kobiet o zróżnicowanej
zawartości tkanki tłuszczowej brzusznej. Badania przeprowadzono w grupie 58 kobiet w wieku średnio 66 ± 7,2 lat. W surowicy krwi żylnej
oceniono stężenie osteokalcyny (OC), aktywność kostnej frakcji fosfatazy zasadowej (bALP), stężenie C-końcowego telopeptydu kolagenu typu
I (CTX), insuliny, glukozy, insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) oraz jego białka wiążącego (IGFBP-3). Obliczono wartość wskaźnika
insulinooporności HOMA-IR. Analiza wariancji wykazała istotne zróżnicowanie między badanymi grupami kobiet w odniesieniu do wartości
masy ciała, BMI, obwodu talii i wskaźnika WHR oraz stężenia insuliny i wskaźnika HOMA-IR. Nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu
do stężenia/aktywności wskaźników przemiany kostnej. Stężenie OC w całej grupie badanych kobiet korelowało ujemnie ze stężeniem insuliny
i wskaźnikiem HOMA-IR. oraz dodatnio z aktywnością bALP, stężeniem CTX i IGFBP-3. Istotne zależności odnotowano również między stężeniem insuliny oraz wskaźnikiem HOMA-IR a wartościami cech somatycznych (masa ciała, BMI, obwód talii). Badania dokumentują zależność
stężenia OC z metabolizmem węglowodanów u kobiet po menopauzie.
Słowa kluczowe: markery obrotu kostnego, insulinooporność, IGF-1, kobiety, menopauza
Summary. Animal studies showed a significant contribution of undercarboxylated osteocalcin in the regulation of carbohydrate metabolism.
The aim of this study was to investigate the relationship between plasma biochemical markers of bone metabolism and parameters reflecting
glucose homeostasis in postmenopausal women and to compare of these indicators between the groups with different amount of abdominal
fat mass. Fifty eight postmenopausal women were recruited for this study, mean age 66 ± 7.2 years. Fasting levels of serum osteocalcin,
bone alkaline phosphatase (bALP), C-terminal telopeptide of type I collagen (CTX), insulin, glucose, insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and its
binding protein (IGFBP-3) were analyzed and the value of index HOMA-IR was calculated. Analysis of variance revealed significant differences between the groups of women in relation to body weight, BMI, waist and WHR, fasting insulin and HOMA-IR. There were no significant
differences in the concentration/activity bone turnover markers. In the group of all women studied osteocalcin concentrations were inversely
correlated with insulin and HOMA-IR levels and positively with bALP, CTX and IGFBP-3 levels. The significant correlations of serum insulin and
HOMA-IR levels with somatic indicators (body weight, BMI, waist circumference) were found. The present study documents the association
between osteocalcin and the carbohydrate metabolism in postmenopausal women.
Key words: bone turnover markers, insulinresistance, IGF-1, women, menopause
29
WstęP
MAtERIAł
Odkrycia pierwszej dekady obecnego wieku pozwoliły na postrzeganie nowej endokrynnej roli tkanki kostnej
i jej udziału w regulacji procesów energetycznych ustroju.
Badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazały, że wytwarzana przez komórki kostne niekarboksylowana osteokalcyna nasila proliferację komórek β trzustki,
stymuluje ekspresję i sekrecję insuliny oraz zwiększa ekspresję adiponektyny w adypocytach (1,2).
Związek metabolizmu tkanki kostnej z metabolizmem
węglowodanów ma charakter dwukierunkowy. Insulina
bierze udział w kontroli i utrzymaniu homeostazy tkanki
kostnej - bezpośrednio poprzez receptory znajdujące się
w komórkach kostnych (3) oraz pośrednio poprzez stymulację wątrobowej syntezy insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) (4). Zarówno insulina, jak i IGF-1
stymulują metabolizm tkanki kostnej poprzez wiązanie
i aktywowanie kinazy tyrozynowej odpowiednich receptorów (5). Fulzele i wsp. (6) udokumentowali, że aktywacja sygnalizacji receptora insulinowego w osteoblastach
indukuje różnicowanie i rozwój wymienionych komórek
oraz stymuluje ekspresję osteokalcyny.
Korzystny wpływ insulinemii na tkankę kostną dokumentują badania gęstości mineralnej kości (BMD). Niektórzy autorzy obserwowali występowanie pozytywnych
korelacji między wartościami BMD całego szkieletu oraz
jego fragmentów, m.in. szyjki kości udowej, ze stężeniem
insuliny oraz wskaźnikami oporności insulinowej u osób
ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2, czy u pomenopauzalnych zdrowych kobiet (7,8). Insulina może
zwiększyć gęstość mineralną kości oraz ich wytrzymałość poprzez bezpośrednie lub pośrednie stymulowanie
procesu tworzenia kości (9).
Zwiększone stężenie insuliny oraz pojawienie się
oporności insulinowej należą do najczęstszych zaburzeń
indukowanych nadwagą i otyłością trzewną (10). Zmiany hormonalne oraz modyfikacja stylu życia, charakterystyczne dla okresu menopauzy, prowadzą do zwiększenia
zawartości tkanki tłuszczowej w okolicy jamy brzusznej
i upośledzenia procesów metabolicznych (11). Zależności
między wartościami BMD i stężeniem insuliny mogą tłumaczyć protekcyjny wpływ hiperinsulinemii u kobiet po
menopauzie na proces utraty tkanki kostnej, związany ze
spadkiem poziomu estrogenów (12).
W oparciu o powyższe podjęto badania mające na celu
ocenę zależności między biochemicznymi wskaźnikami
przemiany tkanki kostnej i metabolizmem węglowodanów u kobiet po menopauzie. Ocenie poddano również
związek między zawartością tkanki tłuszczowej brzusznej i stężeniem wskaźników przemiany kostnej.
Badaniami objęto 58 kobiet po menopauzie w wieku
średnio 66 ± 7,2 lat (od 54 do 82 lat) bez zdiagnozowanej
cukrzycy typu 2, które deklarowały dobry stan zdrowia.
Kobiety podzielono ze względu na wartość obwodu talii,
zgodnie z kryteriami WHO, na trzy grupy: grupa I – kobiety bez otyłości brzusznej (n = 15, obwód talii < 80 cm),
grupa II – kobiety z zwiększoną zawartością tkanki tłuszczowej brzusznej (n = 19, obwód talii 80 – 87 cm), grupa
III – kobiety z otyłością brzuszną (n = 24, obwód talii ≥
88 cm) (WHO 2008). Badania przeprowadzono za zgodą
Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie Medycznym im.
Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. Przed przystąpieniem do badań, wszystkim osobom wyjaśniono cel oraz
sposób ich realizacji i wszystkie uczestniczki dobrowolnie wyraziły zgodę na ich przeprowadzenie.
30
MEtODy
U badanych kobiet, na czczo, dokonano pomiaru cech
somatycznych (masa i wysokość ciała, obwód talii, obwód bioder) oraz wyliczono wartość wskaźników: BMI
(ang. body mass index) i WHR (ang. waist to hip ratio).
Masę i wysokość ciała mierzono przy użyciu certyfikowanego urządzenia Radwag (Radom, Polska) z dokładnością 0,01 kg i w przypadku pomiaru wysokości ciała – 0,5
cm. Obwód talii mierzono w połowie odległości między
dolną krawędzią ostatniego żebra i grzebieniem biodrowym, natomiast w przypadku pomiaru obwodu bioder
w najszerszym miejscu pośladków, przy zachowaniu jej
położenia równolegle do podłoża (13).
Krew do przeprowadzenia analiz biochemicznych
pobierano z żyły łokciowej, na czczo, między godziną
8 i 9 rano, a następnie odwirowywano w celu uzyskania
surowicy. Surowicę krwi przechowywano w temperaturze -70˚C do momentu wykonania analiz biochemicznych. Metodą immunoenzymatyczną ELISA oznaczono:
aktywność kostnej frakcji fosfatazy zasadowej (bALP,
test firmy Quidel, USA), stężenie osteokalcyny (OC, test
firmy Bender MedSystems, Austria), C-końcowego usieciowanego telopeptydu kolagenu typu I (CTX, test firmy
Nordic Bioscience Diagnostics A/S, Dania). Metodą radioimmunologiczną i przy użyciu testów firmy BioSource
Europe S.A. (Belgia) oznaczono stężenie insuliny, insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), białka wiążącego-3 insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGFBP-3).
Stężenie glukozy oznaczono kolorymetryczną metodą enzymatyczną (test firmy Cormay, Polska).
W oparciu o uzyskane wyniki wyliczono indeks insulinooporności HOMA-IR (ang. homeostasis model assessment insulin resistance), zgodnie z formułą zaproponowaną przez Matthews’a i wsp. (14).
Wyniki badań przedstawiono jako średnie arytmetyczne (), odchylenia standardowe (SD), mediany (Me),
kwartyl dolny (Q1) i kwartyl górny (Q3). Dla wszystkich
badanych kobiet oraz oddzielnie dla każdej grupy badawczej, zgodność rozkładu ocenianych parametrów sprawdzono testem Shapiro – Wilka, natomiast jednorodność
wariancji - testem Levene’a.
Dla oceny różnic pomiędzy wartościami średnimi badanych grup kobiet, dla zmiennych o rozkładzie normalnym i jednorodnych wariancjach, zastosowano analizę
wariancji (ANOVA), natomiast dla zmiennych o rozkładzie różnym od normalnego - testem Kruskala-Wallis’a,
z zastosowaniem odpowiednich testów post-hoc. Dla oceny związku pomiędzy parami zmiennych o rozkładach
normalnych obliczono współczynniki korelacji Pearsona;
pomiędzy parami zmiennych o rozkładach różnych od
normalnego (przynajmniej jeden z parametrów miał rozkład różny od normalnego) obliczono współczynniki korelacji rang Spearmana. Jako krytyczny poziom istotności
(p) przyjęto p<0,05. Obliczeń dokonano posługując się
programem statystycznym STATISTICA 10.0 PL.
WyNIKI
W tabelach 1 i 2 przedstawiono statystyki opisowe
wieku kalendarzowego i cech somatycznych oraz wskaźników biochemicznych wszystkich grup kobiet objętych
badaniami.
Analiza porównawcza cech somatycznych wykazała istotnie wyższe wartości masy ciała i wskaźnika BMI
w II i III grupie kobiet w stosunku do grupy I oraz wyższą
wartość wskaźnika WHR w III grupie kobiet w stosunku
do grup I i II (p≤0,01; tab. 1). Średnie wartości obwodu
talii różniły się istotnie między trzema badanymi grupami kobiet (między grupą I i II na poziomie 5% ufności
i między pozostałymi grupami na poziomie 1% ufności), natomiast nie stwierdzono istotnego zróżnicowania
w odniesieniu do wieku badanych. Analiza porównawcza
wskaźników biochemicznych między badanymi grupami
kobiet wykazała różnice w odniesieniu do stężenia insuliny oraz wskaźnika HOMA-IR, które były istotnie wyższe w grupie III w stosunku do wartości odnotowanych
w grupie I (p≤0,01; tab. 2). Wartości średnie pozostałych
wskaźników biochemicznych nie różniły się istotnie między badanymi grupami kobiet.
W tabeli 3 przedstawiono współczynniki korelacji dla
cech somatycznych i wskaźników biochemicznych obliczone dla całej grupy badanych kobiet (n = 58). Istotne
dodatnie zależności odnotowano między stężeniem OC
i aktywnością bALP oraz między wymienionymi wskaźnikami i stężeniem CTX (p≤0,01). Ujemne korelacje odnotowano między stężeniem OC i insuliny oraz HOMA-IR (p<0,05), natomiast dodatnią między stężeniem OC
i IGFBP-3 (p≤0,01). Wartości masy ciała, wskaźnika BMI
i obwodu talii korelowały dodatnio ze stężeniem insuliny
i wartością HOMA-IR, wartość obwodu talii ze stężeniem
glukozy, natomiast WHR ze wskaźnikiem HOMA-IR
tab. 1. Cechy somatyczne i wiek badanych grup kobiet wraz z analizą porównawczą
tab. 1. somatic indices and age in the studied groups of women with comparison analysis
Parametr
Grupa I
± sD
Me (q1-q3)
Wiek [lata]
64,0 ± 7,0
62,0 (58,0-74,0)
Wysokość
ciała [cm]
I vs II
Wartość
p
n.s.
Grupa II
± sD
Me (q1-q3)
II vs III
Wartość
p
Grupa III
± sD
Me (q1-q3)
I vs III
Wartość
p
analiza
wariancji
Wartość
p
66,0 ± 6,0
66,0 (62,0-68,0)
n.s.
67,0 ± 8,2
65,5 (59,5-73,0)
n.s.
0,4696
n.s.
160,8 ± 4,84
161,0 (156,0-166,0)
159,0 ± 7,01
158,5 (153,0-161,0)
n.s.
157,7 ± 6,02
158 (153,8-161,0)
n.s.
0,3106
Masa ciała
[kg]
60,8 ± 6,47
60,7 (55,9-66,0)
0,0069**
69,9 ± 5,42
70,0 (63,8-74,1)
n.s.
76,2 ± 8,98
74,9 (69,4-81,0)
0,0000**
0,0000**
bMI [kg/m2]
23,2 ± 2,48
23,4 (21,2-25,6)
0,0002**
28,2 ± 2,37
28,0 (26,7-29,9)
n.s.
30,7 ± 4,34
29,4 (27,8-31,9)
0,0000**
0,0000**
Obwód talii
[cm]
75,4± 3,65
76,0 (73,0-79,0)
0,0181*
83,1 ± 2,90
84,0 (81,0-85,0)
0,0001**
95,9 ± 5,03
95,0 (92,0-100,0)
0,0000**
0,0000**
WhR
0,78 ± 0,025
0,78 (0,77-0,80)
n.s.
0,81 ± 0,021
0,80 (0,80-0,82)
0,0001**
0,89 ± 0,057
0,90 (0,84-0,93)
0,0000**
0,0000**
31
tab. 1. Cechy somatyczne i wiek badanych grup kobiet wraz z analizą porównawczą
tab. 1. somatic indices and age in the studied groups of women with comparison analysis
Parametr
Grupa I
± sD
Me (q1-q3)
I vs II
Wartość
p
Grupa II
± sD
Me (q1-q3)
II vs III
Wartość
p
Grupa III
± sD
Me (q1-q3)
I vs III
Wartość
p
analiza
wariancji
Wartość
p
OC [ng/ml]
3,8 ± 2,06
4,0(2,3-4,7)
n.s.
2,9 ± 1,57
2,3 (1,6-3,9)
n.s.
3,1 ± 2,04
2,3 (1,9-3,5)
n.s.
0,3435
bAlP [U/l]
22,9 ± 7,28
22,2 (19,3-30,2)
n.s.
22,6 ± 6,18
23,1 (18,7-27,8)
n.s.
26,3 ± 9,01
24,6 (18,2-29,9)
n.s.
0,5334
CtX [ng/ml]
0,46 ± 0,218
0,48 (0,35-0,55)
n.s.
0,44 ± 0,280
0,42 (0,22-0,61)
n.s.
0,41 ± 0,232
0,34 (0,23-0,57)
n.s.
0,8166
9,0 ± 4,50
8,0 (6,1-10,0)
n.s.
11,1 ± 14,87
7,1 (5,1-11,3)
n.s.
8,9 ± 4,69
8,2 (6,1-11,5)
n.s.
0,9146
69,5 ± 68,38
56,3 (36,3-71,1)
n.s.
95,2 ± 106,02
48,7 (38,7-106,5)
n.s.
91,4 ± 76,03
62,0 (49,3-99,5)
n.s.
0,2787
Insulina [µIU/
ml]
9,3 ± 2,85
9,1 (6,8-11,3)
n.s.
12,3 ± 4,91
11,2 (9,1-15,1)
n.s.
14,4 ± 5,49
12,4 (9,8-19,0)
0,0081**
0,0109*
Glukoza
[mmol/l]
4,8 ± 0,94
4,5 (4,2-5,3)
n.s.
5,1 ± 0,92
5,1 (4,2-6,0)
n.s.
5,4 ± 0,95
5,4 (4,6-6,2)
n.s.
0,1381
hOMA-IR
2,0 ± 0,91
2,1 (1,3-2,3)
n.s.
2,8 ± 1,39
2,6 (2,0-2,9)
n.s.
3,4 ± 1,58
3,2 (2,3-4,1)
0,0029**
0,0038**
185,0 ± 95,81
n.s.
162,8 (146,0-231,5)
258,0 ± 169,95
242,6 (133,5-390)
n.s.
189,8 ± 114,59
177,8 (141,6223,8)
n.s.
0,3968
3320,2 ± 324,6
3200,0 (2800,04019,0)
3079,1 ± 954,93
3098,4 (2400,03760,0)
n.s.
3319,3 ± 1033,20 n.s.
3320,0 (2750,04185,0)
0,6828
OC/CtX
bAlP/CtX
IGf-1 [ng/ml]
IGfbP-3 [ng/
ml]
n.s.
OMóWIENIE WyNIKóW
W prezentowanych badaniach, w całej grupie badanych
kobiet, odnotowaliśmy ujemne korelacje między stężeniem
OC i wskaźnikami insulinooporności (insuliny oraz wskaźnika HOMA-IR, tab. 3). Podobne zależności między wymienionymi wskaźnikami zostały odnotowane przez innych
autorów, w badaniach przeprowadzonych w dużej populacji
kobiet po menopauzie (15) i osób starszych (16).
Mimo że w naszych badaniach, u kobiet po menopauzie, nie mierzyliśmy stężenia niekarboksylowanej
osteokalcyny, to jednak Shea i wsp. (17) w badaniach
przeprowadzonych u ludzi wykazali, że wysoki poziom
całkowitej i karboksylowanej osteokalcyny był związany
z niższą opornością insulinową, natomiast nie odnotowali
podobnych zależności w odniesieniu do niekarboksylowanej osteokalcyny, udokumentowanej w badaniach na
modelu zwierzęcym (1,2). Saleem i wsp. (16), obserwując
podobne do naszych wyników, ujemne korelacje między
32
całkowitym stężeniem OC i wskaźnikami oporności insulinowej (stężeniem insuliny, glukozy i HOMA-IR) w dużej populacji osób starszych, sugerowali, że mogą one być
spowodowane udziałem adiponektyny, biorącej udział
w modyfikacji metabolizmu lipidów, na co wskazywała
istotna zależność stężenia wymienionej adipokiny z OC.
Badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazały, że osteokalcyna bierze udział w ekspresji adiponektyny w tkance tłuszczowej i w wyniku tego mechanizmu
przyczynia się do wzrostu wrażliwości insulinowej (1).
Osteokalcyna jest wskaźnikiem syntezy tkanki kostnej,
jednakże jej wysoki poziom w okresie inwolucji szkieletu
odzwierciedla nasiloną przemianę kostną, prowadzącą do
zwiększonej degradacji tkanki (18). W prezentowanych
badaniach, u kobiet po menopauzie, współzależność obu
wymienionych procesów przemiany tkanki kostnej potwierdzają dodatnie zależności stężenia OC i aktywności bALP
z stężeniem markera resorpcji kości – CTX (tab. 3). Ujemne korelacje między stężeniem OC i wskaźnikiem insuli-
tab. 3. Korelacje między cechami somatycznymi i wskaźnikami biochemicznymi w całej grupie badanych kobiet (n =58)
tab. 3. Correlations between somatic and biochemical indices in the group of all women investigated (n = 58)
Parametry
r
Wartość p
masa ciała / insulina
0,33
0,0166*
masa ciała / HOMA-IR
0,36
0,0084**
BMI / insulina
0,44
0,0012**
BMI / HOMA-IR
0,47
0,0004**
obwód talii / glukoza
0,28
0,0340*
obwód talii / insulina
0,40
0,0034**
obwód talii / HOMA-IR
0,45
0,0010**
WHR / HOMA-IR
0,33
0,0174*
OC / insulina
-0,30
0,0313*
OC / HOMA-IR
-032
0,0214*
OC / IGFBP-3
0,21
0,0003**
OC / CTX
0,65
0,0000**
OC / bALP
0,40
0,0020**
bALP / CTX
0,51
0,0000**
nooporności mogą sugerować udział wymienionego białka
w modyfikacji wrażliwości insulinowej z jednej strony, bądź
z drugiej wskazywać na korzystny wpływ hiperinsulinemii na metabolizm tkanki kostnej. Brak istotnych korelacji
między pozostałymi wskaźnikami przemiany tkanki kostnej
(bALP i CTX) a wskaźnikami metabolizmu węglowodanów
sugeruje wymieniony wyżej pierwszy kierunek zależności.
Ferron i wsp. (2), w badaniach przeprowadzonych u dzikich
myszy, z otyłością indukowaną dietą wysokotłuszczową lub
w wyniku uszkodzenia jąder podwzgórza, zaobserwowali,
że infuzja osteokalcyny w wysokich stężeniach przyczyniła się do polepszenia wrażliwości insulinowej, mierzonej
w teście tolerancji glukozy oraz zmniejszała ryzyko rozwoju
cukrzycy typu 2. Wymienieni autorzy, w badaniach in vitro
wykazali, że małe stężenie osteokalcyny stymuluje ekspresję
insuliny i proliferację komórek trzustki.
W literaturze przedmiotu szeroko dostępne są dane
dotyczące zależności pomiędzy masą ciała, składem ciała
i masą kostną, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn (19,20).
Reid (19), na podstawie metaanalizy badań przeprowadzonych u zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym, zaobserwował, że masa ciała jest najważniejszym
determinantem gęstości mineralnej kości oraz podkreślił
rolę zarówno tkanki tłuszczowej, jak i beztłuszczowej
w tym mechanizmie. Korzystny wpływ masy ciała na
tkankę kostną może wiązać się z obciążeniem mecha-
nicznym szkieletu oraz aktywnością tkanki tłuszczowej
trzewnej, która jest miejscem aromatyzacji androgenów
do estrogenów (21). Ponadto, wydziela ona adipokiny
m.in. rezystynę, wisfatynę, adiponektynę, leptynę, których udział w metabolizmie tkanki kostnej potwierdzają
ostatnie badania (22).
Korzystny wpływ masy ciała na metabolizm tkanki kostnej, przypisuje się również hiperinsulinemii, towarzyszącej
otyłości trzewnej (10). W naszych badaniach współzależność zaburzeń metabolizmu węglowodanów z wielkością
masy ciała potwierdzają dodatnie korelacje między parametrami somatycznymi badanych kobiet i wskaźnikiem insulinooporności HOMA-IR (tab. 3). Nie zaobserwowaliśmy
jednak zależności między stężeniem/aktywnością markerów
przemiany kostnej i wskaźnikami cech somatycznych. Nie
odnotowaliśmy też istotnego zróżnicowania stężeń wymienionych wskaźników między grupami kobiet różniącymi się
wielkością tkanki tłuszczowej brzusznej (ocenianej obwodem talii). Mimo poznanego mechanizmu zależności masy
kostnej od wskaźników masy ciała, istnieje szereg badań,
które wykazują niekorzystny wpływ tkanki tłuszczowej,
przede wszystkim trzewnej, na metabolizm tkanki kostnej.
Istotne znaczenie w tym mechanizmie przypisuje się między
innymi zwiększonemu uwalnianiu przez wisceralną tkankę
tłuszczową cytokin zapalnych, które upośledzają kościotworzenie i stymulują resorpcję kości. Ponadto, podkreśla
się także rolę powstawania osteoblastów i adypocytów ze
wspólnych komórek progenitorowych podlegających różnicowaniu (23).
W prezentowanych badaniach zaobserwowano dodatnią
zależność między stężeniem OC i IGFBP-3 (tab. 3). Wśród
białek wiążących czynniki wzrostu, białko IGFBP-3 wiąże
większość IGF-1 w układzie krążenia i w znacznym stopniu
determinuje jego bioaktywność w wielu tkankach (24). Badania innych autorów, przeprowadzone u kobiet po menopauzie, udokumentowały związek stężenia IGF-1 i IGFBP-3
z wyższymi wartościami BMD i niższym wskaźnikiem
złamań kręgów (25). Wraz z wiekiem dochodzi do zmniejszenia stężenia IGF-1 i IGFBP-3. W badaniach przeprowadzonych u myszy wykazano, że infuzja do układu krążenia
IGF-1 w obecności wiążącego białka IGFBP-3 przyczyniła
się do zwiększenia ich stężenia w macierzy kostnej oraz indukowała syntezę beleczkowatej tkanki kostnej (Xian 2012).
Odnotowana przez nas, u kobiet po menopauzie, korelacja
stężenia OC z poziomem IGFBP-3 może zatem potwierdzać
współzależność tempa syntezy tkanki kostnej od wskaźników osi somatotropowej. Biorąc pod uwagę fakt, że zarówno
insulina, jak i IGF-1, stymulują procesy anaboliczne w tkance kostnej (5) różne kierunki zależności OC z IGFBP-3 (dodatni) i z insuliną (ujemny), jakie zaobserwowaliśmy w naszych badaniach, wymagają dalszych wyjaśnień.
33
WNIOsKI
Prezentowane badania, przeprowadzone u kobiet po
menopauzie, dokumentują współzależność metabolizmu
tkanki kostnej z metabolizmem węglowodanów. Nie potwierdzają jednak związku wskaźników przemiany kostnej z wielkością tkanki tłuszczowej brzusznej.
PIŚMIENNICtWO
1� Lee NK, Sowa H, Hinoi E i wsp.: Endocrine regulation of energy
metabolism by the skeleton. Cell, 2007, 130(3): 456-469.
2. Ferron M, Hinoi E, Karsenty G i wsp.: Osteocalcin differentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and
affects the development of metabolic diseases in wild-type
mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(13): 5266-5270.
3� Akune T, Ogata N, Hoshi K i wsp.: Insulin receptor substrate-2 maintains predominance of anabolic function over catabolic function of osteoblasts. JCB, 2002, 159(1): 147-156.
4. Brismar K, Fernqvist-Forbes E, Wahren J i wsp.: Effect
of insulin on the hepatic production of insulin-like growth
factor-binding protein-1 (IGFBP-1), IGFBP-3, and IGF-I in
insulin-dependent diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 1994,
79(3): 872-878.
5� Kadowaki T, Tobe K, Honda-Yamamoto R i wsp.: Signal
transduction mechanism of insulin and insulin-like growth
factor-1. Endocr J, 1996, 43(Suppl): S33-S41.
6� Fulzele K, Riddle RC, DiGirolamo DJ i wsp.: Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition. Cell, 2010, 142(2): 309-319.
7� Dennison EM, Syddall HE, Aihie Sayer A i wsp.: Type 2
diabetes mellitus is associated with increased axial bone
density in men and women from the Hertfordshire Cohort
Study: evidence for an indirect effect of insulin resistance?
Diabetologia, 2004, 47(11): 1963-1968.
8� Reid IR, Evans MC, Cooper GJS i wsp.: Circulating insulin
levels are related to bone density in normal postmenopausal women. Am J Physiol (Endocrinol Metab), 1993, 265:
E655-E659.
9. Thrailkill KM, Lumpkin CK, Bunn RC i wsp.: Is insulin an
anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2005, 289: E735-E745.
10. Saltiel AR.: Insulin resistance in the defense against obesity.
Cell Metabolism, 2012, 15(6): 798-804.
11� Kim HM, Park J, Ryu SY i wsp.: The effect of menopause
on the metabolic syndrome among Korean women. Diabetes
Care, 2007, 30(3): 701-706.
12. Christensen JO, Svendsen OL.: Bone mineral in pre- and
postmenopausal women with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Osteoporos Int, 1999,
10(4): 307-311.
34
13� WHO.: Waist Circumference and Waist-Hip Ratio. Report
of a WHO Expert Consultation. Geneva, World Health Organization 2008.
14. Matthews DR, Hosker JP, Rudensky AS i wsp.: Homeostasis model assessment: insulin resistance and -cell function
from fasting plasma glucose and insulin concentrations in
man. Diabetes, 1985, 28(7): 412-419.
15� Im J-A,Yu B-P, Jeon JY i wsp.: Relationship between osteocalcin and glucose metabolism in postmenopausal women.
Clinica Chimica Acta, 2008, 396(1-2): 66-69.
16� Saleem U, Mosley TH, Kullo IJ.: Serum osteocalcin is associated with measures of insulin resistance, adipokine levels, and the presence of metabolic syndrome. Arterioscler
Thromb Vasc Biol, 2010, 30:1474-1478.
17� Shea MK, Gundberg CM, Meigs JB i wsp.: Gamma-carboxylation of osteocalcin and insulin resistance in older men
and women. Am J Clin Nutr, 2009, 90(5): 1230-1235.
18� Iki M, Morita A, Ikeda Y i wsp.: Biochemical markers of
bone turnover may predict progression to osteoporosis in
osteopenic women: the JPOS Cohort Study. J Bone Miner
Metab, 2007, 25(2): 122–129.
19. Reid IR: Relationships between fat and bone. Osteoporos
Int, 2008, 19(5): 595-606.
20. Zhao L-J, Jiang H, Papasian CJ i wsp.: Correlation of obesity and osteoporosis: effect of fat mass on the determination
of osteoporosis. J Bone Miner Res, 2008, 23(1): 17-29.
21. Kawamura Y, Yanazume Y, Kuwahata A i wsp.: Relative contribution of weight-bearing and non-weight-bearing effect
of adipose tissue to bone mineral density in postmenopausal
women. J Obstet Gynaecol Res, 2011, 37(4): 319-324.
22. Liu Y, Song CY, Wu SS i wsp.: Novel adipokines and bone
metabolism. Int J Endocrinol, 2013, 2013:895045. doi:
10.1155/2013/895045.
23. Cao JJ.: Effects of obesity on bone metabolism. J Orthop
Surg Res, 2011, 6: 30. doi: 10.1186/1749-799X-6-30.
24. Lamson C, Lassarre C, Binoux M: A proteolytic fragment of
insulin-like growth factor (IGF) binding protein-3 that fails
to bind IGF is a cell growth inhibitor. Progr Growth Factor
Res, 1995, 6(2-4): 311-316.
25. Yamaguchi T, Kanatani M, Yamauchi M i wsp.: Serum levels
of insulin-like growth factor (IGF); IGF-binding proteins-3,
-4, and -5; and their relationships to bone mineral density
and the risk of vertebral fractures in postmenopausal women. Calcif Tissue Int, 2006, 78(1): 18-24.
26. Xian L, Wu X, Pang L i wsp.: Matrix IGF-1 maintains bone
mass by activation of mTOR in mesenchymal stem cells.
Nat Med, 2012, 18(7): 1095-1101.
Alicja Nowak, dr hab. prof. nadzw.
Zakład Higieny, Katedra Fizjologii, Biochemii i Higieny
Akademia Wychowania Fizycznego w Poznaniu
ul. Królowej Jadwigi 27/39, 61-871 Poznań
Tel. +48 61 8355179; e-mail: [email protected]
KATARZYNA RACZKOWSKA1, BEATA ZALEWSKA-SZAJDA2, KRZYSZTOF RACZKOWSKI1, MAŁGORZATA KNAŚ3,
JADWIGA SNARSKA4, KRZYSZTOF ZWIERZ1, JERZY ROBERT ŁADNY5,6, SŁAWOMIR SZAJDA6
POszUKIWANIE MIERNIKóW zAbURzEń
MEtAbOlICzNyCh POWODOWANyCh PRzEz
żyWIENIE POzAJElItOWE – PRzyDAtNOŚć OCENy
AKtyWNOŚCI EGzOGlIKOzyDAz sUROWICy
sEARChING fOR thE MARKERs Of MEtAbOlIC DIstURbANCEs
CAUsED by PARENtERAl NUtRItION - ClINICAl sIGNIfICANCE Of thE
MEAsUREMENt Of thE sERUM EXOGlyCOsIDAsEs
1 Wyższa Szkoła Zawodowa Ochrony Zdrowia Towarzystwa Wiedzy Powszechnej w Łomży,
2 Zakład Radiologii Dziecięcej, UM w Białymstoku,
3 Samodzielna Pracownia Kosmetologii, UM w Białymstoku,
4 Katedra Chirurgii Wydziału Nauk Medycznych Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie,
5 I Klinika Chirurgii Ogólnej i Endokrynologicznej, UM w Białymstoku,
6 Zakład Medycyny Ratunkowej i Katastrof, UM w Białymstoku.
StreSzczenie. Celem pracy była ocena wpływu żywienia pozajelitowego na metabolizm glikokoniugatów, za pomocą śledzenia stężenia
aktywności β-galaktozydazy (GAL) i α-mannozydazy (MAN) w surowicy krwi.
Badano próbki krwi z żyły łokciowej pobrane od 23 pacjentów żywionych pozajelitowo: 1) przed rozpoczęciem żywienia pozajelitowego, 2)
w 5-tej oraz 10-tej dobie alimentacji dożylnej. Aktywność GAL i MAN w surowicy krwi oznaczano metodą kolorymetryczną wg Zwierza i wsp.
W czasie stosowania żywienia pozajelitowego, stężenie aktywności GAL w surowicy krwi uległo istotnemu obniżeniu w 5-tej dobie (p<0,0437),
a następnie istotnie zwiększyło się (p<0,0229) w 10-tej dobie, w porównaniu do aktywności przed zastosowaniem żywienia pozajelitowego.
Aktywność MAN równie istotne obniżyła się (p<0,0016) w 5-tej oraz (p<0,0009) w 10-tej dobie, w porównaniu do stężenia aktywności
MAN przed zastosowaniem żywienia pozajelitowego. Aktywność MAN także istotnie się zwiększyła (p<0,0143) w 10-tej dobie żywienia
pozajelitowego.
Mierzenie aktywności GAL i MAN w surowicy krwi może być zastosowane do oceny wpływu żywienia pozajelitowego na metabolizm glikokoniugatów. Istotny spadek aktywności GAL i MAN w surowicy krwi po 5 i zwiększenie po 10 dniach pozajelitowego żywienia, może
przemawiać za adaptacją organizmu, a szczególnie wątroby do żywienia pozajelitowego. Wskazuje pośrednio na uboczny wpływ żywienia
pozajelitowego.
Słowa kluczowe: surowica krwi, mocz, β-galaktozydaza, α-mannozydaza, żywienie pozajelitowe.
sUMMARy. The aim of the study was to evaluate the effects of parenteral nutrition on the metabolism of glycoconjugates, by monitoring the
concentration of β-galactosidase (GAL) and α-mannosidase (MAN) activities in serum as possible markers of its side effects.
The activities of the GAL and MAN were measured in the blood serum taken from the cubital vein of 23 patients fed parenterally 3 times: 1)
before the start of the parenteral nutrition, 2) at the 5-th and 3) 10-th day of intravenous alimentation. MAN and GAL activity in serum was
determined by the colorimetric method of Zwierz et al.
35
In the course of parenteral nutrition, GAL activity (concentration) in serum significantly decreased at the 5-th day (p < 0,0437) and significantly
increased (p < 0,0229) at the 10-th day, as compared to the activity before start of parenteral nutrition. MAN activity also significantly decreased at the 5-th (p < 0,0016) and in the 10-th day of parenteral nutrition (p < 0,0009) as compared to the concentration of MAN activity
before application of the parenteral nutrition. Also the MAN activity significantly increased at the 10-th day (p < 0,0143) in comparison to
5-th day of parenteral feeding.
Significant decrease in blood serum of GAL and of MAN activity at 5-th and its significant changes at 10-th day of parenteral nutrition, suggest
the adaptation of the metabolism mainly of the liver assessing to the parenteral nutrition. Measurement of the GAL and MAN activity in serum
may be used to the impact of parenteral nutrition the metabolism of glycoconjugates and of its pathophysiological significance.
Key words: serum, urine, β-galactosidase, α-mannosidase, parenteral nutrition.
PAtOfIzJOlOGICzNE PRzEsłANKI bADANIA
Żywienie pozajelitowe stosuje się u chorych, których
przewód pokarmowy nie jest w stanie wykorzystać dostarczanych składników odżywczych wskutek upośledzenia trawienia i/lub wchłaniania pokarmu (1). Żywienie
pozajelitowe jest jedyną skuteczną metodą leczenia wielu
ostrych stanów chorobowych w oddziałach intensywnej terapii jak powikłania niedrożności jelit lub choroba
Leśniowskiego- Crohna, stan utraty przytomności i inne.
Żywienie pozajelitowe jest też niezbędne w przypadku rozległych oparzeń, urazów wielonarządowych oraz
w okresie okołooperacyjnym, zwłaszcza po operacjach
przewodu pokarmowego (1-3). Dzięki modyfikacjom
składu mieszanin żywieniowych, żywienie pozajelitowe
może normalizować metabolizm i odciążać niewydolną
wątrobę, płuca lub nerki (4).
W celu oceny skuteczności leczenia oraz uniknięcia
powikłań, konieczne jest stałe, wielokierunkowe monitorowanie metabolizmu chorych poddanych żywieniu pozajelitowemu. Rutynowe monitorowanie wpływu żywienia
pozajelitowego na organizm obejmuje badania biochemiczne krwi i moczu, których celem jest ocena równowagi kwasowo-zasadowej, wodno-elektrolitowej oraz gospodarki białkowej, tłuszczowej i węglowodanowej (5).
Stan biologiczny komórek, tkanek i narządów ustroju jest wynikiem kompleksowego działania bardzo wielu
czynników i mechanizmów fizjologicznych. W stanach
patologicznych ich wpływy są modyfikowane przez różne
czynniki uszkadzające te działania. W postępowaniu klinicznym powstaje w ten sposób potrzeba wprowadzania
mierników tego procesu tak do celów diagnostycznych
jak i terapeutycznych.
Poszukiwanie takich mierników odnosi się do różnych ich cech. Ważną okolicznością jest ocena za pomocą takich mierników zaburzeń metabolizmu i żywotności
komórek, tkanek i narządów. Jak to wynika z podstawowych badań ważnym rodzajem takich zaburzeń są także
zmiany w metabolizmie komórkowych glikokoningatów.
36
Ich kliniczne znaczenie nie było dotąd wyczerpująco badane mimo, że oferuje ono istotną wartość kliniczną.
Glikoniugaty lub glikoheteropolimery są związkami
chemicznymi zbudowanymi z jednego lub wielu łańcuchów oligocukrowych, połączone kowalencyjnie z białkiem albo z lipidem przez wiązanie N-glikozydowe lub
O-glikozydowe. Grupę glikoheteropolimerów tworzą:
glikoproteiny, proteoglikany, glikolipidy, wchodzące
w skład błon komórkowych, wydzielin błon śluzowych
oraz substancji międzykomórkowej (7). Glikokoniugaty
podlegają w organizmie ciągłym przemianom. Ich wewnątrzkomórkowe stężenie także może odzwierciedlać
stan biologiczny komórek, ich czynnościowy stan, nasilenie apoptozy lub martwicę. Tego rodzaju zaburzenia modyfikują także stężenie glikomigatów w surowicy krwi.
Zmiany te łączą się z modyfikacjami w aktywności enzymów kierujących katabolizmem glikokomiagatów
β-galaktozydaza (GAL) i α-mannozydaza (MAN)
należą do egzoglikozydaz (hydrolaz) biorących udział
w rozkładzie glikokoniugatów.
Egzoglikozydazy lizosomalne jak GAL i MAN rozkładają łańcuchy oligosacharydowe glikokoniugatów do
jednostek jednocukrowych, które są włączane w cykle
metaboliczne i produkcję energii wewnątrzkomórkowej
(8). Aktywność egzoglikozydaz lizosomalnych stanowi powszechny przedmiot badań, co jest związane z ich
udziałem w katabolizmie glikokoniugatów i obecnością
w tkankach oraz płynach ustrojowych (9-12). Udowodniono, że aktywność egzoglikozydaz lizosomalnych na
długo przed pojawieniem się objawów klinicznych może
być markerem uszkodzenia tkanki np. wzrost aktywności HEX w moczu wyprzedza inne zmiany biochemiczne w przebiegu niewydolności nerek (13). Badania na
zwierzętach żywionych pozajelitowo wykazały zmiany
w aktywności hydrolaz oznaczanych w homogenatach
wątroby, nerek i śledziony (14,15). Może to sugerować,
że podczas żywienia pozajelitowego modyfikacji może
ulegać aktywność egzoglikozydaz w surowicy.
Z tego względu podjęto własne badania.
Celem naszej pracy jest poznanie wpływu żywienia
pozajelitowego na katabolizm glikokoniugatów za pomocą oceny aktywności β-galaktozydazy i α-mannozydazy
w surowicy chorych oraz znalezienie odpowiedzi na pytanie czy badanie metabolizmu glikokoniugatów może być
bezpieczeństwo wpływu żywienia pozajelitowego (5, 6)?
MAtERIAł I MEtODy
Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę nr: R-I003/320/2006 Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.
Grupę badaną stanowili pacjenci żywieni pozajelitowo w I Klinice Chirurgii Ogólnej i Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Badaniem objęło
23 pacjentów (8 kobiet, 15 mężczyzn) w wieku 22 do 82
lat, średni wiek 57,1 ± 19,37 lat.
W celu wyeliminowania zafałszowań wyników, z badania wykluczano pacjentów z chorobami wpływającymi
na aktywność egzoglikozydaz lizosomalnych tj. z: cukrzycą, otyłością, chorobą alkoholową, chorobami nerek
i wątroby.
Całkowite żywienie pozajelitowe prowadzono w systemie all-in-one w 24- godzinnym wlewie z wykorzystaniem pompy infuzyjnej pozwalającej na stałą prędkość
wlewu. Mieszaniny żywieniowe wykonywano w Aptece
Szpitalnej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.
Chorzy żywieni byli czterema rodzajami mieszanin: a)
15% Aminoplasmal E (1000 ml), 10% Intralipid (500
ml), 20% Glukoza (1000 ml), Gensulin R (36j), 15%
KCl (40 ml), 20% MgSO4 (10 ml), Addamel (1 flakon),
Addiphos (1 flakon), Cernevit (1 flakon); b) 10% Aminoplasmal hepa (1000 ml), 10% Intralipid (500 ml), 10%
Glukoza (500 ml), Gensulin R (36j), 15% KCl (40 ml),
20% MgSO4 (10 ml), Addamel (1 flakon), Addiphos (1
flakon), Cernevit (1 flakon); c)15% Aminoplasmal E (500
ml), 20% Clinoleic (100 ml), 20% Glukoza (1000 ml),
Gensulin R (36j), 15% KCl (40 ml), 20% MgSO4 (10 ml),
Addamel (1 flakon), Addiphos (1 flakon), Cernevit (1 flakon); d) 10% Aminosteril KE (500 ml), 20% Clinoleic
(100 ml), 20% Glukoza (1000 ml), Gensulin R (40j), Vit.
B1 (100 mg), 20% MgSO4 (10 ml), Addamel (1 flakon),
Addiphos (1 flakon), Cernevit (1 flakon).
Materiał stanowiła krew z żyły łokciowej. Od każdego
z pacjentów żywionych pozajelitowo krew pobrano trzykrotnie: przed rozpoczęciem żywienia pozajelitowego,
w piątej oraz w dziesiątej dobie alimentacji dożylnej.
Pobranie od każdego z pacjentów krwi do badań enzymatycznych przed żywieniem pozajelitowym i porównywanie go ze stanem w piątej i dziesiątej dobie żywienia,
umożliwiło wyeliminowanie wpływu choroby podstawowej (będącej wskazaniem do zastosowania leczenia żywieniowego) na aktywność GAL i MAN.
Dobór czasu pobierania materiału wynikał ze standardów stosowanych w żywieniu parenteralnym, zalecających monitorowanie we wczesnym okresie żywienia
parametrów chorego co 3-5 dni i porównywanie ich do
stanu przed rozpoczęciem żywienia, w celu oceny funkcji
narządów i modyfikacji składu mieszaniny (16,17), oraz
doniesień literaturowych w których już po 9, 10-cio dniowej infuzji mieszaniny żywieniowej szczurom odnotowano zmiany aktywności egzoglikozydaz lizosomalnych
w homogenatach: wątroby, nerek i śledziony (14,15,18)
Surowicę (po skrzepnięciu krwi) wirowano przez 20
minut z prędkością 4000 x g, w temperaturze 4°C. Do dalszych badań zachowano płyn nadosadowy przechowywany w temperaturze –80°C.
Badanie aktywności enzymów przeprowadzono metodą Zwierza i wsp. (19) zaadaptowaną dla oznaczenia
na mikropłytkach. Do dwóch dołków na mikropłytce (firmy NUNC) dodawano po 0,01 ml surowicy, 0,04 ml 0,1
M buforu fosforanowo- cytrynianowego o pH 4,3 i 0,03
ml 20 mM roztworu substratu: p- nitrofenolo- β- D- galaktopiranozydu (dla β-galaktozydazy) i p- nitrofenolo- α- mannopiranozydu (dla α-mannozydazy) (Sigma,
St. Louis, Mo., USA). Zawartość mikropłytki mieszano
w inkubatorze mikropłytek (Varishacker Incubator, Dynatech) w temperaturze 37°C przez 60 minut. Reakcję przerywano przez dodanie 0,2 ml 0,2 M buforu boranowego
o pH 9,8. Absorbancję uwolnionego p- nitrofenolu mierzono przy długości fali 405 nm i aktywność egzoglikozydaz odczytywano z wykresu kalibracyjnego, przy użyciu
czytnika mikropłytek (Elx 800TM, Bio-Tek Instruments,
Inc. Vermont, USA).
ANAlIzA stAtystyCzNA
Do analizy statystycznej wyników zastosowano test
Anova. Wyniki wyrażano jako średnie oraz ich odchylenia standardowe. Poziom p ≤ 0,05 uważano za znamienny
dla różnic między średnimi.
WyNIKI
Stężenie aktywności GAL w surowicy krwi pacjentów przed zastosowaniem żywienia pozajelitowego wynosiło średnio 8,841 ± 3,036 nmol/ml/min, w piątej dobie
średnio 5,947 ± 1,603 nmol/ml/min, a w dziesiątej dobie
średnio 7,694 ± 3,568 nmol/ml/min (Rycina 1). Stężenie
aktywności GAL w surowicy krwi w trakcie żywienia
pozajelitowego uległo istotnemu obniżeniu (p<0.0437)
w piątej dobie, w porównaniu do stężenia aktywności
GAL przed zastosowania żywienia pozajelitowego i istotnie rosło (p<0,0229) w dziesiątej dobie, w porównaniu do
stężenia aktywności GAL przed zastosowania żywienia
37
Rycina 1. stężenie aktywności GAl w surowicy pacjentów żywionych pozajelitowo (żP).
pozajelitowego. GAL u chorych żywionych pozajelitowo wykazywał tendencję do wzrostu w dziesiątej dobie
w porównaniu do aktywności w dobie piątej (Ryc. 1).
Stężenie aktywności MAN w surowicy krwi pacjentów przed zastosowaniem żywienia pozajelitowego wynosiło średnio 8,826 ± 3,371 nmol/ml/min, w piątej dobie
średnio 6,855 ± 2,116 nmol/ml/min, a w dziesiątej dobie
średnio 7,458 ± 2,133 nmol/ml/min (Rycina 2). Stężenie
aktywności MAN w surowicy krwi w trakcie żywienia
pozajelitowego uległo istotnemu obniżeniu (p<0,0016)
w piątej oraz (p<0,0009) w dziesiątej dobie, w porównaniu do stężenia aktywności MAN z przed zastosowania
żywienia pozajelitowego. Stężenie aktywności MAN
istotnie rosło (p<0,0143) w dziesiątej dobie w porównaniu do doby piątej żywienia pozajelitowego (Ryc. 2).
DysKUsJA
Żywienie parenteralne jest agresywną metodą leczenia niosącą liczne powikłania metaboliczne wynikające
z ominięcia przewodu pokarmowego. Wątroba jest głównym narządem odpowiedzialnym za trawienie, magazynowanie i przetwarzanie składników odżywczych i to
właśnie jej najczęściej dotyczą powikłania metaboliczne
towarzyszące alimentacji dożylnej. U 15-40%, a nawet
90% pacjentów żywionych pozajelitowo obserwowano
powikłania wątrobowe (20,21). Znajomość podstaw biochemicznych powikłań żywienia pozajelitowego, a tym
samym enzymatycznych, jest niezbędna by skutecznie im
zapobiegać, wcześnie rozpoznawać i leczyć poprzez modyfikację mieszanin żywieniowych (5,6).
38
Uznanymi markerami uszkodzenia wątroby są: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i alaninowa
(AlAT), γ-glutamylotranspeptydaza (GGT) oraz fosfataza
alkaliczna (AP) (22,23). Podczas żywienia pozajelitowego wzrost aktywności w surowicy wyżej wymienionych
enzymów wykazało wielu autorów (21,24,25). Jednak powyższe enzymy nie dość dokładnie charakteryzują proces
patologiczny toczący się w wątrobie i nie wystarczają do
prognozowania skuteczności leczenia żywieniowego oraz
monitorowania efektywności terapii.
U zdrowego człowieka uwalniane do krążenia egzoglikozydazy lizosomalne są szybko usuwane poprzez
specyficzne receptory zlokalizowane na powierzchni makrofagów, w tym makrofagów wątrobowych (26). Uszkodzona wątroba podczas żywienia pozajelitowego może
przyczyniać się do zwiększonego wydalania do krwi
i opóźnienia eliminacji egzoglikozydaz lizosomalnych
z krwi, a tym samym do wzrostu ich aktywności oznaczanych w surowicy.
Nasze badania wykazały, że żywienie pozajelitowe powoduje istotne zmiany w stężeniu aktywności GAL i MAN
w surowicy chorych. Zaobserwowaliśmy istotne obniżenie
stężenia surowiczej aktywności GAL i MAN w piątej i dziesiątej dobie żywienia w porównaniu do stanu przed wdrożeniem żywienia pozajelitowego. Ponadto stężenie aktywności MAN istotnie rosło w dziesiątej dobie w porównaniu do
doby piątej żywienia pozajelitowego (Rycina 1, 2).
Mając na uwadze brak doniesień o egzoglikozydazach
lizosomalnych w surowicy ludzi żywionych pozajelitowo
oraz, że zmiany aktywności egzoglikozydaz lizosomalnych w surowicy mogą wynikać z ultrastrukturalnych
zmian w tkankach i narządach, cennymi wydają się być
badania wpływu krótkotrwałego żywienia pozajelitowe-
Rycina 2. stężenie aktywności MAN w surowicy pacjentów żywionych pozajelitowo (żP).
go na wątrobę szczurów. W wątrobie szczurów stwierdzono: zastój krwi w naczyniach, skupiska leukocytów
w kapilarach, wzrost liczby lizosomów, odkładanie tłuszczu w makrofagach szczurów żywionych drogą dożylną
oraz wzrost aktywności N-acetylo-β-heksozoaminudazy
(HEX), GAL, β-glukuronidazy (GLU) oraz katepsyny D
w homogenatach wątroby (14,15,18,27). Autorzy powyższych prac sugerują, iż zmiany histologiczne występujące
podczas prowadzonej alimentacji dożylnej mogą prowadzić do naruszenia ciągłości błon lizosomów w narządach
objętych zmianami patologicznymi.
Żywienie pozajelitowe powodujące wyżej opisane
zmiany histologiczne może być przyczyną aktywacji
komórek Kupffera, a tym samym ich wzmożonej aktywności sekrecyjnej manifestującej się między innymi
wzmożonym uwalnianiem egzoglikozydaz z lizosomów.
Według Poriadkovej i Vasileva (14,15) zwiększenie aktywności hydrolaz (do których należą egzoglikozydazy
lizosomalne), może być także następstwem adaptacyjnej
reakcji organizmu na deficyt niektórych składników odżywczych i odzwierciedlać rekonstrukcję metabolizmu
enzymów lizosomalnych.
Analiza stężenia aktywności GAL i MAN w surowicy
wykazała początkowy spadek potem zaś wzrost aktywności tych enzymów w żywieniu pozajelitowym (Rycina 1,
2). Można zatem przypuszczać, że u pacjentów zakwalifikowanych do żywienia pozajelitowego, doustna podaż
składników odżywczych nie pokrywała zapotrzebowania
na wszystkie bądź niektóre składniki pożywienia. Przed
zastosowaniem żywienia pozajelitowego występowało
nasilenie procesów katabolicznych wyrażające się wysokim poziomem enzymów lizosomalnych związanych
z destrukcją glikokoniugatów (glikoprotein, glikolipi-
dów i proteoglikanów) najmniej potrzebnych do zachowania podstawowych procesów życiowych komórki,
z późniejszą reutylizacją odpowiednich cukrów prostych
niezbędnych do produkcji energii i biosyntezy podstawowych makromolekuł (28). Zastosowane u tych chorych
żywienie pozajelitowe ma na celu ograniczenie katabolizmu własnych tkanek (6). Obniżenie aktywności GAL
i MAN w surowicy (obserwowane w piątej dobie żywienia) może zatem świadczyć o ograniczeniu katabolizmu
tkanek chorego i stworzeniu warunków umożliwiających
przetrwanie krytycznego okresu. Wytłumaczeniem późniejszego wzrostu aktywności egzoglikozydaz w surowicy w dziesiątej dobie żywienia pozajelitowego może
być zwiększenie wymiany uszkodzonych tkanek poprzedzonych rozkładem zniszczonych elementów. Hipoteza ta
jest prawdopodobna, jako że makro- i mikroskopowe badania wykazały liczne zmiany w narządach zwierząt eksperymentalnych już po dziesięciodniowej dożylnej infuzji
mieszaniny odżywczej (14,15,18,25).
WNIOsKI
Żywienie pozajelitowe początkowo istotnie obniża
aktywność GAL i MAN w surowicy pacjentów leczonych
żywieniowo. Po 10 dniach surowicze stężenie GAL wykazuje tendencję, a MAN istotnie rośnie w porównaniu
do 5 dnia żywienia pozajelitowego w kierunku wartości
z przed żywienia pozajelitowego.
Tendencja do powrotu aktywności GAL i MAN w surowicy po 10 dniach pozajelitowego żywienia do wartości
przed żywieniem, może przemawiać za adaptacją organizmu do żywienia pozajelitowego.
39
Podziękowania: Prof. dr hab. n. med. Jackowi Dadanowi, kierownikowi I Kliniki Chirurgii Ogólnej i Endokrynologicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku dziękujemy za umożliwienie zebrania materiału do badań.
PIŚMIENNICtWO
1� Łysiak-Szydłowska W. Żywienie kliniczne. Via Medica,
Gdańsk, 2000: 10-25.
2. Grzymisławski M. Kliniczne aspekty intensywnej terapii żywieniowej. Now Lek 2005; 74(4): 529-32.
3� Schwartz LB, Austen KF. Acid hydrolases and other enzymes of rat and human mast cell secretory granules. Kroc
Found Ser. 1981; 14: 103-21.
4. Anewska-Jędrasik M, Pertkiewicz M. Mieszaniny do żywienia pozajelitowego. PZWL Warszawa, 2004: 10-12.
5� Siedlecka K, Snarska J, Szajda SD, Zwierz K. Żywienie pozajelitowe a zmiany biochemiczne w układach enzymatycznych. Post Żyw Klin. 2007; 2(3): 16-21.
6� Szczygieł B, Socha J. Żywienie pozajelitowe i dojelitowe
w chirurgii. PZWL Warszawa, 1994: 19-222.
7� Gamian A. Słownictwo glikoprotein, glikopeptydów i peptydoglikanów. Post. Biochem. 1992; 38 (2): 81-87.
8� Lisiewicz J, Maroszyńska E. N-acetyl-beta-glukozaminidaza
w komórkach krwi. Przegl Lek. 1981; 38(2): 303-6.
9. Jungalwala FB, Robins E. Glycosidases in the nervous system. Separation, purification and substrate specificities of
ß -galactosidase by affinity chromatography. Anal Biochem
1968; 55: 301-305.
10. Meisler M, Rattazzi MC. Immunological studies of ß -galactosidase in normal human liver and in GM1 gangliosidosis.
Am J Hum Genet 1974; 26(6): 683-91.
11� Sato M, Yamashina I. Purification of a ß -galactosidase from
hog small intestine and its action on glycoproteins and glycopeptides., J. Biochem. 1974; 76(6): 1155-63.
12. Yoshida KI. Demonstration and some properties of N- acetyl- b- D- hexosaminidase (HEX) C isoenzyme in human
renal tissues: relative increase in HEX C activity in renal cell
carcinoma. Clin Chim Acta. 1994; 226(1): 55-65.
13� Pierce RJ, Price RG, Fowler JS. N-acetyl-b-glucosaminidase in marmoset kidney serum and urine. Biochem J. 1978;
175(3): 859-67.
14. Poriadkova LF, Vasil’ev AV, Avreneva LI, Budik VM.,
Nesterin MF. Lysosomal enzyme activity in long-term parenteral feeding. Patol Fiziol Eksp Ter. 1983; 2: 52-5.
15� Vasil’ev AV, Bregvadze NS, Poriadkova LF, Tutel’ian VA. Proteolytic activity of lysosomes in various rat organs during total
parenteral nutrition. Vopr Med Khim. 1990; 36(4): 51-3.
16� Pertkiewicz M, Korta T. Standardy żywienia pozajelitowego
i żywienia dojelitowego. PZWL Warszawa, 2005: 18-31.
40
17� Sobotka L. Podstawy żywienia klinicznego. PZWL Warszawa, 2007: 233-76.
18� Roth B, Ekelund M, Fan BG, Hagerstrand I, Salehi A,
Lundquist I, Nilsson-Ehle P. Biochemical and ultra-structural reactions to parenteral nutrition with two different fat
emulsion in rats. Intensive Care Med. 1998; 24(7): 716-24.
19. Zwierz K, Gindzieński A, Głowacka D, Porowski T. The degradation of glycoconjugates in the human gastric mucous
membrane. Acta Med Acad Sci Hung. 1981; 38(2): 145-52.
20. Buchman AL. Complications of long-term home total parenteral nutrition: Their identification, prevention and treatment. Dig Dis Sci. 2001; 46(1): 1-9.
21. Shaffer JL. Hepatic complications of parenteral nutrition.
Clin Nutr. 1995; 14 (Suppl.1): 59-64.
22. Chiang JY. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear
receptors, and mechanisms. J Hepatol. 2004; 40(3): 539-51.
23. Gutiérrez-Salinas J, Miranda-Garduno L, Trejo-Izquierdo
E, Díaz-Munoz M, Vidrio S, Morales-González JA, Hernández-Munoz R. Redox state and energy metabolism during
liver regeneration: alterations produced by acute ethanol
administration. Biochem Pharmacol. 1999; 58(11): 1831-9.
24. Salvino R, Ghanta R, Seidner DL, Mascha E, Xu Y, Steiger
E. Liver failure is uncommon in adults receiving long-term
parenteral nutrition. JPEN. 2006; 30(3): 202-8.
25. Zanello M, Castelli E, Berger J, Cetrullo C. Alterations in
the enzyme profile in intensive care patients undergoing total parenteral nutrition. Resuscitation. 1979; 7(3): 185-98.
26. Ullrich K, Gieselmann V, Mersmann G, Von Figura K. Endocytosis of lysosomal enzymes by non-parenchymal rat
liver cells. Comparative study of lysosomal-enzyme uptake
by hepatocytes and non-parenchymal liver cells. Biochem J.
1979;182(2): 329-35.
27. Roth B, Fkelund M, Fan BG, Hagerstrand I, Nilsson-Ehle P.
Lipid deposition in Kupffer cells after parenteral fat nutrition in rats: a biochemical and ultrastructural study. Intensive Care Med. 1996; 22(11): 1224-31.
28. Tutel’ian VA, Vasil’ev AV. Enzyme systems of lysosomes in
cell nutrition. Vopr. Med. Khim., 1987; 33(5): 65-74.
Katarzyna Raczkowska
Wyższa Szkoła Zawodowa Ochrony Zdrowia Towarzystwa Wiedzy Powszechnej w Łomży
Adama Mickiewicza 59 Str, 18-400 Łomża
Tel/fax: +48 86 216-45-62
e-mail: [email protected]
Nadesłano: 10.03.2013.
Zakwalifikowano do druku: 10.04.2013.
Prace badawcze poglądowe
Reviews of research works
JAN TATOŃ, ANNA CZECH, MAŁGORZATA BERNAS
MEChANIzMy EtIOPAtOGENEtyCzNE
ANGIOPAtII CUKRzyCOWEJ JAKO PODstAWA
PROGRAMOWANIA WIElOCzyNNIKOWEJ
PREWENCJI
PAthOGENEsIs Of thE RIsK fOR DIAbEtIC ANGIOPAthIC syNDROMEs
As thE bAsE fOR PROGRAMMED MUltIfACtORIAl PREvENtION
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny,
stREszCzENIE: Wszystkie postacie przewlekłych, postępujących zmian zwyrodnieniowych w małych naczyniach (mikroangiopatia) oraz
w tętnicach średniego i większego kalibru (makroangiopatia) (miażdżyca – niedokrwienna choroba serca, mózgu, kończyn dolnych) u osób
z cukrzycą powstają jako wynik wielu różnych zależnych od siebie genetycznych i metabolicznych mechanizmów patogenetycznych.
Prewencja i leczenie zespołów angiopatii cukrzycowej są możliwe przede wszystkim za pomocą osiągnięcia „prawie normoglikemii”.
W cukrzycy t. 2 często osiągnięcie tego celu nie jest wystarczające. Konieczne staje się zastosowanie statyn lub fibratów, leków hipotensyjnych,
przeciwkrzepliwych i niekiedy innych. Sytuację taką ilustruje charakter patogenezy i terapii zespołu metabolicznego. Wieloczynnikowe leczenie
wynika ze złożonego charakteru patogenezy tych stanów oraz powodowanych przez nie zespołów angiopatii. W praktyce wskazane jest ich
wczesne i pełne rozpoznanie, farmakoterapia zorientowana patogenetycznie a więc wieloczynnikowa. Leczenie wieloczynnikowe cukrzycy t.
2 nie jest polipragmazją. Jest w obecnym stanie wiedzy jedynym, względnie skutecznym ujęciem prewencji zespołów angiopatii cukrzycowej.
Słowa kluczowe: patogeneza angiopatii cukrzycowej, hiperglikemia, ryzyko miażdżycy u osób z cukrzycą, leczenie wieloczynnikowe.
sUMMARy. All forms of the chronic, progressive, degenerative changes in small (diameter less than 100 µ) vessels (microangiopathy) and
in larger arteries (macroangiopathy - diabetic atherosclerosis involving mainly the cardiovascular system, brain, lower limbs, aorta) are the
clinical out-comes of many different genomic and metabolic molecular disturbances in the function and structure. All pathophysiological
mechanisms are interacting. Such complicated etiological background has to be considered in planning all types of clinical preventive actions
and interventions.
The glycemia level reaching the optimal criteria of the metabolic control (“near normoglycemia”) is often not sulficient for preventive efficacy.
Also the control of other angiopathogenic risk factors in a separated way does not fullfil the clinical, preventive expectations. As it is demonstrated by several clinical studies - Steno I and Steno II Study as the promissive example – the statistically significant preventive effects could
create augmented by the “multifactorial interventions” – that is integrated control of the several, individually diagnosed, angiopathogenic risk
factors. It involves the simultaneous use of several groups of respective drugs for preventive aims.
This clinical observations are well visible in the prevention in metabolic syndrome. Such preventive, multifactorial pharmacotherapy can not
be considered as polypragmatic action. It is, accordingly to the current medical studies the only relatively effective approach in the prevention
of diabetic, angiopathic syndromes.
Key words: diabetes mellitus, angiopathy, prevention, multifactorial interventions.
42
DEfINICJE
Mikroangiopatia
Mianem mikroangiopatii określa się swoisty dla cukrzycy proces patologiczny toczący się w obrębie układu
naczyń włosowatych oraz w najdrobniejszych tętnicach
i żyłach (o średnicy poniżej 100 nm). Polega ona na zmianach zwyrodnieniowych włośniczek, szczególnie w obrębie siatkówki i nerek.
W cukrzycy we włośniczkach następują zarówno
zmiany morfologiczne, jak i czynnościowe.
Badania morfologiczne zmian w przebiegu mikroangiopatii cukrzycowej wykazują różne postacie procesu gromadzenia się – w ścisłej łączności z błoną podstawną – złogów
substancji, która na zasadzie odczynów histochemicznych
może być zaliczana do grupy mukopolisacharydów. Złogi te
są prawdopodobnie zwyrodniałą błona podstawną, w której
odłożyły się ciała PAS-dodatnie, z domieszką elementów
krwi przepływającej przez uszkodzone naczynia włosowate.
Zmiany morfologiczne polegają przede wszystkim na
zgrubieniu błony podstawnej włośniczek narządowych,
a szczególnie siatkówki i kłębuszków nerkowych. W przypadku nefropatii grubieniu błony podstawnej towarzyszy
gromadzenie substancji podstawnej – mezangium.
Wiele badań wskazuje, że podłożem zmian morfologicznych w przebiegu mikroangiopatii są zaburzenia w biosyntezie, jakościowym składzie i usuwaniu materiału błony
podstawnej. Ultrastruktura błony podstawnej włośniczek
w cukrzycy wykazuje także nieprawidłowości w układzie
składników glikoproteinowych, które tworzą molekularny,
czynnościowy mikrofiltr w ścianie włośniczki.
Do zmian czynnościowych włośniczek należą: zwiększenie przepływu krwi przez łoża mikrokrążeniowe narządów, nadciśnienie w mikrokrążeniu, zwiększenie przepuszczalności ich ściany, zaburzenia czynności śródbłonka
naczyniowego oraz interakcji ściany naczyń z płytkami
krwi, komórkami odpornościowymi i makrofagami (monocytami) krwi, usztywnionymi w cukrzycy, krwinkami
czerwonymi, a także chemicznymi składnikami krwi, takimi jak glukoza, lipidy, jony i wolne rodniki.
Zmiany czynnościowe pojawiają się już we wczesnym okresie cukrzycy i zwykle znacznie wyprzedzają
pojawienie się zmian narządowych, będących wynikiem
mikroanngiopatii.
Choroba włośniczek w cukrzycy, dotycząca początkowo tylko siatkówki, później nerek, obejmuje w końcu
wiele, być może wszystkie narządy. Cukrzycy towarzyszy
rozsiany zespół zmian w układzie mikrokrążenia. Swoiste zmiany histopatologiczne i kliniczne mogą dotyczyć
włośniczek całego organizmu (1, 2).
Makroangiopatia
Miano makroangiopatii stosuje się w odniesieniu do
procesu miażdżycowego, w dużej mierze powodowanego
i kształtownego przez czynniki etiologiczne i patogenetyczne wynikające z cukrzycy. Obejmują one oddziaływanie: a) biochemiczne na komórki i macierz międzykomórkową ściany, głównie małych i średnich tętnic,
np. toksyczny wpływ hiperglikemii i glikacji oraz stresu
oksydacyjnego i dyslipidemii, a także b) czynników hemodynamicznych i hemostatycznych (prozakrzepowych).
Reaktywność ściany tętnic na te patogenne bodźce jest
uwarunkowana genetycznie. Może ona przebiegać nieco
odmiennie w różnych narządach układu tętnic. Miażdżyca u osób z upośledzeniem glikemii na czczo, upośledzeniem tolerancji glukozy oraz wszystkimi postaciami cukrzycy pojawia się: a) 2–4 razy częściej, b) manifestuje się
wcześniej w zależności raczej od czasu trwania cukrzycy,
a nie od wieku chorego, c) jest bardziej nasilona, d) wieloogniskowa, e) polega na powstawaniu miękkich, bogatych w lipidy, łatwo pękających blaszek miażdżycowych
z obecnością zakrzepów, f) usadawia się częściej w małych i średnich tętnicach (wieńcowych, śródczaszkowych,
podudzia i stopy, nerek) (4, 5).
hIPOtEzy EtIOlOGICzNE I PAtOGENEtyCzNE
Etiologia i patogeneza wszystkich postaci i zespołów
angiopatii mają złożony charakter. Mechanizmy etiologiczne są liczne i działają we wzajemnym powiązaniu.
Obserwacje kliniczne i bardzo wiele wyników badań
epidemiologicznych, biochemicznych ogólnych i molekularnych, genetycznych i biologicznych umożliwiają
wskazanie czterech grup czynników etiologicznych i patogenetycznych. Są to grupy czynników, które uwzględniono w czterech głównych hipotezach dotyczących etiologii i patogenezy angiopatii. Nie są one przeciwstawne,
ale uzupełniają się nawzajem.
Lista i znaczenie mechanizmów etiologicznych i patologicznych jest jednak odmienna w retinopatii i nefropatii
oraz w uszkodzeniach łóż mikrokrążenia innych narządów. Zależy to w dużej mierze od odrębnej, czynnościowej specyfiki tych narządów. Jest ona również odmienna
w zespołach makroangiopatii takich jak: niedokrwienna choroba serca, mózgu, kończyn dolnych, miażdżyca tętnic szyjnych, tętnicy głównej i tętnic biodrowych
w cukrzycy.
Różnice te powodują, że kliniczne metody zapobiegania i leczenia kolejnych zespołów angiopatii są również
odmienne. Wskazują na to także wyniki prowadzonych
w wielu ośrodkach prospektywnych, randomizowanych
badań kliniczno-terapeutycznych (DCCT, UKPDS, Stockholm Diabetes Study – Reinchard i wsp., badanie Kumamoto – Okhuba i wsp. i inne (6, 7, 8, 9).
Grupy czynników etiologicznych i patogenetycznych,
a co za tym idzie – odpowiednie hipotezy dotyczące powstawania angiopatii cukrzycowej są następujące (10, 11):
43
1� Czynniki genetyczne i hipoteza genetyczna:
a� obserwacje z zakresu genetyki populacyjnej (disequilibrium linkage itd.), dotyczące retinopatii
i nefropatii,
b. badania patofizjologiczne dotyczące uwarunkowań
genetycznych angiopatii,
c� badania strukturalne i czynnościowe poszczególnych genów i produktów ich ekspresji – polimorfizm DNA, mutacje.
W integracji roli poszczególnych czynników i hipotez duże znaczenie unifikacyjne mają badania dotyczące funkcji i struktury śródbłonka oraz zwiększenia
wewnątrzkomórkowej biosyntezy diacyloglicerolu i stymulacji przez ten substrat aktywności kinazy białkowej C.
2. Czynniki metaboliczne i hipoteza metaboliczna:
a� toksyczność hiperglikemii, glikacja białek, nasilenie metabolizmu glukozy na szlaku poliolowym
i torach przemiany względnie niezależnych od insuliny, np. w cyklu kwasów uronowych, i zaburzenia w metabolizmie proteoglikanów,
b. toksyczny wpływ dyslipidemii – odczyny komórkowe i tkankowe na nadmiar cholesterolu
i triglicerydów,
c� odczyny immunologiczne i zapalne tkanki
naczyniowej.
3� Czynniki hemodynamiczne i hipoteza hemodynamiczna:
a� zwiększenie
przepływu
i
nadciśnienie
w mikrokrążeniu,
b. nadciśnienie tętnicze systemowe.
4. Czynniki śródbłonkowe oraz hemostatyczne i hipoteza
śródbłonkowo-hemostatyczna:
a� endoteliopatia cukrzycowa,
b. aktywacja humoralnego układu hemostazy, upośledzenie fibrynolizy,
c� aktywacja płytek krwi,
d� glikacja białek krwinek czerwonych, zmniejszenie
płynności („usztywnienie” krwinek czerwonych
i utrudnienie przepływu przez mikrokrążenie).
1. CzyNNIKI GENEtyCzNE I hIPOtEzA
GENEtyCzNA
Obserwacje populacyjne wskazujące na znaczenie
genotypu
Obserwacje różnic w podatności na powstawanie angiopatii cukrzycowej – w szczególności dotyczy to nefropatii cukrzycowej – a także niedokrwiennej choroby serca
w różnych subpopulacjach chorych na cukrzycę eksponowanych na podobne nasilenie hiperglikemii wskazują
jednak na znaczącą rolę czynnika genetycznego.
Wiadomo, że u ok. 20–30% chorych na cukrzycę typu
1 nie rozwija się nefropatia cukrzycowa. Jeśli po ok. 20
latach trwania hiperglikemii nie dochodzi do powstania
44
białkomoczu, można stwierdzić, że jego powstanie w dalszym przebiegu cukrzycy staje się coraz mniej prawdopodobne. Zależy to od czynników genetycznych.
Mechanizmy patofizjologiczne o wyraźnym uwarunkowaniu genetycznym
1. Genetycznie uwarunkowane uszkodzenie procesu
biosyntezy składnika błony podstawnej włośniczek –
siarczanu heparanu. Geny określające aktywność enzymów siarkowania heparanu mogą występować w kilku
formach polimorficznych.
W wyniku polimorficznych różnic w strukturze, a co
za tym idzie aktywności genów powstają – jak to wcześniej wspomniano – różne izoenzymy N-deacetylazay/N-sulfatazy, które regulują proces siarkowania heparanu.
Niektóre z nich powodują zmniejszenie udziału tego
wielkocząsteczkowego związku w strukturze błony podstawnej włośniczek. Następstwem jest utrata ujemnych
ładunków przez błonę podstawną włośniczek, co powoduje zwiększenie ich przepuszczalności – np. mikroalbuminurii. Spostrzeżenie to może być uogólnione także na
włośniczki innych łóż mikrokrążenia.
2. Zaburzenia w przeciwtransporcie jonowym komórek mogą być wskaźnikiem genetycznie uwarunkowanej
aktywności błonowej pompy sodowo-wodorowej – ważnego mechanizmu w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Może to sprzyjać hiperplazji i przerostowi kłębuszków i cewek nerkowych. Podobnie chorzy na cukrzycę
– dzieci rodziców bez cukrzycy, ale z nadciśnieniem
tętniczym wykazują zwiększoną skłonność do nefropatii
cukrzycowej.
3. Interesujące badania dotyczą innej genetycznej
cechy nefropatii cukrzycowej. Wykazano, że u chorych
na cukrzycę, u których powstaje nefropatia, istnieje genetycznie uwarunkowane zwiększenie aktywności systemu wymiennego transportu (przeciwtransportu) jonów sodowych i wodorowych w komórkach śródbłonka
włośniczek kłębuszków nerkowych. Można ją mierzyć za
pomocą oceny wymiennego przeciwtransportu sodowo-litowego (jon sodu za jon litu) w krwinkach czerwonych.
Przeciwtransport sodowo-litowy zachowuje się podobnie
jak transport sodowo-wodorowy w nerkach, ale łatwiej
go mierzyć. Okazuje się, że chorzy na cukrzycę wykazujący zwiększenie przeciwtransportu sodowo-litowego
lub pochodzący z rodzin, w których występuje ta genetyczna cecha, są jednocześnie bardziej predysponowani
do nefropatii.
4. Zwiększenie szybkości przeciwtransportu sodowo-litowego często kojarzy się ze zwiększeniem stężenia
cholesterolu w LDL, obniżeniem stężenia cholesterolu
w HDL oraz zwiększeniem stężenia triglicerydów.
5. Do powstania retinopatii wraz z jej szczególnymi
objawami przyczynia się niemożność uzyskania za pomocą obecnie stosowanego leczenia hipoglikemizujące-
go cukrzycy fizjologicznego stanu odżywienia i metabolizmu siatkówki. Podkreśla się, że czynnik ten może
działać silniej u osób z allelami HLA-DR3, HLA-DR4
i HLA-DQ. Są i one bardziej skłonne do przyspieszonego
rozwoju retinopatii niż osoby nie mające tych alleli HLA
w swoim genotypie. Predyspozycja do powstania i nasilania się retinopatii, zwłaszcza jej proliferacyjnej postaci,
może być związana z genami i produktami ich ekspresji,
których jeszcze nie wykryto.
Stwierdzono, że komórki śródbłonka przebywające
w środowisku o wysokim stężeniu glukozy wykazują
zwiększoną syntezę fibronektyny, lamininy i kolagenu
typu IV. Podobnie zachowywał się mRNA tych białek
u zwierząt.
Poczyniono ponadto ciekawą obserwację, że po normalizacji stężenia glukozy nie dochodzi do zmniejszenia
ilości mRNA. Dane te sugerują, że hiperglikemia wyzwala zjawisko, które dalej przebiega niezależnie od niej, co
potwierdza znalezienie uszkodzeń w obrębie DNA w limfocytach osobników chorych na cukrzycę. Nadal jednak
nie do końca poznane mechanizmy nasilają ekspresję
genów.
6. Wśród innych czynników patogenetycznych badania dotyczą także genu reduktazy aldozy, genów określających aktywność enzymów rozkładających wolne
rodniki, genów kinazy białkowej C, genów niektórych
enzymów mitochondrialnych, ekspresji genów czynnika
wzrostowego transformującego beta, TGF-beta (transforming growth factor beta).
2. hIPOtEzA MEtAbOlICzNA
Podstawą sformułowania metabolicznej hipotezy
pierwotnie były następujące obserwacje kliniczne:
1. Zespoły mikroangiopatii cukrzycowej powstają
wcześniej i przebiegają szybciej u chorych nie osiągających pożądanych parametrów skutecznego leczenia hipoglikemizującego; nasilenie objawów tych zespołów jest
proporcjonalne do czasu ekspozycji naczyń na hiperglikemię i czasu trwania cukrzycy.
2. Mikroangiopatia dotyczy przede wszystkim naczyń i tkanek, w których glukoza podlega metabolizmowi w sposób mniej zależny od insuliny. Z tego powodu
glukoza, jej metabolity i produkty glikacji gromadzą się
w tych tkankach w istocie na zasadzie prawa działania
mas (w proporcji do hiperglikemii).
3. Zespoły mikroangiopatii powstają w wyniku hiperglikemii we wszystkich, etiologicznie różnych typach
cukrzycy, czyli nie powstają bez udziału hiperglikemii.
4. Osiąganie „prawie normoglikemii” zapobiega powstawaniu zespołów mikroangiopatii.
Znaczenie przyczynowe hiperglikemii i toksyczność glukozy
Powyższe 4 okoliczności wskazują, że wspólną przyczyną mikroangiopatii jest hiperglikemia i liczne zaburzenia, które ona indukuje (tab. 1):
Wymienia się w tym zakresie następujące, główne
zaburzenia:
Aktywacja szlaku poliolowego
Po przedostaniu się do komórki glukoza ulega fosforylacji do glukozo-6-fosforanu. W reakcji tej pośredniczą
enzymy: gluko- i heksokinaza. Jeżeli stężenie glukozy
w komórce jest podwyższone (szczególnie w komórkach,
w których jej wychwytywanie nie jest zależne od insuliny, np. soczewka, nerwy, śródbłonek naczyń krwionośnych), dochodzi do aktywacji bocznego szlaku przemian
glukozy: następuje aktywacja enzymu reduktazy aldozowej, który katalizuje przemianę glukozy w sorbitol. Dowiedziono, że w tkankach insulinoniezależnych (nerwy,
kłębuszki nerkowe, soczewki i siatkówka) hiperglikemia
powoduje zwiększoną przemianę glukozy do sorbitolu.
Sugeruje się, że wzrost aktywności przemiany glukozy
na szlaku poliolowym, z wytworzeniem sorbitolu w wyniku reakcji katalizowanej przez aldozoreduktazę, jest
jednym z prawdopodobnych mechanizmów powstawania
mikroangiopatii cukrzycowej. Wielu autorów uważa, że
aktywacja szlaku poliolowego jest przyczyną neuropatii
i zaćmy cukrzycowej.
tab. 1. Metaboliczne skutki hiperglikemii („toksyczność glukozy”) - 1
szybko powstające, odwracalne zmiany w niestabilnych cząsteczkach:
• zwiększenie aktywności poliolowego (sorbitolowego) szlaku przemian glukozy
• zaburzenia stanu oksydoredukcyjnego nukleotydów pirydynowych
• zmniejszenie puli mioinozytolu
• zwiększenie syntezy de novo diacyloglicerolu
• zwiększenie aktywności kinazy białkowej - C
• zwiększenie tworzenia produktów wczesnej glikacji oraz zależnego od tego powstawania wolnych rodników
45
Glikacja białek
Sądzi się, że najważniejszy wpływ na rozwój powikłań cukrzycy ma glikacja białek. Reakcja ta zachodzi
samoistnie w długo przechowywanych lub ogrzewanych
produktach żywnościowych, nie wymaga obecności enzymów i prowadzi do zmian strukturalnych w obrębie
cząsteczek białka (np. tworzenia nowych wiązań). Zachodzi ona także w żywych tkankach (tab. 2).
dobnie przyczyną wiązania krążących białek (albumin,
IgG) przez grupy karbonylowe glukozy dołączonej do
składowych błony podstawnej włośniczek. Oba te procesy powodują postępujące grubienie błony podstawnej
i ściany naczyń, zwężenie ich światła oraz zmniejszenie
elastyczności.
Glikacja jako bodziec proliferacyjny i zapalny. Głównym ogniwem łączącym gromadzenie wtórnych, końco-
tab. 2. Metaboliczne skutki hiperglikemii („toksyczność glukozy”) - 2
zmiany w stabilnych cząsteczkach
(zmiany w ekspresji genów, odwracalna glikacja):
• zwiększenie tworzenia końcowych produktów późnej (zaawansowanej) glikacji (AGE) w składnikach
macierzy pozakomórkowej (substancji umocowującej komórki)
• zwiększenie tworzenia końcowych produktów późnej (zaawansowanej) glikacji (AGE) w kwasach
nukleinowych i nukleoproteinowych
• zwiększenie liczby mutacji genowych
• zaburzenia w trójwymiarowej strukturze błony podstawnej i kolagenu
• zaburzenia mocowania i wiązania komórek przez macierz pozakomórkową
Dochodzi do zablokowania przez cukry reszt lizynowych, zmiany konformacji białek, a tym samym ich
struktury i funkcji. Działają one także jako antygeny.
Glikacja białek soczewki powoduje ich agregację
i zmniejszenie przejrzystości. Glikacja tubuliny zakłóca
jej polimeryzację, proces niezbędny dla transportu aksonalnego oraz dla zachowania integralności struktury
neuronu�
Zmiany struktury molekularnej w wyniku glikacji.
Białka o względnie krótkim okresie półtrwania, podlegając nieenzymatycznej glikacji, tworzą połączenia względnie trwałe, ale ciągle chemicznie odwracalne, między
glukozą a restami lizynowymi łańcuchów aminokwasowych. W białkach o długim okresie półtrwania, takich jak
kolagen, mielina, elastyna, krystalina oka, w wyniku procesów odwodnienia, degradacji i dalszego przegrupowania połączeń Amadori, dochodzi do tworzenia chemicznie
nieodwracalnych, końcowych produktów glikacji. Nieenzymatyczna glikacja obejmuje białka błony podstawnej
włośniczek kłębuszków nerkowych, siatkówki i innych
tkanek, a także białka ściany dużych naczyń (11).
Wykazano, że glikacja kolagenu błony podstawnej
włośniczek i naczyń krwionośnych zwiększa liczbę mostków dwusiarczkowych oraz wiązań krzyżowych między
nitkami kolagenu, czyli że zmienia jego właściwości.
Glikowany kolagen wykazuje wyraźne zmniejszenie podatności na trawienie pepsyną i kolagenozą. Zwiększona liczba wiązań krzyżowych jest natomiast prawdopo-
46
wych produktów glikacji białek w ścianach włośniczek
i większych naczyń ze zwiększoną proliferacją komórek
tych ścian wydają się makrofagi tkankowe. Zawierają one
receptor o dużym powinowactwie do glikowanych białek.
Połączenie glikowanego białka z receptorem makrofaga
powoduje syntezę i uwalnianie monokin, np. czynnika
martwicy nowotworów (TNF), interleukiny 1 oraz insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1. Te wielofunkcyjne cytokiny wiążą się z różnymi typami komórek,
w których mogą wywoływać zarówno niszczący, jak
i proliferacyjny odczyn. Wykazano, że połączenie czynnika nekrotycznego ze swoistym receptorem komórek
śródbłonka wywołuje stan sprzyjający krzepnięciu. Ponadto bezpośrednie wiązanie glikowanych białek przez
komórki śródbłonka powoduje nagły spadek aktywności
trombomoduliny, co może zwiększyć agregację płytek
i ułatwić tworzenie zakrzepu w naczyniach (11, 12).
Mechanizmy, przez które glikacja białek wywołuje powstawanie wczesnych zmian miażdżycowych, mogą być
nie do odróżnienia od tych spowodowanych oksydacją lipoprotein. Oba te procesy mogą zachodzić jednocześnie.
Zaburzenia metabolizmu proteoglikanów
Proteoglikany (PGI) są kompleksami, których osnowę
stanowi białko powiązane z łańcuchami węglowodanowymi zwanymi glikozaminoglikanami (GAG). Do grupy
GAG znajdującej się w głównym proteoglikanie błony
podstawnej naczyń – perlekanie – należy siarczan hepara-
nu. Dzięki obecności grup siarczanowych ma on ujemny
ładunek elektryczny zabezpieczający przed przenikaniem
przez błonę podstawną także cząsteczek elektroujemnych, np. albumin.
W biosyntezie GAG, w tym także siarczanu heparanu,
biorą udział swoiste enzymy, jak np. N-deacetylazo-/N-sulfataza. W cukrzycy występuje obniżenie biosyntezy
siarczanu heparanu, a szczególnie procesu jego sulfatacji.
Na podstawie tych obserwacji Deckert sformułował interesującą hipotezę, że u osób z cukrzycą, u których występuje mało aktywna forma N-deacetylazo/N-sulfatazy,
dochodzi do biosyntezy błony podstawnej naczyń zubożonej w siarczan heparanu i pojawia się złośliwa (szybka)
forma angiopatii. Zaburzenie to jest więc uwarunkowane
występowaniem odpowiedniego allela powyższego enzymu. Zauważono, że lecznicze podawanie niektórych proteoglikanów może zmniejszać albuminurię (1, 13).
Znaczenie przyczynowe dyslipidemii ze szczególnym uwzględnieniem zespołów makroangiopatii cukrzycowej (przedwczesnej, odrębnej patofizjologicznie
i klinicznie miażdżycy małych i średnich tętnic)
Typowy dla cukrzycy typu 1 i 2, a także dla innych
typów cukrzycy układ:
1� zwiększenie stężenia cholesterolu w LDL,
2. zmniejszenie stężenia cholesterolu w HDL,
3� zwiększenie stężenie triglicerydów i
4. zwiększenie frakcji cząstek LDL charakteryzujących
się małą średnicą i wzbogaceniem w lipidy i zubożeniem w apolipoproteiny jest niezależnym czynnikiem
ryzyka angiopatii; działanie to odnosi się także do zespołów mikroangiopatii; szczególnie wyraźne jest jako
czynnik ryzyka miażdżycy.
Stres oksydacyjny
Tlen dostarczony do tkanek i komórek w 95–99% wykorzystywany jest do procesów utleniania typowych biologicznych substratów i wytworzenia energii z powstaniem wody. 1–5% cząsteczkowego tlenu „unika” drogi
metabolicznej, katalizowanej przez oksydazy cytochromowe, i podlega innej, patogennej w istocie przemianie.
W jej przebiegu cząsteczka tlenu otrzymuje dodatkowy
elektron i wbudowuje go do swojego układu. Właściwość
wytwarzania takich aktywnych elektronów i generowania
tlenu cząsteczkowego zawierającego dodatkowy elektron
mają szczególnie komórki zapalne, makrofagi, aktywowane komórki śródbłonka i komórki mięśni gładkich
ściany tętnicy (tab. 3).
Istnieje wiele dowodów na to, że u chorych na cukrzycę stres oksydacyjny jest wzmożony, a za zwiększone wytwarzanie wolnych rodników odpowiedzialna jest przede
wszystkim hiperglikemia.
Rodniki, jeśli nie są wychwytywane przez antyoksydanty, takie jak witamina E i C, powodują peroksydację
tłuszczów zawartych w błonach komórkowych i pobudzają utlenianie LDL, które są cytotoksyczne dla śródbłonka.
Działanie wolnych rodników przyczynia się do zwiększonej przepuszczalności śródbłonka. Nasilają one także
tworzenie wtórnych, końcowych produktów glikacji białek błonowych, które są toksyczne dla śródbłonka.
Wolne rodniki mogą poza tym pobudzać czynniki
wzrostowe i uwalniać cząsteczki biorące udział w procesie wiązania płytek i monocytów do śródbłonka (12).
Ponadto aktywują płytki z uwolnieniem płytkopochodnego czynnika wzrostowego, tromboksanu A2
i 5-hydroksytryptofanu. Te dwa ostatnie są silnymi czynnikami obkurczającymi naczynia, i w przypadku uszkodzenia śródbłonka mogą wywołać skurcz naczynia.
Wolne rodniki mogą wreszcie aktywować monocyty (makrofagi), które uwalniają cytokiny toksyczne dla
śródbłonka.
Stres oksydacyjny zmniejsza się przy skutecznym hipoglikemizującym leczeniu cukrzycy.
Zwiększenie aktywności kinazy białkowej C
Zwiększenie ilości glukozy w komórkach powoduje
nasilenie konwersji glukozy do sorbitolu i do fruktozy (szlak poliolowy). Proces ten z kolei jest przyczyną
zmniejszania się w cytozolu ilości zredukowanej postaci
glutationu oraz obniżenia stosunku NAD+/NADH.
Te zmiany z kolei prowadzą do zwiększenia wytwarzania diacyloglicerolu – silnego bodźca aktywującego
kinazę białka C. Zjawisko to przyczynia się do wielu zaburzeń w funkcjonowaniu komórek śródbłonka, miocytów naczyniowych i mezangium. Obniża się biosynteza
siarczanu heparanu, a zwiększa wytwarzanie endoteliny,
tromboksanu A2, czynników wzrostowych, a także cytokin, np. czynnika wzrostowego transformującego beta
(TGF-beta) w mezangium, nasila się przepuszczalność
naczyń. Mechanizmy te wskazują na patogenetyczną rolę
aktywacji kinazy białkowej C w patogenezie angiopatii.
Inhibitory doświadczalne tego enzymu mogą hamować
jej patogenne efekty.
Hiperinsulinemia
Hiperinsulinemia powoduje w tkance naczyniowej
zwiększenie: napływu jonów wapnia do cytozolu, uwalniania endoteliny, gromadzenia lipidów w makrofagach,
aktywności lipazy lipoproteinowej, proliferacji i migracji
miocytów oraz syntezy macierzy pozakomórkowej, uwalniania lokalnego insulinopodobnego czynnika wzrostowego, IGF-1.
Insulina powoduje zależny od NO rozkurcz naczyń.
U osób z cukrzycą wpływ ten jest zahamowany. Sądzi się,
że przyczyną tego zaburzenia jest upośledzenie biosyntezy mediatora rozkurczającego naczynia działania insuliny, jakim jest śródbłonkowy NO.
47
3. CzyNNIKI hEMODyNAMICzNE I hIPOtEzA
hEMODyNAMICzNA
Jakie są wczesne zmiany w naczyniach powodowane
przez hiperglikemię?
Zaburzenia przepływu krwi.
Już po kilku godzinach hiperglikemii pojawia się
zwiększenie przepływu krwi przez siatkówkę i zwiększenie filtracji kłębuszkowej w nerkach (ludzie) oraz w łożu
włośniczkowym nerwu kulszowego (zwierzęta dośw.).
Nieco późniejszą zmianą jest wzrost przepuszczalności
mikronaczyń dla albumin i innych substancji wielkocząsteczkowych krwi. Reakcją strukturalną ze strony właściwie wszystkich mikronaczyń narządów na wymienione
zaburzenia jest pogrubienie błony podstawnej włośniczek
(ludzie, zwierzęta). Łączy się ono ze zwyrodnieniem
i martwicą pericytów włośniczek siatkówki, zwyrodnieniem i powstawaniem martwych, bezjądrowych komórek,
śródbłonka i włośniczek w siatkówce, mięśniach, nerwach i rozrostem mezangium w kłębuszkach nerkowych.
Zwiększenie przepływu krwi przez różne łoża mikronaczyniowe. Możliwe jest ono w wyniku rozkurczu
w oporowych arteriolach. Powoduje to przenoszenie się
systemowego ciśnienia do łoża mikronaczyń. Powstaje
nadciśnienie w mikronaczyniach, także u osób z systemową normotensją (10).
Przepuszczalność mikronaczyń. W dalszym okresie
nadciśnienie w mikrokrążeniu oraz zmiany w strukturze
błony podstawnej prowadzą do zwiększenia przepuszczalności mikronaczyń dla albumin (mikroalbuminuria) i innych substancji osocza, a także do ich proliferacji, stwardnienia naczyń i ich okluzji. Powstaje wtedy
niedokrwienie.
Regulatory biologiczne. Niedokrwienie ściany naczyń,
a także bezpośredni wpływ hiperglikemii są silnym bodźcem do wydzielania wielu regulatorów biologicznych
mikronaczyń, np. czynników wzrostowych śródbłonka
(VEGF – vascular endothelial growth factor) i endoteliny. Sprzyja to proliferacji oraz pobudza nowotworzenie
włośniczek. Naczynia te są strukturalnie słabsze – łatwo
pękają, są przyczyną krwawienia, np. do szklistki.
Siatkówka� W cukrzycy stwierdza się również zwiększenie i przyspieszenie przepływu krwi przez siatkówkę
oraz rozszerzenie jej naczyń. Wzrost przepływu przez
naczynia siatkówki występuje u chorych na cukrzycę zarówno z dużym, jak i bardzo małym stężeniem glukozy
we krwi. Jest on na tyle duży, że powoduje uszkodzenie
śródbłonka naczyniowego. Wraz z rozwojem retinopatii
przepływ się zmniejsza, początkowo przez obwodowe
obszary siatkówki, a w retinopatii proliferacyjnej także
w części centralnej.
Rozszerzenie włośniczek jest pierwszą nieprawidłowością wykrywaną za pomocą angiografii fluoresceinowej. Początkowo ma charakter czynnościowy spowodo-
48
wany hiperglikemią, a w dalszej kolejności także utratą
pericytów.
Zwiększona przepuszczalność ścian włośniczek siatkówki jest także wczesnym objawem retinopatii i powoduje przenikanie fluoresceiny do przestrzeni pozanaczyniowej. Jest ono większe u pacjentów ze złą kontrolą
metaboliczną (1).
Nerki� Zwiększoną przepuszczalność włośniczek i zaburzenia hemodynamiczne stwierdza się we wczesnym
okresie cukrzycy. Zaburzenia hemodynamiczne w obrębie nerek polegają na wzroście przepływu nerkowego
(RPF), przesączania kłębuszkowego (GFR) oraz ciśnienia
wewnątrzkłębuszkowego. Sugeruje się, że są one bezpośrednio odpowiedzialne za rozwój glomerulopatii i białkomoczu (12).
Uszkodzenie bariery filtracyjnej (zwiększona przepuszczalność kapilarów) jest przyczyną albuminurii,
szczególnie w okresach złej kontroli metabolicznej. Dobre i wczesne wyrównanie cukrzycy zapobiega wystąpieniu hiperfiltracji i albuminurii. U osób, u których te
zaburzenia już wystąpiły, utrzymanie glikemii w zakresie
zbliżonym do normy przez kilka lub kilkanaście miesięcy
zmniejsza ich nasilenie lub je normalizuje. Wykazano także, że istnieje bardzo ścisła korelacja między stężeniem
hemoglobiny a albuminurią. Wszystkie te fakty wskazują,
że hiperglikemia jest bardzo ważnym czynnikiem w patogenezie nefropatii cukrzycowej.
Albuminuria jest nie tylko czynnikiem zapowiadającym nefropatię cukrzycową, ale także łączy się z retinopatią i zwiększoną umieralnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Uważa się, że odzwierciedla ona uogólnione
uszkodzenie włośniczek siatkówki, naczyń nerwów, dużych naczyń –itd.
Inne narządy. Wzrost przepływu krwi stwierdzano
także w innych narządach u osób ze świeżo rozpoznaną
i krótkotrwałą cukrzycą, np. w naczyniach skóry i mięśni
przedramienia.
Nadciśnienie tętnicze systemowe i angiopatia� Podwyższenie ciśnienia tętniczego jest jednym z głównych
czynników ryzyka zespołów mikroangiopatii. Działanie
nadciśnienia tętniczego na stan ściany naczyń, jej funkcje
i strukturę jest bardzo silnym mechanizmem, współdziałającym z hiperglikemią.
Nadciśnienie tętnicze i makroangiopatia. Nadciśnienie tętnicze systemowe wywiera wspólnie z hiperglikemią i licznymi skojarzonymi z cukrzycą czynnikami
ryzyka miażdżycy wzajemnie potęgujący się wpływ na
powstawanie i niepomyślne rokowanie w niedokrwiennej
chorobie serca, mózgu i kończyn dolnych.
W badaniu UKPDS kontrola nadciśnienia tętniczego
zmniejszyła ryzyko zgonu związanego z cukrzycą o 32%,
a udaru mózgu o 44% (wg 5, 9).
4. EtIOlOGICzNA ROlA zAbURzEń
ŚRóDbłONKA I hEMOstAzy
U chorych na cukrzycę stwierdza się zaburzenia krzepnięcia, polegające na zwiększonej „gotowości” do tworzenia skrzepu i upośledzeniu fibnrynolizy. Ostatecznym
ich wynikiem jest powstawanie powikłań zakrzepowych.
Jeśli dotyczy to włośniczek, tętniczek, tętniczek i żył
siatkówki, dochodzi do niedokrwienia siatkówki. Niedokrwienie jest silnym bodźcem do tworzenia nowych,
małowartościowych naczyń (retinopatia proliferacyjna).
Liczne badania wskazują, że hiperglikemia jest najważniejszym czynnikiem patogenetycznym zaburzeń
krzepnięcia. Może je ona prawdopodobnie powodować
przez 3 mechanizmy: 1) nieenzymatyczną glikację, 2)
zmniejszenie ilości siarczanu heparanu w błonie podstawnej włośniczek oraz 3) sprzyjanie powstaniu i nasileniu stresu oksydacyjnego.
Nieenzymatyczna glikacja może mieć istotne znaczenie patogenetyczne w rozwoju trombofilii u chorych na
cukrzycę. W badaniach in vitro wykazano glikację AT III.
Glukoza blokuje reszty lizynowe, które wiążą AT III do
jej naturalnego kofaktora – heparyny – czyniąc cząsteczkę
mniej aktywną. Kofaktor II heparyny jest także glikowany in vitro. Glikacji może podlegać również fibryna, stając się wrażliwa na procesy fibrynolizy. Nieeznymatyczna
glikacja może dotyczyć białek błony komórkowej płytek
krwi, zmniejszając ich płynność i czyniąc je bardziej podatnymi na agregację. Glikacja białek erytrocytów jest
przyczyną ich zmniejszonej podatności na odkształcanie.
Innym możliwym mechanizmem powstawania trombofilii w cukrzycy jest zmniejszone wytwarzanie siarczanu heparanu przez śródbłonek. Wykazano, że komórki
śródbłonka narażone na działanie stresu oksydacyjnego
hamują syntezę tego związku. Sprzyja to powstawaniu
zakrzepów.
Powstawanie wolnych rodników koreluje ze stopniem
hiperglikemii. Wiadomo, że są one zdolne do aktywacji
procesu krzepnięcia.
Najbardziej stałym objawem zaburzeń hemostatycznych w cukrzycy jest wzrost stężenia fibrynogenu.
Zwiększone są także stężenia czynnika VII i X. Równocześnie stwierdza się obniżoną aktywność biologiczną
antytrombiny III (AT III), która jest naturalnym inhibitorem czynnika X. Maleje również aktywność kofaktora II
heparyny – proteazy, która hamuje trombinę. Zmniejsza
się poza tym stężenie białka C, które jest inhibitorem procesu krzepnięcia (10, 11).
Zaburzeniu ulega także układ fibrynolizy, głównie
w następstwie uszkodzenia czynności śródbłonka przez
hiperglikemię; stwierdza się zmniejszenie aktywności
fibrynolitycznej osocza w porównaniu z osobami zdrowymi. Wytwarzanie aktywatora plazminogenu przez
śródbłonek maleje zarówno w cukrzycy typu 1, jak i 2.
Zwiększenie stężenia czynnika von Willebranda (glikoproteiny pochodzenia śródbłonkowego) stwierdzane
w cukrzycy wydaje się najlepszym dostępnym markerem
uszkodzenia śródbłonka (tab. 4).
Wzmożenie adhezji i agregacji płytek krwi, obserwowane w cukrzycy, może być spowodowane zwiększoną
syntezą tromboksanu A2 i zmniejszoną syntezą prostacykliny. Wykazano także, że płytki chorych na cukrzycę
mają krótszy okres przeżycia; płytki młode są bardziej aktywne metabolicznie i łatwiej podlegają agregacji. W czasie agregacji płytki uwalniają wiele substancji, które przyspieszają krzepnięcie, np. beta-tromboglobulinę i czynnik
płytkowy 4.
Inne czynniki patogenetyczne
Czynniki środowiskowe. Dla powstawania makroangiopatii u osób z cukrzycą dodatkowe znaczenie mają
wszystkie patogenetyczne czynniki działające także na
osoby bez cukrzycy. Objawy miażdżycy u osób z cukrzycą powstają jednak wcześniej, w proporcji do częstości
występowania miażdżycy w ogólnej populacji i środowisku, w którym żyją osoby z cukrzycą. Większa częstość
objawów miażdżycy u osób z cukrzycą w Japonii jest
jednak bezwzględnie mniejsza niż np. w Polsce. Osoby
z cukrzycą są czułym miernikiem miażdżycowego „potencjału” środowiska, w którym żyją.
Palenie tytoniu. Palenie tytoniu w istotny sposób
zwiększa ryzyko powstania proliferacyjnej retinopatii
u osób, które chorują na cukrzycę ponad 20 lat. U tych
osób powodowało ono nasilenie agregacji płytek krwi
i hipoksji siatkówki (5).
Udowodniono, że palenie tytoniu jest mechanizmem
przyspieszającym przejście od utajonej do jawnej nefropatii oraz od nieproliferacyjnej do proliferacyjnej postaci
retinopatii w cukrzycy typu 1. Na podstawie własnych obserwacji dużej grupy chorych na cukrzycę typu 1 można
potwierdzić, że palenie tytoniu stanowi niezalażny czynnik powstawania i nasilania się retinopatii z jej przejściem
w formę proliferacyjną włącznie. Wynika stąd zasadniczy
wniosek: warunkiem zapobiegania i leczenia retinopatii
jest zaprzestanie palenia tytoniu.
Dowody na skuteczność zapobiegania angiopatii
W historii milionów chorych na cukrzycę, ich lekarzy
oraz diabetologii wiek XX zaznaczył się dwoma głównymi zjawiskami. Pierwsze zjawisko wynikało z odkrycia (1921) i wprowadzenia do powszechnego lecznictwa
(1922) insuliny i co za tym idzie ograniczenie roli ostrego niedoboru insuliny jako głównej przyczyny zgonów.
Spowodowało to istotne wydłużenie oczekiwanego okresu życia chorych na cukrzycę. Dość nieoczekiwanie powyższa, tak pomyślna zmiana zrodziła drugie zjawisko
– przewlekłą hiperglikemię – działającą przede wszystkim na układ sercowo-naczyniowy. Osoby z cukrzycą
49
były leczone wystarczająco aktywnie, aby nie dopuścić
do ketozy cukrzycowej lub śpiączki hipermolalnej, ale za
mało intensywnie, aby uzyskać „prawie normoglikemię”.
Jak to obecnie udowodniono, hiperglikemia jest powodem powstawania angiopatii i neuropatii cukrzycowej,
a kliniczne zespoły z nich wynikające stały się przyczyną
masowego inwalidztwa i zgonów chorych na cukrzycę.
Lekarz był początkowo tylko biernym obserwatorem pogarszania się stanu zdrowia swoich chorych, wstrząśnięty
postępującym charakterem tych zmian.
Po 1993 r., kiedy ogłoszono wyniki trwających 9 lat,
prospektywnych i randomizowanych przeprowadzonych
przez wiele ośrodków w USA klasycznych już badań badań Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)
dotyczących cukrzycy typu 1, oraz po 1998 r., kiedy
ogłoszono wyniki również wieloletnich o podobnym
jak w DCCT planie metodycznym badań United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) dotyczących
cukrzycy typu 2 okazało się, że głównym sprawcą tych
śmiertelnych powikłań jest mało intensywne leczenie hipoglikemizujące. Udowodniono też, że intensywne leczenie hipoglikemizujące jest w stanie znacznie zredukować
ryzyko powstania powikłań i ograniczyć ich rozwój, jeśli
już powstały (5, 6, 7).
Wyniki tych badań wskazują, że można istotnie poprawić rokowanie w cukrzycy przez intensywne leczenie hipoglikemizujące, oddalając ryzyko angiopatii i neuropatii
oraz ich skutków.
Badania DCCT i UKPDS oraz inne badania o podobnych założeniach metodycznych, jak np. badania
Reincharda i wsp. w Szwecji oraz Okhubo w Japonii,
wskazują na konieczność upowszechnienia intensywnego leczenia hipoglikemizującego. Jest to metoda skuteczna, pozwalająca lekarzowi na wyjście z tragicznej wręcz
roli bezradnego obserwatora rozwoju powikłań cukrzycy
– dzięki niej może teraz im zapobiegać. W wielu ośrodkach stwierdza się obecnie zmniejszanie zapadalności na
kliniczne zespoły powodowane przez mikroangiopatię
i neuropatię cukrzycową. Jest to fakt niemal tak samo
ważny jak zastosowanie insuliny w leczeniu cukrzycy (5,
6, 7).
Leczenie wieloczynnikowe w cukrzycy typu 2
Złożony charakter etiopatogenezy angiopatii cukrzycowej narzuca konieczność ograniczania wielu patogennych wpływów jednocześnie. Okoliczność ta powoduje, że prewencja i leczenie angiopatii mają charakter
wieloczynnikowy.
1. „Prawie normoglikemia”. Stan „prawie normoglikemii” charakteryzują:
- glikemia na czczo < 5,6 mmol/l (100 mg/dl),
- glikemia przed posiłkiem < 7,0 mmol/l (126 mg/dl),
- glikemia w 1 h po posiłku < 8,9 mmol/l (160 mg/dl),
- glikemia w 2 h po posiłku < 7,8 mmol/l (140 mg/dl),
50
- glikemia w przekroju dobowym – 3,9–8,9 mmol/l (70–
160 mg/dl).
2. Stan „prawie normoglikacji” odpowiada odsetkowi HbA1c mniejszemu niż 6,0% (metoda HPLC).
Obecnie najczęściej stosowane są pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji. Przy wyborze leku z tej
grupy należy uwzględnić:
- wewnętrzną siłę działania i szybkość powstawania
efektu hipoglikemizującego,
- czas działania, wpływ na szybką fazę wydzielania
insuliny,
- sposób metabolizmu i eliminacji,
- pozytywne i negatywne działanie uboczne, hipoglikemię, wzrost masy ciała,
- wpływ na mechanizmy angiopatii cukrzycowej, poza
efektem hipoglikemizującym,
Spośród chorych na cukrzycę, którzy rozpoczynają
terapię doustnymi lekami hipoglikemizującymi, około
30% nie wykazuje odpowiedniej kontroli metabolicznej.
Istnieje więc konieczność leczenia insuliną.
Insulinoterapia spełnia różne zadania, zależnie od typu
cukrzycy. W cukrzycy typu 1 oraz w cukrzycy będącej
wynikiem całkowitej pankreatektomii insulinoterapia ma
na celu substytucję bezwzględnego niedoboru insuliny.
W cukrzycy typu 2, w okresie wtórnej nieskuteczności
pochodnych sulfonylomocznika oraz w cukrzycy wtórnej
leczenie insuliną ma na celu uzupełnienie względnego
niedoboru insuliny i przezwyciężenie insulinooporności.
Insulinoterapia powinna mieć charakter czynnościowy, tzn. powinna naśladować fizjologiczny dobowy profil zmian w wydzielaniu insuliny przez komórki B wysp
trzustkowych. Częściowe odtworzenie takiego profilu
jest możliwe dzięki metodzie wielokrotnych wstrzyknięć
przed posiłkami insuliny o szybkim i krótkim działaniu
(eliminacja poposiłkowej hiperglikemii) oraz wstrzyknięciom insuliny długo działającej przed snem w celu
wytworzenia stężenia podstawowego insuliny we krwi
i płynach tkankowych. Lepszym sposobem jest insulinoterapia za pomocą osobistej pompy do ciągłej podskórnej
infuzji insuliny. Chociaż oba rodzaje leczenia umożliwiają osiągnięcie podobnego stopnia wyrównania metabolicznego cukrzycy, to jednak leczenie z użyciem pompy
daje pacjentowi większą swobodę (1, 5, 12)..
3. Normalizowanie wrażliwości na insulinę – stan
„prawie normowrażliwości”� Nasilenie insulinooporności można oceniać za pomocą wielu wskaźników klinicznych i objawów. Na insulinooporność wskazuje zwiększenie stężenia insuliny na czczo większe niż 15 µj./ml
przy hiperglikemii. Terapię ukierunkowuje się na normalizację tych wskaźników, objawów i stężenia insuliny na
czczo i po posiłkach.
Spośród leków zmniejszających insulinooporność
w leczeniu cukrzycy najlepiej poznanymi i najczęściej
stosowanymi są biguanidy, szczególnie metformina.
Jest ona wskazana jako lek pierwszego rzutu w cukrzycy
skojarzonej z otyłością. Metformina sprzyja normalizacji
masy ciała oraz zaburzeń lipidowych (zmniejsza stężenie
triglicerydów VLDL oraz LDL-cholesterolu), ponadto nie
zwiększa stężenia insuliny we krwi, a nawet ją nieznacznie obniża u osób z hiperinsulinemią. Badania UKPDS
wykazały, że u otyłych osób leczonych metforminą ryzyko zawału serca było o 30% mniejsze niż u osób leczonych konwencjonalnie. Nie stwierdzono natomiast różnicy w tym względzie w porównaniu z grupami leczonymi
intensywnie za pomocą pochodnych sulfonylomocznika
lub insuliny.
Do leków zmniejszających insulinooporność należą
także tiazolidinediony. Wykazano, że leki te zwiększają tkankowe zużycie glukozy i wartość współczynnika
wrażliwości na insulinę u osób otyłych.
Inhibitory alfa-glukozydazy, których przedstawicielem jest akarboza są lekami modyfikującymi trawienie
skrobi, przez to obniżają poposiłkową hiperglikemię.
W wielu badaniach klinicznych wykazano, że długotrwałe podawanie akarbozy obniża glikemię w porównaniu
z placebo, nie zwiększając insulinemii. Wynika z tego,
że lek ten ma także działanie zmniejszające insulinooporność (12).
4. Stan „prawie normoinsulinemii” charakteryzuje
się stężeniem insuliny na czczo nie większym niż 15 µj./
ml, a po posiłkach nie większym aniżeli 80 µj./ml. W insulinooporności dąży się do tego stanu z wyższego pułapu
przez zwiększenie wrażliwości na insulinę, w upośledzeniu wydzielania insuliny dąży się do prawie normoinsulinemii z pułapu niższego, przez pobudzanie czynności
komórek B albo przez substytucję. Wykorzystuje się leki
zwiększające wydzielanie insuliny, insulinoterapię w skojarzeniu lub jako monoterapię. Wskazaniem do podawania tych leków jest cukrzyca typu 2 w okresie hipoinsulinizmu, kiedy leczenie dietą i wysiłkiem fizycznym jest
nieskuteczne (1).
5. Stan „prawie normolipidemii”. Ocenę potrzeby
i skuteczności leczenia w tym zakresie prowadzi się za
pomocą planowej oceny profilu lipidów surowicy – stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji
LDL, HDL i triglicerydów. Leczenie powinno umożliwić uzyskanie zapobiegającego angiopatii stanu „prawie
normolipidemii”.
Najczęstszą formą dyslipidemii u chorych na cukrzycę jest hipertriglicerydemia lub hiperlipidemia mieszana.
O wdrożeniu leczenia hipolipemizującego decydują nie
tylko wartości stężenia lipoprotein, ale także obecność
choroby niedokrwiennej serca lub innych zespołów spowodowanych miażdżycą (5).
6. Stan „prawie normotensji” – osiągnięcie ciśnienia tętniczego krwi poniżej 140/90 mm Hg i niewystępowanie narządowych przejawów nadciśnienia tętniczego.
Około 50% chorych na cukrzycę typu 2 i 20–30% cho-
rych na cukrzycę typu 1 wymaga leczenia hipotensyjnego.
W przypadku wykrycia ciśnienia tętniczego na poziomie
przekraczającym 130/80 mm Hg należy wdrożyć postępowanie hipotensyjne: a) niefarmakologiczne i, jeśli to
jest potrzebne, b) farmakologiczne, szczególnie za pomocą leków hipotensyjnych nie zwiększających insulinooporności i wykazujących wpływ organoprotekcyjny (inhibitory konwertazy angiotensyny, leki blokujące receptory
adrenergiczne alfa1 i wolny kanał wapniowy). Leczenie to
powinno umożliwić uzyskanie zapobiegającego angiopatii stanu „normotensji” (ciśnienie < 130/80 mm Hg lub <
140/80 mm Hg u osób powyżej 65 roku życia) (5).
7. Ocena tendencji prozakrzepowych – „trombofilia cukrzycowa”. Należy bezpośrednio lub pośrednio
określić gotowość zakrzepową i czynność śródbłonka
(oznaczanie stężenia fibrynogenu, PAI-1, czynnika von
Willebranda, aktywność płytek krwi). Należy uzyskać
zapobiegający angiopatii stan „prawie normalnej równowagi między wskaźnikami krzepnięcia i fibrynolizy” oraz
czynności śródbłonka. Stosuje się w sposób ciągły kwas
acetylosalicylowy, tiklopidynę, klopidogrel.
8. Ograniczenie stresu oksydacyjnego. Nie ma praktycznych testów do oznaczania poziomu stresu oksydacyjnego. Wychodząc z założeń statystycznego prawdopodobieństwa można przyjąć, że istnieje on u wszystkich
chorych na cukrzycę, u których nie uzyskano normalizacji
czynników wymienionych powyżej. Z tego powodu może
być wskazane podawanie leków antyoksydacyjnych, np.
witaminy E w dawce 400–600 mg na dobę.
9. Hiperurykemia. Ze względu na częste skojarzenie
cukrzycy typu 2 (zespół metaboliczny) z hiperurykemią,
niedokrwienną chorobą serca, mózgu lub kończyn dolnych, a także ze stłuszczeniem wątroby, kamicą nerkową
lub pęcherzyka żółciowego oprócz zasadniczych `ścieżek
terapii, jak w punktach od 1 do 8, mogą pojawić się dodatkowo wskazania do stosowania odpowiedniego leczenia
obniżającego stężenie kwasu moczowego.
Wieloczynnikowe ujęcie prewencji zespołów
angiopatii.
W prospektywnych badaniach STENO-2 oceniono
skuteczność stosowania jednoczesnie prewencyjnego
leczenia i kontroli wielu czynników ryzyka powikłań
naczyniowych cukrzycy w porównaniu z wynikami
konwencjonalnego ujęcia prewencji za pomocą kontroli
głównych ale pojedynczych czynników. Stosowanie wieloczynnikowej prewencji u 160 osób z cukrzycą i mikroalbuminurią istotnie zredukowało ryzyko zgonu z powodu zespołów naczyniowych w cukrzycy i udaru mózgu.
Taki prewencyjny efekt utrzymywał się także przez długi
czas po zaprzestaniu wieloczynnikowej prewencji.
Wieloczynnikowe leczenie nie jest polipragmazją.
Ze względu na wieloczynnikowość patogenezy u chorych na cukrzycę typu 2 powstają wskazania do wielo-
51
czynnikowej farmakoterapii. Chorzy mogą otrzymywać
leki ukierunkowane na kontrolę głównych zaburzeń opisanych w punktach od 1 do 9. Są to pacjenci, u których
długotrwale stosowane jest leczenie wieloczynnikowe,
skojarzone�
Należy wyraźnie odróżnić je od szkodliwej polipragmazji. W przypadku terapii
wieloczynnikowej decyzja o podawaniu kilku leków
wynika z opartych na dowodach analizach klinicznej i laboratoryjnej i powinna być okresowo obiektywnie oceniana. Ma więc racjonalny charakter. Tą cechą zasadniczo
różni się od polipragmazji. Badania wyraźnie wskazują
na korzyść wynikające z tego podejścia (14, 15, 16).
PIŚMIENNICtWO
1� WHO Consultation. Definition, Diagnosis and Classification
of Diabetes Mellitus and its Complications (part 1), WHO,
Genewa, NCD, NCS 1999.
2. Tatoń J., Czech A.: Diabetologia, t. I i t. II, Warszawa, 2001.
3� Naruszewicz M. (red.): Kardiologia zapobiegawcza, Szczecin, wyd. PTBNM (Verso, Szczecin), 2003.
4. Tatoń J.: Miażdżyca – zapobieganie w praktyce lekarskiej.
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996.
5� Gerstein H. C., Hangnes R. B. (red.): Evidence – based Diabetes Care BC Decker Inc., Hamilton – London, 2001.
6� UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of Intensive
blood glucose control with metformin on complications in
owerweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998, 352,
854–865.
52
7� UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications in patients
with type 2 diabetes. Lancet 1998, 352, 837–853.
8� Data, Results and Consequences of Major Trials with Focus
on Type 2 Diabetes. Proceedings from a Symposium. Diabetes Care, Supl. 2, 2000, 23, B1–B28.
9. Tatoń J., Czech A., Bernas M.: Kardiodiabetologia. Via Medica, Gdańsk, 2002.
10. Tooke J. E. (red.): Powikłania naczyniowe w cukrzycy (Raport–Hemovascular Study Group), Gdańsk, Via Medica,
2002.
11� Tooke J. E. (red.): Diabetic Angiopathy, London etc., Arnold, 1999.
12. Czyżyk A.: Patofizjologia i klinika cukrzycy, PWN, Warszawa, 1999.
13� Tatoń J.: Powikłania cukrzycy. Wydawnictwo Lekarskie
PZWL, Warszawa 1995.
14. Reaven G.: Metabolic syndrome pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002, 106, 286.
15� Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H., Pedersen O.: Effect of multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes, NEJM 2008, 358, 580.
16� Gaede P., Pedersen O.: Intensive, integrated therapy of type
2 diabetes: implications for long-term prognosis, Diabetes,
2004, 53, Supl. 3, S39-47.
(Niniejsze opracowanie jest zweryfikowanym przedrukiem
materiału rozdz. 31 monografii „Diabetologia kliniczna”, PZWL,
2008 tych samych autorów zgodnie z prawem „copyright”).
ANNA PORADZKA1,2, MARIUSZ JASIK1, PIOTR FIEDOR2, WALDEMAR KARNAFEL1
WIElOCzyNNIKOWA tERAPIA CUKRzyCy tyPU 2
A WystęPOWANIE PóźNyCh POWIKłAń
MAKROANGIOPAtyCzNyCh.
MUltIfACtORIAl thERAPy Of DIAbEtEs tyPE 2 AND PREvAlENCE Of
lAtE MACROANGIOPAthy COMPlICAtIONs.
1 Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny.
Kierownik: Prof. dr hab. n med. Waldemar Karnafel
2 Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny.
Kierownik: Prof. dr hab. n med. Andrzej Chmura
stREszCzENIE. Obecnie obserwuje się znaczny wzrost zachorowalności na cukrzycę. Choroba ta wiąże się z licznymi powikłaniami w tym
makroangiopatią czyli chorobą dużych naczyń krwionośnych (serca, mózgu i krążenia obocznego np. kończyn dolnych). Przedstawiona praca
zawiera krótkie omówienie czynników wpływających na wystąpienie makroangiopatii. W populacji osób chorych na cukrzycę istotna jest
prewencja incydentów sercowo-naczyniowych. Pomocny w ocenie ryzyka jest kwestionariusz opracowany przez Cederholma i wsp. Praca
przedstawia rekomendacje American Diabetes Association dotyczące leczenia stosowanego w prewencji pierwotnej i wtórnej powikłań
sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą. Istotne jest dążenie do osiągnięcia poziomu hemoglobiny glikowanej niższego niż 7%. Praca
przypomina również najważniejsze badania kliniczne dotyczące leczenia dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego i stanów prozakrzepowych
i jego wpływu na ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowe u osób chorych na cukrzycę typu 2.
Słowa kluczowe: cukrzyca, makroangiopatia, ryzyko sercowonaczyniowe
sUMMARy. Nowadays there is observed a considerable increase of morbidity rate of diabetes mellitus. This disease is associated with numerous complications, including macroangiopathy considered as disease of large blood vessels (the vessels of heart, brain and peripheral vessels
e.g. of lower limbs). Our paper contains the discussion about risk factors which influence on incidence of macroangiopathy. In population of
diabetic objects important is the prevention of cardiovascular events. Very helpful to estimate the risk is a scale introduced by Cederholm et al.
The paper shows the recommendations of American Diabetes Association concerning the treatment of primary and secondary prevalence of
cardiovascular complications in patients with diabetes. Important is also to achieve the level of glycated haemoglobin HbA1c <7%. Our work
remains also the most important clinical trials, which are connected with management of dyslipidaemia, hypertension and protrombotic states
and its influence on the incidence risk of cardiovascular events in objects with diabetes type 2.
Key words: diabetes mellitus, macroangiopathy, cardiovascular risk.
WPROWADzENIE.
Cukrzyca należy do chorób metabolicznych. Jest spowodowana upośledzoną funkcją wydzielania insuliny i/
lub opornością tkanek na działanie tego hormonu, przez
co charakteryzuje się stanem przewlekłej hiperglikemii
prowadząc do poważnych powikłań, w tym makroangiopatii czyli powikłań dotyczących dużych naczyń (1).
Mając na uwadze, że obecnie cukrzyca osiągnęła rangę światowej epidemii, a International Diabetes Federation (IDF) szacuje, że w 2030 r. liczba osób chorych na
cukrzycę na świecie osiągnie 522 miliony, a w Polsce po-
53
nad 3,4 miliona osób, nieprzecenioną wagę ma zarówno
prewencja jak i jak najskuteczniejsze leczenie powikłań
tej choroby (2).
Przez powikłania makroangiopatyczne rozumie się
chorobę dużych naczyń krwionośnych związanych ze
zmniejszeniem przepływu krwi. Zjawisko to dotyczy
m.in. naczyń wieńcowych serca, naczyń krążenia mózgowego jak i krążenia obwodowego np. naczyń kończyn
dolnych. U pacjentów chorych na cukrzycę obserwuje się
również współistnienie nadciśnienia tętniczego (1,3).
Wiele różnorodnych czynników wpływa na wystąpienie makroangiopatii cukrzycowej. Wymienić można
np.: stres oksydacyjny, hiperglikemię (m.in. przez kinazę
białkową C), „advanced glycation endproducts” (glikacja
protein i zmiany morfologiczne w płytkach krwi), hiperinsulinomię, oporność na insulinę, czynnik endotelina-1,
molekuły adhezyjne i E-selektynę, dyslipidemię (wzrost
stężenia triglicerydów, lipoprotein o małej gęstości LDL
i spadek lipoprotin o dużej gęstości HDL), remodeling
macierzy pozakomórkowej (włóknienie ściany, jej zwężenie i zwapnienia), czynniki genetyczne, występowanie neuropatii i in. (3). W patogenezie angiopatii dużych
naczyń należy zwrócić uwagę na zaburzenia czynności
śródbłonka naczyniowego i wykładniki stanu zapalnego,
które wpływają zarówno na powstanie choroby naczyń
jak i insulinooporności oraz cukrzycy typu 2 oraz sprzyjają wystąpieniu powikłań cukrzycy typu 1 i typu 2 (4,5).
Badania kohortowe Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) i Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (EDIC) miały na celu lepsze poznanie i zrozumienie problematyki występowania
komplikacji w cukrzycy i wpływu kontroli glikemii na
występowanie powikłań. Zbadano również rolę różnych
czynników ryzyka zaburzeń funkcji śródbłonka i zapalenia: białka C reaktywnego (CRP), fibrynogenu, molekuł adhezyjnych, selektywny-E i markerów fibrynolizy.
Autorzy wzięli pod uwagę wyniki wcześniejszych prac,
które wskazały na wpływ m.in. poziomu CRP, interleukiny 6, TNF (tumor necrosis factor), nadciśnienia, dyslipidemii, E-selektyny i sVCAM-1 (vascular cell adhesion
molekule-1) na stan zapalny i dysfunkcję śródbłonka. Badanie wskazało na fibrynogen jako na marker progresji
grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych (IMT), traktowanej jako odzwierciedlenie
makroangiopatii (4).
W badaniu Wannamethee i wsp. wykazali wpływ
wzrostu poziomu aktywatora tkankowego plazminogenu
i w dużo mniejszym stopniu czynnika von Willebranda
na wystąpienie cukrzycy typu 2 poprzez markery stanu
zapalnego, takie jak CRP, IL-6, GGT (gamma-glutamylotransferaza), powodowanie oporności tkanek na insulinę
(5)�
Miażdżyca tętnic jest przewlekłym stanem zapalnym
śródbłonka. Wzrost ryzyka makroangiopatii u osób z cuk-
54
rzycą zależy od zmniejszonego stężenia adiponektyny,
wzrostu VCAM-1 i adhezji limfocytów T, zwiększonej
ekspresji inhibitora aktywatora plazminogenu 1. Wzrost
aktywności makrofagów powoduje niestabilność blaszek
miażdżycowych (6).
Zaobserwowano również, że stężenie we krwi A-FABP (adipocyte fatty acid-binding protein) i E-FABP
(epidermal fatty acid-binding protein) obecnych w adipocytach i makrofagach mogą stanowić markery ryzyka
sercowo-naczyniowego w przebiegu cukrzycy typu 2 (7).
PREWENCJA MAKROANGIOPAtII
W CUKRzyCy tyPU 2.
Istnieje wiele formularzy, dzięki którym można ocenić
indywidualne ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego
u pacjenta, w tym najbardziej rozpowszechniony Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE). Uwzględniając
znacznie wyższe ryzyko (nawet czterokrotnie) powikłań
sercowo-naczyniowych u osób chorych na cukrzycę typu
2, Cederholm i wsp. uznali za niezbędne opracowanie
kwestionariusza oceniającego 5-cio letnie ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych dostosowanego specjalnie
dla osób z cukrzycą typu 2. Ankieta zawiera takie czynniki ryzyka jak: poziom hemoglobiny glikowanej HbA1c,
wiek rozpoznania cukrzycy, czas trwania choroby, płeć,
wskaźnik masy ciała BMI, nikotynizm, skurczowe ciśnienie krwi oraz stosowanie leków zmniejszających ciśnienie
krwi i stężenie lipidów we krwi. Zaletą kwestionariusza
jest jego oparcie na czynnikach nie wymagających badań laboratoryjnych (poza poziomem HbA1c). Badacze
porównali szacowane ryzyko z przebiegiem klinicznym
obserwowanym u badanych osób, potwierdzając przydatność przygotowanego przez siebie kwestionariusza (8).
Kontrowersyjne zdaje się uznanie ścisłej kontroli glikemii jako metody redukcji powikłań sercowo-naczyniowych cukrzycy. Duże badania: ADVANCE, ACCORD,
VADT nie wykazały zmniejszenia ryzyka makroangiopatii u osób chorych na cukrzycę stosujących ścisłą kontrolę poziomu glikemii. Jednak badania DIS (Diabetes Intervention Study) i UKPDS (United Kingdom Prospective
Diabetes Study) potwierdziły pozytywny wpływ takiego
leczenia u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Dlatego
wskazane jest dążenie do osiągnięcia poziomu HbA1c poniżej 7% (9). W randomizowanym, kohortowym badaniu
PROactive obserwowano pacjentów z makroangiopatią
w wywiadach. W badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów przyjmujących pioglitazon rzadziej występowały
wtórne powikłania sercowo-naczyniowe w czteroletnim
okresie obserwacji niż u pacjentów przyjmujących placebo. Również badania CHICAGO (Carotid intimamedia
thickness In artherosclerosis using pioglitazone) i PERISCOPE (Pioglitazone Effect on Regression of Intrava-
scular Sonographic Coronary Obstruction Prospective
Evaluation) wykazały korzyści ze stosowania tego leku
na występowanie powikłań ze strony dużych naczyń (10).
Badanie UKPDS wykazało o 39% mniejsze ryzyko zawału serca u osób leczonych metforminą niż leczonych
konwencjonalnie (11).
Poza osiągnięciem normoglikemii ważne w profilaktyce powikłań o charakterze makroangioptii są: leczenie
hipertensji, dyslipidemii, tendencji prozakrzepowych
oraz ograniczenie stresu oksydacyjnego (11).
ngiopatii porównując bloker kanału wapniowego i lek
diuretyczny (INSIGHT Study – Intervention as a Goal In
Hypertension Treatment) (20). Kombinacja ACEI z blokerem kanału wapniowego wykazuje znaczną przewagę
nad ACEI-diuretyk (badanie ACCOMPLISH - Avoiding
Cardiovascular Events through Combination Therapy In
Patients Living with Systolic Hypertension) (21). Dobre
efekty leczenia nadciśnienia u osób z cukrzycą uzyskuje
się łącząc ACEI lub ARB z blokerami kanału wapniowego i diuretykami (22).
WPłyW lECzENIA NADCIŚNIENIA NA
WystęPOWANIE POWIKłAń sERCOWONACzyNIOWyCh U ChORyCh NA CUKRzyCę
tyPU 2.
WPłyW lECzENIA DyslIPIDEMII NA
WystęPOWANIE POWIKłAń sERCOWONACzyNIOWyCh U ChORyCh NA CUKRzyCę
tyPU 2.
Rekomendacje kliniczne wskazują na potrzebę badania ciśnienia tętniczego krwi u chorego na cukrzycę
w trakcie każdej wizyty lekarskiej. Ogólnym celem jest
osiągnięcie ciśnienia poniżej 140/80 mmHg. Poza poprawą stylu życia, kluczową rolę odgrywa farmakoterapia.
Za leki pierwszego rzutu uważa się inhibitory enzymu
konwertującego angiotensynę (ACEI) i antagonistów receptora angiotensyny AT1 (ARB) (12).
W badaniu HOPE (the Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study Investigators) wykazano, że stosowanie ramiprylu (ACEI) znacząco wpływa na zmniejszenie ryzyka zawału serca, udaru mózgu wśród grupy
osób podwyższonego ryzyka (13). Z drugiej strony prace
grup STOP (Swedish Trial In Old Patients with Hypertension) jak i CAPPP (Captopril Prevention Project) wykazały brak różnicy we wpływie beta-adrenolityków czy
leków moczopędnych i antagonistów wapnia czy ACEI
na wystąpienie powikłań sercowych (14, 15). Naukowcy
grupy NORDIL (The Nordic Diltiazem Study) podali, że
diltiazem wykazuje podobną efektywność w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym jak leki moczopędne i beta-adrenolityki (16). W badaniu ABCD (The
Appropriate Blood Pressure Control In Diabetes) Estacio
i wsp. zauważyli, że ACEI stosowany u osób chorych
na cukrzycę i nadciśnienie tętnicze jest bardziej skuteczny w profilaktyce wtórnej niż antagoniści wapnia (17).
Matsui i wsp. pokazali w swoim badaniu przewagę kombinacji ACEI i blokera kanału wapniowego nad połączeniem ACEI i leku moczopędnego (hydrochlorotiazyd)
w zmniejszaniu wartości nadciśnienia tętniczego (18).
Projekt Sys-Eur (The Systolic Hypertension In Europe
Trial Investigators) pokazuje spadek ryzyka sercowo-naczyniowego u starszych pacjentów z cukrzycą i izolowanym nadciśnieniem skurczowym leczonych antagonistami wapnia (19). Z drugiej strony zaobserwowano brak
różnic w wystapieniu powikłań o charakterze makroa-
W zależności od wysokości ryzyka badanie lipidogramu powinno wykonywać się u chorych na cukrzycę co
roku lub co dwa lata. Istotna jest odpowiednia dieta i aktywność fizyczna. Dodatkowo zarówno u chorych z chorobą sercowo-naczyniową jak i w prewencji pierwotnej
zalecane jest stosowanie statyny. ADA nie rekomenduje
stosowania terapii wielolekowej (12).
U osób chorujących na cukrzycę typu 2 zwiększona
jest częstość występowania dyslipidemii. Leczenie zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę zmniejsza ryzyko
powikłań o charakterze makroangiopatii. Osiągnięcie prawidłowej glikemii wywołuje pozytywny wpływ na proces
miażdżycowy tętnic. Jednak osiągnięcie oczekiwanych
wartości jest uzyskiwane u niewielu pacjentów. Wykazano, że prawidłowe leczenie dyslipidemii u osób z cukrzycą jest skuteczne zarówno w pierwotnej jak i wtórnej
profilaktyce incydentów sercowo-naczyniowych (23).
Rezultaty badania LIPID - Long-Term Intervention with
Pravastatin In Ischemic Disease) pokazują że pacjenci
z cukrzycą leczeni pravastatyną charakteryzują się mniejszym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych (zawały serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, udary)
w obserwacji 6-cio letniej (24). Również eksperyment
CARE (Cholesterol And Reccurent Events Trial) dowiódł,
że stosowanie pravastatyny zmniejsza ryzyko incydentów
wieńcowych u osób z cukrzycą jak i z nieprawidłową glikemią na czczo (25). Badacze projektu REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering)
porównali osoby leczone za pomocą pravastatyny z grupą leczoną intensywnie atorvastatyną. Wszyscy pacjenci
mieli stwierdzoną chorobę niedokrwienną naczyń wieńcowych serca w badaniu angiograficznym. Po 18 miesiącach terapii zbadano progresję miażdżycy tętnic za
pomocą wewnątrznaczyniowej ultrasonografii. Autorzy
stwierdzili nadrzędność terapii intensywnej w zapobieganiu progresji miażdżycy tętnic. Zaobserwowano również
55
spadek poziomu lipoprotein i białka CRP (26). Również
badanie PROVE IT-TIMI 22 (The Pravastatin Or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis
In Myocardial Infarction 22 Trial) potwierdza pomocny
wpływ intensywnej terapii statyną u osób z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadach w profilaktyce wtórnej
(27). Heart Protection Study (HPS) wskazuje simvastatynę jako lek redukujący zagrożenie incydentem naczyniowym u osób chorych na cukrzycę ale bez zdarzeń
sercowo-naczyniowych w wywiadach i proponuje stosowanie statyny u osób z cukrzycą i dużym ryzkiem sercowo-naczyniowym niezależnie od wartości ich lipidogramu (28). Koh i wsp. udokumentowali pozytywny wpływ
simvastatyny stosowanej w różnych dawkach na zmniejszenie poziomu cholesterolu całkowitego, frakcji LDL
i apolipoproteiny B. Terapia powoduje również wzrost
przekrwienia reaktywnego (FMD – flow-mediated dilation), uważanego za wskaźnik ryzyka wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego w krótkim okresie. Jednak
u pacjentów zaobserwowano zmniejszenie wrażliwości
tkanek na insulinę (29). Badacze ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering
Arm) zademonstrowali porządany wpływ atorvastatyny
na ryzyko sercowo-naczyniowe u osób z prawidłowo
kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, bez incydentów sercowo-naczyniowych w wywiadach ale z minimum trzema czynnikami ryzyka (30).
Uczestnicy VA-HIT (Veterans Affairs High-Density
Lipoprotein Intervention Trial) to mężczyźni z chorobą
wieńcową serca i dyslipidemią, u których stosowno gemfibrozil osiągając redukcję ryzyka poważnych powikłań
o charakterze makroangiopatii (31). W badaniu FIELD
stosowanie fenofibratu zmniejszało ogólne ryzyko secowo-naczyniowe ale nie wpływało na incydenty wieńcowe
(32).
Biorąc pod uwagę wyniki projektu ACCARD, nie powinno się stosować rutynowo kombinacji statyny i fibratu w prewencji powikłań o charakterze makroangiopatii
u pacjentów z cukrzycą typu 2, ze względu na brak wpływu takiego połączenia na ryzyko sercowo-naczyniowe
(33)�
WPłyW lEKóW WPłyWAJąCyCh NA
KRzEPlIWOŚć KRWI NA WystęPOWANIE
POWIKłAń sERCOWO-NACzyNIOWyCh
U ChORyCh NA CUKRzyCę tyPU 2.
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym zalecana jest prewencja pierwotna – 75 lub
162 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA) na dobę. ASA
stosuje się też u wszystkich pacjentów w prewencji wtór-
56
nej. U pacjentów po ostrym zdarzeniu wieńcowym ASA
stosowana jest przez rok wraz z klopidogrelem (12).
Ogawa i wsp. nie potwierdzili, że stosowanie ASA
w małej dawce u pacjentów z cukrzycą typu 2 powoduje
spadek ryzyka sercowo-naczyniowego w prewencji pierwotnej (34). Podobnie badanie POPADAD (The prevention of progression of arterial disease and diabetes) nie
wykazało pozytywnego wpływu stosowania aspiryny (ani
antyoksydantów) na wystąpienie incydentów sercowo-naczyniowych (35). PPP (Primary Prevention Project)
udokumentował mniejszy efekt w prewencji pierwotnej
u chorych na cukrzycę typu 2 niż w innych grupach ryzyka (36). W 2007 r zaplanowano również badanie mające
na celu porównanie prewencji z użyciem kombinacji statyny i kwasu acetylosalicylowego w dużej dawce a samej
statyny (37). Jednocześnie autorzy projektu opublikowali
meta analizę randomizowanych badań klinicznych potwierdzając brak prewencyjnego charakteru ASA w stosunku do ryzyka sercowo-naczyniowego (38).
Zarówno American Diabetes Association (ADA) jak
i American Heart Association (AHA) rekomendują aspirynę w prewencji pierwotnej u osób, które skończyły 40
rok życia lub osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (39).
PODsUMOWANIE
Obecnie obserwuje się wzrost zapadalności na cukrzycę, powiązaną bezpośrednio z ryzykiem wystąpienia
powikłań makroangiopatycznych. Na wystąpienie makroangiopatii ma wpływ wiele czynników w tym dysfunkcja
śródbłonka powodowana przez stan zapalny, nadciśnienie
tętnicze, dyslipidemia czy stan prozakrzepowy.
W praktyce klinicznej niezmiernie istotna jest prewencja ryzyka sercowo-naczyniowego u osób chorych
na cukrzycę. Ryzyko można określić indywidualnie dla
każdego pacjenta na podstawie kwestionariusza opracowanego przez Cederholm’a i wsp.
W farmakoterapii cukrzycy rekomendowane jest
osiągnięcie poziomu HbA1c niższego niż 7%.
Kluczowe jest badanie poziomu ciśnienia tętniczego
krwi w trakcie każdej wizyty i w razie potrzeby wdrożenie efektywnego leczenia. Za leki pierwszego rzutu uważa się ACEI i ARB.
Nie mniej ważne jest zwalczanie zaburzeń lipidowych. Główną rolę w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym odgrywają w tym przypadku statyny.
ADA nie rekomenduje terapii łączącej statyny i fibraty
ze względu na brak wpływu takiej kombinacji na ryzyko
sercowo-naczyniowe.
Niezbędna jest również profilaktyka przeciwzakrzepowa zarówno w profilaktyce wtórnej (u wszystkich chorych) jak i pierwotnej u wybranych pacjentów.
PIŚMIENNICtWO:
1� American Diabetes Association: Diagnosis and classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2012: 35 (suppl 1),
64-71.
2. International Diabetes Federation: http://www.idf.org/diabetesatlas/, data from 2011
3� Kunz J. Aktuelles zur diabetischen Makroangiopathie. Pathologe 2012; 33(3): 192-204.
4. Lopes-Virella MF, Carter RE, Gilbert GE, i wsp. Risk Factors Related to Inflammation and Endothelial Dysfunction in
the DCCT/EDIC Cohort and Their Relationship With Nephropathy and Macrovascular Complications. Diabetes Care
2008; 21: 2006-12.
5� Wannamethee SG, Sattar N, Rumley A, i wsp. Tissue plasminogen activator, von Willebrand factor, and risk of type 2
diabetes in older men. Diabetes Care 2008; 31: 995-1000.
6� Boyle PJ. Diabetes mellitus and macrovascular disease: mechanisms and mediators. Am J Med 2007; 120(9) (suppl 2):
12-7.
7� Yeung DCY, Hu A, Tso AWK, i wsp. Circulating Levels of
Adipocyte and Epidermal Fatty Acid-Binding Proteins In
Relation to Nephropathy Staging and Macrovascular Complications In Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2009;
32: 132-4.
8� Cederholm J, Eeg-Olofsson K, Ellasson B, i wsp. Risk Prediction of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes. A risk
equation from the Swedish National Diabetes Register. Diabetes Care 2008; 31: 2038-43.
9. Hanefeld M, Schoenauer M, Forst T. Blutzucker-Senkung
und kardiovaskulärer Vorteil: Was wissen wir heute? Dtsch
Med Wochenschr 2010; 135(7): 301-7.
10. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, i wsp. The Prospective Pioglitazone Clinical trial in Macrovascular Events
(PROactive). Can pioglitazone reduce cardiovascular events
in diabetes? Study design and baseline characteristics of
5238 patients. Diabetes Care 2000; 27: 1647-53.
11� Tatoń J, Czech A, Bernas M. Wieloczynnikowe leczenie
cukrzycy typu 2 ze szczególnym omówieniem uczestnictwa
pacjenta. Nowa Medycyna 2000; 6.
12. American Diabetes Association. Standards of Medical Care In
Diabetes – 2013. Diabetes Care 2013; 36 (suppl 1): s11-66.
13� The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients.
N Engl J Med 2000; 342: 145-53.
14. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, i wsp. Comparison of
antihypertensive treatments in preventing cardiovascular
events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension -2. J Hypertens
2000; 18: 1671-5.
15� Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, i wsp. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality
16�
17�
18�
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP)
randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-6.
Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, i wsp. Randomised
trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and
mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORTIL)
study. Lancet 2000; 356: 359-65.
Estacio RO, Jeffers BW, WR, i wsp. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on ardiovascular outcomes In
patients with non-insulin dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645-52.
Matsui Y, Eguchi K, O’rourke MF, i wsp. Differential Effects
Between a calcium Channel Blocker and a Diuretic When
Used In Combination With Angiotensin II Receptor Blocker
on Central Aortic Pressure In Hypertensive Patients. Hypertension 2009; 54: 716-23.
Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhaeger WH, i wsp. Effects
of calcium-channel blockade In older patients with diabetes
and systolic hypertension. N Engl J Med 1999; 340: 677-84.
Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, i wsp. Morbidity and
mortality in patients randomisedto double-blind treatment
with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the
International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal
in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356:
366-72.
Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, i wsp. Benazpril plus
Amlodipine Or Hydrochlorothiazide for Hypertension In
High-Risk Patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417-28.
Siany J. Therapie der Hypertonie bei Diabetikern. Wien
Med. Wochenschr 2010; 160(1-2): 20-24.
Tomkin GH. Targets for Intervention In Dyslipidemia In
Diabetes. Diabetes Care 2008; 31 (suppl 2): s241-8.
Keech A, Colquhoun D, Best J, i wsp. Secondary Prevention
of Cardiovascular Events With Long-Term Pravastatin in
Patients With Diabetes or Impaired Fasting Glucose. Results
from LIPID trial. Diabetes Care 2003; 26: 2713-21.
Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, i wsp. Cardiovascular Events and Their Reduction With Pravastatin In Diabetic and Glucose-Intolerant Myocardial Infarction Survivors
With Average Cholesterol Levels. Circulation 1998; 98:
2513-9.
Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, i wsp. Statin Therapy,
LDL Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery
Disease. N Eng J Med 2005; 352: 29-38.
Ahmed S, Cannon CP, Murphy SA, i wsp. Acute coronary
syndrome and diabetes: is intensive lipid lowering beneficial? Results of the PROVE IT-TIMI 22 trial. Eur Heart J
2006; 27: 2323-9.
Heart Protection Study Collaorative Group. MRC’BHF Hart
Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in
5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 2003; 361: 2005-16.
Kon Koh K Quon MJ, Lee Y, i wsp. Simvastatin Improves
Flow-Mediated Dilation but Reduces Adiponectin Levels
57
30.
31�
32.
33�
34.
35�
36�
58
and Insulin Sensitivity In Hypercholesterolemic Patients.
Diabetes Care 2008; 31: 776-82.
Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, i wsp. Reduction In Cardiovascular Events With Atorvastatin In 2, 532 Patients With
Type 2 Diabetes.
Rubins HB, Robins SJ, Collins D, i wsp. Diabetes, Plasma
Insulin and Cardiovascular Disease. Arch Intern Med 2002;
162: 2597-604.
The Field study inverstigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events In 9795 people with
type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-61.
The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid
Therapy In Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010;
362: 1563-74.
Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, i wsp. Low-Dose
Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events In
Patients With Type 2 Diabetes. A Randomized Controlled
Trial. JAMA 2008; 300(18): 2134-41.
Belch J, MacCuish A, Campbell I, i wsp. The prevention
of progression of arteria disease and diabetes (POPADAD)
trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin
and antioxidants In patients with diabetes and asymptomatic
peripheral arterial disease. BMJ 2008; 337: 1840-50.
Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, i wsp. Primary Prevention of Cardiovascular Events With Low-Dose Aspirin
and Vitamin E In Type 2 Diabetic Patients. Results of the
Primary Prevention Project (PPP) Trial. Diabetes Care 2003;
26: 3264-72.
37� De Berardis G, Michele S, Evangelista V, i wsp. Aspirin and
Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial In Diabetes (ACCEPT-D): design of a randomized
study of the efficacy of low-dose aspiryn In the prevention
of cardiovascular events In subjects with diabetes mellitus
treated with statins. Trials 2007; 8(21)
38� De Berardis G, Sacco M, Strippoli G, i wsp. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ
2009; 339: b4531.
39. Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, i wsp. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events In People With
Diabetes. JACC 2010; 55(25): 2878-86.
Dr hab. n med. Mariusz Jasik,
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii,
ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa,
Tel.: + 48 22 599 28 37, faks: + 48 22 599 18 38,
JAN TATOŃ
GENEtyCzNE UWARUNKOWANIA CzyNNIKóW
RyzyKA MIAżDżyCy W CUKRzyCy, OtyłOŚCI
bRzUszNEJ (INsUlINOOPORNOŚCI) I zEsPOlE
MEtAbOlICzNyM.
GENEtICs Of AthEROsClEROsIs RIsK fACtORs IN DIAbEtEs
MEllItUs, vIsCERAl ObEsIty (REsIstANCE) AND MEtAbOlIC
syNDROME.
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa
stREszCzENIE. Postępy badań zaburzeń struktury i funkcji układu genów czyli genomów w indywidualnych przypadkach wielu zwyrodnieniowych chorób wskazuje na wiele pierwotnych przyczyn ich powstawania. W tym zakresie istotne postępy dotyczą wyjaśnieniu etiopatogenezy
miażdżycy szczególnie u osób z cukrzycą typu 2, brzuszną otyłość, zespołem metabolicznym oraz odpowiednimi formami stanu przedcukrzycowego połączonymi ze zjawiskiem insulinooporności. Artykuł stara się komentować te postępy w ujęciu klinicznym. Wskazuje na kontrowersje
między indywidualnymi cechami genomów a ogólnym, zbiorczym charakterem wielu standardów medycznych.
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, insulinooporność, indywidualne genomie zne zmiany, ogólność standardów terapeutycznych.
sUMMARy. Advances in studying the disturbances in the structure and function of many genes - that is establishing the role of individual
genomes - in the etiology of the chronic, degenerative diseases as atherosclerosis particularly in persons with diabetes mellitus and abdominal
obesity - influence, in the increasing manner, their clinical understanding and therapy. In this area the significant progress has been achieved in
the experimental and clinicas studies of the diabetic macroangiopathic, diabetic syndromes. This statement specifically applies to the diabetes
mellitus type 2, abdominal obesity, metabolic syndromes and respective prediabetic states. The article comments the clinical significance of
these advances pointing also to the controversy between individual character of the genome and general, “collective” recommendations in
published as therapeutic standards.
Key words: diabetes mellitus type 2, insulin resistance, genome, general character of therapeutic standards.
GENOM
50 bilionów komórek przeciętnie tworzących organizm człowieka jest pod względem molekularnym zarządzane przez ok. 3 biliony par zasad nukleotydowych
DNA. Tworzą one ok. 50.000 do 100.000 genów. Różne
regiony genomu mają w sposób bardzo wyraźny wyrażone odmienne znaczenie funkcjonalne. Działanie różnych składników genomu nie jest jednak wystarczająco
wyjaśnione. Utrudnia to w istotny sposób wykorzystanie
określenia indywidualnych genomów w praktyce personalistycznej (indywidualnej).
Badania genetycznych uwarunkowań cukrzycy, otyłości,
różnych składników zespołu metabolicznego oraz czynników ryzyka miażdżycy mają za sobą już długą historię. Rozpoczęły się od badań łączących występowanie tych chorób
i zaburzeń z genami o wcześniej określonej lokalizacji („linkage analysis”) to znaczy „genów kandydatow”. Metoda ta
59
okazała się pożyteczna w odniesieniu do monogenowej patologii jak np. zespoły cukrzycy typu 2 u osób młodych (110 odmian MODY – Maturity Onset Diabetes of the Youth)
lub cukrzyca mitochondrialna, otyłość u dzieci skojarzona
z zaburzeniami funkcji genu leptyny i propiomelanokortyny.
Jest ona jednak mało przydatna w określaniu genetycznych
uwarunkowań powszechnie występujących form cukrzycy
typu 1, typu 2, otyłości a także insulinooporności. W tych
przypadkach stosuje się metodę określania skojarzeń choroby z przeglądem wybranych odcinków genomu w obrębie genów kandydatów. Tak np. określono rolę wariantu
genowego TCF7L2 (Transcription Coding Factor 7 Like 2)
i odpowiednio specyficznego białka modulującego funkcję
komórek beta.
W cukrzycy typu 1 występuje genetycznie określona
predyspozycja do reakcji autoimmunologicznych skierowanych przeciwko komórce beta. Badania genetyczne
umożliwiają określenie odpowiednich genotypów w tym
zakresie (tab. 1).
tab. 1 lokalizacja przedziałów genowych podatności na
cukrzycę typu 1.
loci
Region
IDDM1
6p21
IDDM2
11p15
IDDM3
15q26
IDDM4
11q13
IDDM5
6q13
IDDM6
18q
IDDM7
2q333
IDDM8
6q27
IDDM9
3q
IDDM10
10p13-q11
IDDM11
14q24-q31
IDDM12
2q33
IDDM13
2q33
IDDM15
6p21
D14S70-D14S276
14q12-q21
D16S515-D15S520
16q22-q24
D19S247- D19S226
19p13
D19S225
19q13
D1S1644-AGT
1q
60
W cukrzycy typu 2 przeglądy genomów wykryły
obecnie ponad 20 układów polimorficznych nukleotydów
SNP (Single Nucleotide Polymorphism) – wariantów sekwencji genetycznych powodujących predyspozycje do
powstania choroby.
Podobnie genomicznie nieprawidłowości są czynnikami etiologicznymi w otyłości (leptyna, gen FTO), w insulinooporności (IRS) oraz w powstawaniu czynników
ryzyka miażdżycy, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego,
nadkrzepliwość stanu zapalnego itd. (tab. 2).
Układ zmian Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
w genomie odpowiedzialnych za powyżej wymieniane
zaburzenia zależy od płci – np. u kobiet 15 układów SNP
odpowiedzialnych za otyłość brzuszną wykazuje silniejszą
asocjację z symptomatologią kliniczną aniżeli u mężczyzn.
Mimo tych odkryć oraz upowszechniania metody
określania indywidualnych genomów (obecny koszt =
1000 USD) ich praktyczne znaczenie w układaniu programów prewencji miażdżycy o personalistycznym,
odpowiadającym indywidualnym cechom genomu jest
ciągle niepełne. Okazuje się np., że w chorobach metabolicznych o wielogenowym uwarunkowaniu wiele patogennych alleli układa się poza regionami kodującymi
geny. Geny wpływają raczej na funkcje transkrypcyjne,
nie wykazują bezpośredniej ekspresji.
Podobnie jak genetyczne uwarunkowanie powstawania zespołów metabolicznych (cukrzycy typu 2, otyłości, insulinooporności, czynników ryzyka miażdżycy),
w sposób wielogenowy określany jest także indywidualny zakres reakcji na leki hipoglikemizujące, zwiększające
wrażliwość na insulinę i inne hormony oraz ograniczające
działanie czynników ryzyka miażdżycy (tab. 3).
Ogólna charakterystyka badań genetycznej etiologii
chorób kardiologicznych tak metodycznie jak i klinicznie przypomina stan badań w zakresie genetyki cukrzycy.
Rozróżnić można raczej rzadkie zespoły zależne od mutacji pojedynczego genu (monogenowe) od zaburzeń wielogenowych. Przykładem w tym zakresie może być odkrycie (nagroda Nobla), że mutacja dotycząca genu receptora
LDL powoduje hipercholesterolemię i ryzyko miażdżycy.
Większość zwyrodnieniowych chorób kardiologicznych,
w tym miażdżyca, ma etiologię wielogenową. W badaniach genomu określono już setki loci wykazujących etiologiczne działanie w chorobach kardiologicznych.
Określono także loci wykazujące asocjację z chorobą
niedokrwienną serca, miażdżycą, nadciśnieniem tętniczym,
dyslipidemią, odczynem zapalnym i innymi zaburzeniami
metabolicznymi – czynnikami ryzyka miażdżycy.
Geny, które wykazują asocjację z powstawaniem
miażdżycy mają często charakter, który nie był oczekiwany. Wiedza o genetyce miażdżycy zwiększa się.
Być może w niedługiej przyszłości powstanie sposób rozpoznawania genetycznego, indywidualnego
ryzyka miażdżycy. Badania genomu umożliwiają tak-
tab. 2 Wpływ wybranych genów na powstawanie substancji ważnych w patogenezie miażdżycy
Chromosom, na którym zlokalizowany jest gen
Rodzaj
substancji
Koduje
11
Apo AI, +CIII, AIV, apo E, C-I, C-H, apo B
Apolipoproteiny
19
Receptor LDL, receptor remnantów, receptor insuliny
Receptory
16
Acylotransferaza
Enzym
8
Lipaza lipoproteinowa
Enzym
2
Fibronektyna
Białka macierzy
17
Kolagen
Białka macierzy
22
Czynnik wzrostu B z płytek krwi
Czynniki wzrostu
7
Czynnik wzrostu B z płytek krwi
Czynniki wzrostu
-
Czynnik wzrostu naskórka
Czynniki wzrostu
11
Insulina
Czynniki wzrostu
4
Fibrynogen
Czynniki krzepnięcia
-
Protrombina
Czynnik krzepnięcia
13
Czynnik VI
Czynniki krzepnięcia
tab. 3. Wybór leczenia cukrzycy w zależności od nieprawidłowości struktury i funkcji genów. Genetyka różnych typów cukrzycy
wykazuje wiele częściowo podobnych zmian w genotypie.
Rodzaj cukrzycy
Anomalie genów
Rodzaj leczenia
Cukrzyca typu 1
około 40 genów w regionach HLA, INS, PTPN22 i innych)
insulina przez całe życie
Cukrzyca typu 2
około 50 genów w regionach TCF7L2, CDKALI i innych)
stosowanie metforminy, także pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny
LADA
geny w regionie HLA, INS, PTPN22
wczesne stosowanie insulinoterapii
MODY-GCK (glukokinaza)
gen glukokinazy
dieta “cukrzycowa”
MODY-HNF-1 alfa
gen czynnika transkrypcyjnego HNF1alfa
pochodne sulfonylomocznika
wczesne stosowanie insuliny
Cukrzyca mitochondrialna
Lipodystrofie
gen MTTLI
geny LMNA, PPARG, AGPAT2, CAV1, BSCL2, LMNB2, AKT2
nie ustalono
Cukrzyca noworodkowa
(Neonatal Diabetes Mellitus)
geny KCNJ11, ABCC8
wysokie dawki pochodnych sulfonylomocznika
Cukrzyca noworodkowa
gen insuliny
insulina
* GCK - glukokinaza, LADA - Latent Autoimmune Diabetes in Adults, MODY - Maturity-Onset Diabetes of the Young.
że nowe, farmakogenetyczne ujęcie działania leków
kardiologicznych.
zAlECENIA
Ustalanie planów prewencji chorób metabolicznych –
cukrzycy, otyłości, zespołu metabolicznego i innych czynników podwyższonego ryzyka miażdżycy i jej powikłań
w oparciu o wczesne określenie indywidualnych cech genomu jest możliwością, która w przyszłości może stać się
realnym atrybutem działań praktycznych. W tym zakresie
konieczny jest dalszy rozwój badań genetycznych. Muszą
one wyjaśnić nie w pełni dotąd poznane znaczenie zmian
w molekularnej strukturze genów i genomu. Istnieje także
problem praktycznej dostępności badań genomu.
Obecnie zastosowanie osiągnięć genetycznych do celów klinicznych, a w szczególności do prewencji miażdżycy, u osób z chorobami metabolicznymi musi mieć
bardziej pośredni charakter.
Obejmują one następujące możliwości:
61
Wprowadzenie do realnej praktyki wczesnego określania ryzyka chorób metabolicznych i innych patofizjologicznych mechanizmów aterogenezy w populacjach, które
ze względów klinicznych można określić jako zagrożone
miażdżycą w większym stopniu aniżeli populacja ogólna.
Są to krewni I i II stopnia osób z cukrzycą, otyłością brzuszną, insulinoopornością, zespołem metabolicznym, dyslipidemią, hiperurikemią i innymi markerami zwiększonego
ryzyka miażdżycy. Takie postępowanie ma na celu wykrycie stanu przedcukrzycowego i stanów charakteryzujących
się występowaniem czynników ryzyka miażdżycy przed
powstaniem jej powikłań. Do tego celu potrzebne jest
wprowadzenie jako działania rutynowego w tych subpopulacjach ulepszeń w diagnostyce stanu przedcukrzycowego.
Celowe może być w tym zakresie określanie nie tylko glikemii ale także pozahiperglikemicznych czynników ryzyka
cukrzycy i innych aterogennych zaburzeń metabolicznych
jak ocena stężenia insuliny, oznaczanie przeciwciał przeciw antygenom komórek beta (np. GADA), innych przeciwciał narządowych (np. przeciwtarczycowych), określenie wskaźnika insulinooporności HOMA, wskaźników
antropometrycznych. W tym zakresie pomocne byłoby
rozszerzenie definicji stanu przedcukrzycowego o włączenie badania czynników ryzyka miażdżycy. Istnieje także
sytuacja odwrotna, którą jest uznanie objawów miażdżycy
za równoważnik stanu przedcukrzycowego.
PODsUMOWANIE
W klinicznej diagnostyce cukrzycy do celów prewencyjnych wskazane jest stosowanie skutecznego różnicowania typów cukrzycy i jej skojarzeń. W praktyce
istotne jest uzyskanie dowodów obiektywnie kwalifikujących pacjentów do różnych typów cukrzycy, a co za
tym idzie różnych kategorii ryzyka miażdżycy. Do tego
celu wskazane jest określenie markerów autoimmunologicznych cukrzycy typu 1 oraz jej skojarzeń jak zapalenie tarczycy (Hashimoto), bielactwo, reumatoidalne
zapalenie stawów i inne. Tego rodzaju skojarzenia wskazują także na charakter genetycznych mechanizmów.
W cukrzycy typu 2 również występuje wiele markerów
ważnych dla etiologicznego rozpoznania czynników ryzyka miażdżycy jak otyłość brzuszna, zwyrodnienie torbielowate jajników.
W zakresie innych typów cukrzycy do celów prewencji i leczenia istotne jest różnicowanie odmian cukrzycy
MODY (swoistość reaktywności na leki). Potrzebne może
być także określenie skojarzenia z cukrzycą występujących
już we wczesnym dzieciństwie różnego rodzaju wad wrodzonych. Sugeruje ono zaburzenia, które można określić
w genach kandydatach. Dziedziczenie wielogenowe kojarzy się natomiast z genetycznymi uwarunkowaniami miażdżycy i jej powikłań w bardzo skomplikowany sposób.
62
Określenie więc genetycznego ryzyka chorób metabolicznych oraz jednocześnie ryzyka miażdżycy ma obecnie
charakter pośredni ale istotny w planowaniu indywidualnej
prewencji.
Należy oczekiwać rozwoju bardziej bezpośrednich
metod oceny genetycznego ryzyka aterogennych chorób
metabolicznych, które ulepszą działania prewencyjne.
PIŚMIENNICtWO
1� Armendariz AD, Krauss RM: Hepatic nuclear factor 1-alpha
inflammation, genetics and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2009, 20, 106.
2. Chinneni PF, Elliot HR, Pater S i wsp.: Role of the mitochondrial DNA 16184-16193 poly-C tract in type 2 diabetes. Lancet 2005, 366, 1650.
3� Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS: Molecular mechanisms
and clinical pathophysiology of maturity onset diabetes of
the young. NEJM 2001, 345, 971.
4. Gloyn AL, Hashim Y, Ashcroft SI i wsp.: Association studies of variants in promoter and coding regions of beta-cell
ATP-sensitive K-channel genes SURl and Kir6.2 with Type
2 diabetes mellitus (UKPDS 53). Diabet Med 2001, 18, 206.
5� Hani EH, Clement K, Velho G i wsp.: Genetic studies of the
sulfonylurea receptor gene locus in NIDDM and in morbid
obesity among French Caucasians. Diabetes 1997, 46, 688.
6� Malecki MT, Młynarski W: Monogenic diabetes: implications for therapy of rare types of disease. Diabetes Obes
Metab. 2008, 10, 607.
7� McCarthy MI: Genomics Type 2 Diabetes and Obesity.
NEJM 2010, 363, 24.
8� Nielsen LB, Ploug KB, Swift P i wsp.: Co-localisation of the
Kir6.2/SURI channel complex with glucagon-like peptide-1
and glucose-dependent insulinotrophic polypeptide expression
in human ileal cells and implications for glycaemic control in
new onset type l diabetes. Eur J Endocrinol 2007, 156, 663.
9. O`Donnell ChJ, Nabel EG: Genomics of Cardiovascular
Disease. NEJM 2011, 365, 22, 2099.
10. Weng SW, Liou CW, Lin TK i wsp.: Association of mitochondrial deoxyribonucleic acid 16189 variant (T→C transition)
with metabolic syndrome in Chinese adults. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 5037.
11� Wang C, Hu C, Zhang R i wsp.: Common variants of hepatocyte nuclear factor 1β are associated with type 2 diabetes in
a Chinese population. Diabetes 2009, 58, 1023.
12. Xu JY, Chan V, Zhang WY i wsp.: Mutations in the hepatocyte
nuclear factor-1alpha gene in Chinese MODY families: prevalence and functional analysis. Diabetologia 2002, 45, 744.
13� Xu JY, Dan QH, Chan V i wsp.: Genetic and clinical characteristics of maturity-onset diabetes of the young in Chinese
patients. Eur J Hum Genet 2005, 13, 422.
MARIUSZ JASIK, KRZYSZTOF DEMBE, ANNA PORADZKA, WALDEMAR KARNAFEL
fARMAKOtERAPIA CUKRzyCy U ChORyCh
z CUKRzyCOWą ChORObą NEREK
PhARMACOlOGICAl thERAPy Of DIAbEtEs IN PAtIENts WIth
DIAbEtIC KIDNEy DIsEAsE
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel
stREszCzENIE. Cukrzycowa choroba nerek stanowi najczęstszą przyczynę schyłkowej niewydolności nerek. Odpowiednie leczenie cukrzycowej choroby nerek stanowić powinno element terapii wieloczynnikowej. Zasadnicze znaczenie ma skuteczna kontrola glikemii, normalizacja
ciśnienia tętniczego i ograniczenie albuminurii.
U osób z przewlekłą chorobą nerek w przebiegu cukrzycy doustne leki przeciwcukrzycowe posiadają ograniczone zastosowanie a zaburzenia
czynności nerek zwiększają ryzyko wystąpienia przedłużonej hipoglikemii.
Chorzy na cukrzycę typu 2 z przewlekłą chorobą nerek zwykle wymagają terapii insulinowej na stałe, ale u niektórych osób może być skuteczne leczenie doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi zwiększającymi wydzielanie insuliny (glinidy) lub uwrażliwiającymi na działanie insuliny
(glitazony). Poza tym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą choroba nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie,
może być stosowana terapia niektórymi lekami inkretynowymi takimi jak inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) (gliptyny) lub agoniści
glukagonopodobnego peptydu -1 (agonista GLP-1).
Słowa kluczowe: cukrzycowa choroba nerek, leczenie
sUMMARy. Diabetic kidney disease is the most common cause of end-stage renal failure. Optimal treatment of diabetic nephropathy should
be included as components of multifactorial interventions. Current therapy is based on effective control of glycaemia, normalization of blood
pressure and reduction of albuminuria.
In type 2 diabetes with impaired renal function oral antihyperglycemic agents have limited use. Impairment of kidney function increase the risk
of prolonged hypoglycemia.
Most patients with type 2 diabetes with chronic kidney disease permanently need insulin therapy, but some patients can be successfully
treated with oral hyperglycemic therapies: insulin secretizers (glinides), insulin sensitizers (glitazones). Futhermore, some incretin-based
therapies: dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors (gliptines) and glucagon-like peptide-1 agonists (GLP-1 agonists) may be used in patients
with type 2 diabetes and chronic kidney disease or end-stage renal disease on dialysis.
Key words: diabetic kidney disease, treatment.
WstęP
Zarówno u chorych na cukrzycę typu 1 jak i cukrzycę typu 2, cukrzycowa choroba nerek występuje u około
15-40% pacjentów (1) stanowiąc najczęstszą przyczynę
schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, end-stage renal disease) oraz kwalifikacji do terapii nerkozastępczej.
Występowanie schyłkowej niewydolności nerek stanowi
znaczący prolem kliniczny prowadzący do zwięksoznej
śmiertelności u chorych na cukrzycę (2).
Przewlekłą chorobę nerek charakteryzuje uszkodzenie tego narządu ze zmniejszeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate, GFR)
poniżej 60 ml/min/1,73 m2 utrzymujące się co najmniej
3 miesiące. Do jej rozwoju predysponuje wieloletnia
hiperglikemia, płeć męska, czynniki genetyczne, występowanie retinopatii cukrzycowej, nadciśnienie tętnicze,
63
zaburzenia lipidowe, otyłość oraz palenie tytoniu, dyskutowane jest również znaczenie diety bogatobiałkowej
w tym procesie.
Początkowo choroba przebiega bezobjawowo lub skąpoobjawowo, uszkodzenie nerek ulega przyspieszeniu jeśli cukrzycy towarzyszy nadciśnienie tętnicze.
Wczesne wykrycie cukrzycowej choroby nerek umożliwia oznaczenie albuminurii i stężenia kreatyniny surowicy z wyliczeniem GFR.
Przewlekłą chorobę nerek charakteryzuje białkomocz,
nadciśnienie tętnicze oraz postępujący ubytek przesączania kłębkowego, prowadzący do schyłkowej niewydolności nerek.
Wieloczynnikowa terapia cukrzycy ogranicza ryzyko
rozwoju i postępu tego schorzenia. Optymalna terapia
cukrzycowej choroby nerek powinna wpływać na ograniczenie wszystkich czynników uszkadzających.
W celu spowolnienia progresji przewlekłej choroby
nerek zaleca się optymalizację kontroli glikemii, ciśnienia tętniczego krwi, intensywne leczenie dyslipidemii oraz
zmniejszenie albuminurii lub białkomoczu. Znaczne pogorszenie wydolności nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowana większości doustnych leków przeciwcukrzycowych,
w szczególności metforminy, jeśli GFR ulegnie obniżeniu
poniżej 60 ml/min/1,73m2. Progresja cukrzycowej choroby
nerek wiąże się zwykle z koniecznością modyfikacji dawek
większości stosowanych leków. U chorych na cukrzycę powikłaną niewydolnością nerek lekiem z wyboru jest insulina.
Prowadzone są badania nad potencjalnie nowymi metodami
leczenia cukrzycowej choroby nerek (agoniści receptora witaminy D, bardoksolon, pirfenidon, fluorofenidon, inhibitory
AGE/RAGE, pentoksyfilina, antagoniści receptora endoteliny, cholecystokinina, antagoniści receptora karabinowego),
które skuteczniej niż dotychczas stosowane inhibitory enzymu konwertującego i blokery receptora AT1 angiotensyny II spowolnią postęp powikłań narządowych w cukrzycy
(2-12).
zAPObIEGANIE I lECzENIE CUKRzyCOWEJ
ChOROby NEREK
Najistotniejszym czynnikiem metabolicznym wywierającym wpływ na rozwój cukrzycowej choroby nerek
jest podwyższone stężenie glukozy w surowicy krwi oraz
czas trwania cukrzycy. Hiperglikemia wywołuje szereg zmian hemodynamicznych i metabolicznych, które
w konsekwencji prowadzą do uszkodzenia nerek (1).
Skuteczne zapobieganie i leczenie cukrzycowej choroby
nerek polega na ograniczaniu i likwidacji czynników patogenetycznych. Najwłaściwszym sposobem przeciwdziałania rozwojowi cukrzycowej choroby nerek jest intensywna
insulinoterapia (wielokrotne wstrzyknięcia insuliny, ciągły
podskórny wlew insuliny). W badaniu Diabetes Control and
64
Complication Trial (DCCT) udokumentowano, że poprawa
wyrównania metabolicznego cukrzycy typu 1 przyczynia się
do redukcji mikroalbuminurii u około 35% chorych, albuminurii u 50% pacjentów a intensywne leczenie tej choroby
umożliwia zmniejszenie ryzyka wystąpienia nefropatii o ponad 50%. Natomist w badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) u chorych na cukrzycę typu 2
leczonych intensywnie stwierdzono zmniejszenie częstości
rozwoju mikroalbuminurii o 34%. W badaniu Action in
Diabetes and Vascular Disease Preterx and Diamicron MR
Controlled Evaluation (Advance) wykazano natomiast, że
intensywne leczenie cukrzycy typu 2 wpłynęło na redukcję incydentów nerkowych o 21% a nowych przypadków
mikroalbuminurii o 21%. Inne badania (ACCORD, Action
Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT Study, Veterans Affairs Diabetes Trial) przeprowadzone z udziałem
chorych na cukrzycę typu 2 z podwyższonym ryzykiem
rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych nie potwierdziły
korzyści wynikających z intensywnego leczenia hipoglikemizującego w tej populacji pacjentów.
Leczenie cukrzycowej choroby nerek obejmuje zmianę trybu życia polegającą na redukcji masy ciała, ograniczeniu spożycia sodu w diecie, zaprzestaniu palenia
papierosów. Forsowny wysiłek może mieć niekorzystny
wpływ na stan ogólny chorych i powodować nasilenie
wydalania albumin i białkomoczu. Należy ograniczyć
spożycie białka w diecie do 0,8-1,0 g/kg mc u chorych
na cukrzycę powikłaną przewlekłą chorobą nerek w I-II
stadium. W III-V stadium przewlekłej choroby nerek i po
wystąpieniu jawnego białkomoczu należy ograniczyć
dzienne spożycie białka do 0,8 g/kg mc.
Celem leczenia jest uzyskanie wartości ciśnienia tętniczego poniżej 140/90 mm Hg, a u ousób z towarzyszącą
nefropatią wskazane jest obniżenie wartości ciśnienia poniżej 130/80 mm Hg ale nie poniżej wartości 120/70 mm
Hg. U chorych z nowo rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym wskazane jest uzyskanie wartości ciśnienia tętniczego poniżej 130/80 mm Hg. W przypadku stwierdzenia
albuminurii należy stosować terapię inhibitorami enzymu
konwertującego angiotensynę lub antagonistami receptora angiotensynowego AT1, ponieważ leki te zmniejszają
ryzyko postępu nefropatii.
Ze względu na kumulację lipoprotein w mezangium
kłębuszków nerkowych, stymulację rozplemu komórek
i rozrost macierzy, dieta powinna uwzględniać redukcję
spożycia tłuszczów poniżej 30%, w tym tłuszczów nasyconych do poniżej 10% oraz cholesterolu poniżej 300
mg/dobę. Zazwyczaj niezbędne jest wdrożenie leczenia
farmakologicznego (statyny, fibraty).
Ważnym elementem jest wczesne rozpoznanie cukrzycy, duże znaczenie posiada indywidualna edukacja
pacjentów. Chorzy ze stwierdzoną nefropatią cukrzycową
powinni znajdować się pod opieką diabetologa, a w okresie niewydolności nerek również nefrologa (2-12).
KONtROlA GlIKEMII W CUKRzyCOWEJ
ChORObIE NEREK
MOżlIWOŚCI fARMAKOtERAPII CUKRzyCy
W PRzEWlEKłEJ ChORObIE NEREK
Prawidłowa kontrola glikemii ogranicza ryzyko rozwoju przewlekłej choroby nerek u chorych na cukrzycę.
Pomiar stężenia HbA1c jest najczęstszą i najlepszą metodą oceny wyrównania metabolicznego u chorych na
cukrzycę. W populacji pacjentów z cukrzycową chorobą
nerek ważne znaczenie ma wyrównywanie glikemii z unikaniem rozwoju hipoglikemii i uwzględnieniem mniej
rygorystycznych kryteriów wyrównania metabolicznego.
Zalecane jest utrzymanie wartości glikemii na czczo
w zakresie 100-140 mg/dl a w ciągu doby 100-200 mg/dl,
natomiast docelowej wartości HbA1c poniżej 7,0-7,5%.
Upośledzenie funkcji nerek oraz powikłania hematologiczne towarzyszące chorobom nerek (niedobór żelaza,
hemoliza, skrócony czas przeżycia erytrocytów, kwasica)
nie wpływają istotnie na zachowanie poziomu HbA1c.
Leczenie hemodializą nie ma znacznego wpływu na pomiar HbA1c, także w tej populacji chorych zaleca się
utrzymanie podobnego wyrównania metabolicznego cukrzycy. Stężenie fruktozaminy u pacjentów dializowanych
w cukrzycowej chorobie nerek nie koreluje z osoczowym
stężeniem glukozy (2-12).
Umiarkowane pogorszenie filtracji kłębuszkowej
w populacji osób ze stabilną funkcją nerek pozwala na zastosowanie zmniejszonych dawek większości doustnych
leków przeciwcukrzycowych odpowiednio do zaawansowania niewydolności nerek, wydłużenie odstępu między
kolejnymi dawkami leku bądź zastosowanie preparatów
metabolizowanych w wątrobie.
Stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych
eliminowanych drogą nerkową zwiększa ryzyko ich kumulacji i rozwoju hipoglikemii, natomiast podawanie
metforminy jest przeciwwskazane już przy niewielkiej
niewydolności nerek.
Przeciwwskazanie do podawania doustnych leków
przeciwcukrzycowych u osób z przewlekłą niewydolnością nerek stanowi eliminacja leku bądź jego aktywnych
metabolitów drogą nerkową oraz ryzyko wystąpienia powikłań związanych z stosowanym lekiem.
U chorych na cukrzycę typu 2 z zaburzoną czynnością
nerek doustne leki przeciwcukrzycowe mają ograniczone
zastosowanie.
Zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko wystąpienia przedłużonej hipoglikemii (2-12).
Najbezpieczniejszą opcję terapeutyczną w tej populacji chorych stanowi insulina Większość chorych na
cukrzycę typu 2 z przewlekłą chorobą nerek wymaga
insulinoterapii na stałe, ale niektórzy pacjenci mogą być
skutecznie leczeni doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi: zwiększającymi wydzielanie insuliny (glinidy)
bądź uwrażliwiającymi na działanie insuliny (glitazony).
Zastosowanie doustnych leków hipoglikemizujących
w cukrzycowej chorobie nerek szczegółowo przedstawiono w tab. 2.
zAsADy POstęPOWANIA U ChORyCh NA
CUKRzyCę z PRzEWlEKłą ChORObą NEREK
Szczegółowe zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek
przedstawione zostały w algorytmach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (12) (Tab. 1).
tab. 1. zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek.
Wartość eGfR [ml/min/1,73 m2]
zalecane postępowanie
Wszyscy chorzy na cukrzycę
Raz w roku zbadać wydalanie albumin z moczem, stężenie kreatyniny i potasu we krwi
45-60 ml/min
Skierować chorego na konsultację nefrologiczną
Skorygować dawki stosowanych leków
Monitorować czynność nerek co 6 miesięcy
Monitorować stężenia sodu, potasu, wapnia, fosforanów, wodorowęglanów, hemoglobiny i PTH raz w roku
Uzupełniać niedobory
Przeprowadzić szkolenie dietetyczne
30-44 ml/min
Monitorować czynność nerek co 3 miesiące
Monitorować stężenia sodu, potasu, wapnia, fosforanów, wodorowęglanów, hemoglobiny i PTH co 6 miesięcy
Skorygować dawki stosowanych leków
< 30 ml/min
Skierować na leczenie nefrologiczne
65
tab. 2. zastosowanie doustnych leków hipoglikemizujących w cukrzycowej chorobie nerek (zmodyfikowane wg 12, 13, 16).
Doustny lek hipoglikemizujcy
zastosowanie w cukrzycowej chorobie nerek
Zwiększone ryzyko rozwoju hipoglikemii, dawkowanie leków w zależności od zaawansowania
niewydolności nerek:
- eGFR < 60 ml/min - redukcja dawki leku. Glikwidon - wydalany jest przez nerki w około 5% i
dobrze tolerowany w IV i V stadium przewlekłej niewydolności nerek.
Glinidy
Stosowanie względnie bezpieczne < eGFR 60 ml/min.
Metformina
Preparaty metforminy w Polsce nie mają rejestracji do stosowania z eGFR < 60 ml/min. Dawkowaniwe w zależności od stopnia zaawansowania niewydolności nerek:
- eGFR 60 ml/min - bez przeciwwskazań do metforminy, należy monitorować czynność nerek
raz w roku;
- eGFR 45–59 ml/min - można kontynuować stosowanie metforminy; monitorować czynność
nerek co 3-6 miesięcy;
- eGFR 30–44 ml/min - stosować metforminę w zmniejszonej do 50% dawce, monitorować
czynność nerek co 3 miesiące, nie rozpoczynać leczenia metforminą u nowych chorych;
- eGFR < 30 ml/min - nie stosować metforminy.
Pochodne tiazolidynodionu
Ryzyko wystąpienia obrzęków, retencji płynów, indukcji lub nasilenia niewydolności serca.
Pioglitazon - nie jest eliminowany przez nerki, nie wymaga redukcji dawki.
Inhibitory alfa-glukozydazy
Przeciwwskazane u osób z eGFR ≤ 25 ml/min (ze stężeniem kreatyniny > 2 mg/dl) - metabolity
leku kumulują się w ustroju, mogą uszkadzać wątrobę.
Ponadto u chorych na cukrzycę typu 2 z przewlekłą chorobą nerek lub schyłkową niewydolnością nerek
poddanych dializie, skuteczna i bezpieczna jest terapia
niektórymi lekami inkretynowymi takimi jak inhibitory
dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) stosowanymi doustnie
(gliptyny) lub agoniści glukagonopodobnego peptydu -1
(agonista GLP-1) podawanymi podskórnie (13-15).
Możliwości stosowania inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 i agonistów glukagonopodobnego peptydu -1 w cukrzycowej chorobie nerek szczegółowo prezentuje tab. 3.
lECzENIE INsUlINą ChORyCh
z PRzEWlEKłą ChORObą NEREK
U osób zdrowych okres półtrwania (t1/2) insuliny we
krwi obwodowej wynosi około 5-6 minut. W cukrzycowej chorobie nerek obni¬żenie klirensu kreatyniny do
około 60 ml/min/1,73m2 tylko nieznacznie wpływa na
wydłużenie t1/2 insuliny, natomiast w przebiegu zaawansowanej niewydolności nerek czas trwania degrada¬cji
insuliny ulega znacznemu wydłużeniu.
Wykazano, że u osób zdrowych około 20-25% insuliny eliminują nerki, pozostałe 75-80% degraduje wątroba. W populacji chorych na cukrzycę leczonych insuliną
nerki i wątroba eliminują insulinę w podobnym stopniu.
Wydłużenie t1/2 insuliny przyczynia się do wzrostu jej
stężenia we krwi.
U chorych z przewlekłą niewydolnością nerek t1/2
proinsuliny ulega ponad 4-krotnemu wydłużeniu z ograniczeniem przemiany do insuliny oraz peptydu C. Po-
66
stępującej niewydolności nerek towarzyszy narastający
hiperinsulinizm i ograniczenie wrażliwości tkanek docelowych na insuli¬nę spowodowane redukcją liczby
recep¬torów insulinowych. Zahamowaniu ulega także
proces glukoneogenezy w nerkach.
Progresja przewlekłej choroby nerek wymaga modyfikacji dotychczas stosowanej insulinoterapii co spowodowane jest zmianą farmakokinetyki i farmakodynamiki
insuliny oraz zaburzeniami metabolicznymi związanymi
z upośledzeniem czyn¬ności nerek.
Większość chorych z cukrzycową chorobą nerek
w stadium III i IV wykazuje złe wyrównanie metaboliczne choroby co wymaga rozpoczęcie leczenia insuliną
bądź redukcji stosowanych dawek insuliny. W cukrzycy
typu 1 początkowo zaleca się około 0,5 j.m./kg m.c./dobę
insuliny a w cukrzycy typu 2 u osób z przewlekłą chorobą
nerek około 0,25 j.m./kg m.c./dobę insuliny.
Najczęściej zapotrzebowanie na insulinę w okresie
przewlekłej niewydolności nerek ulega zmniejszeniu do
około 0,3-0,4 j.m./kg m.c./dobę.
Zazwyczaj wskazane jest podawanie insuliny 3-4 razy
w ciągu doby, w niewielkich dawkach podzielonych. Zaleca się stosowanie insuliny krótkodziałającej lub analogu
szybkodziałającego w małych dawkach przed posiłkami
lub rozważenie zastosowania pompy insulinowej. U części chorych możliwe jest stosowanie 2 wstrzyknięć mieszanek insuliny na dobę.
U chorych dializowanych z przewlekłą chorobą nerek
zapotrzebowanie na insulinę zmniejsza się 2-3-krotnie
z tendencją do rozwoju do hipoglikemii. U chorych na
tab. 3. zastosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 i agonistów glukagono-podobnego peptydu -1 w cukrzycowej chorobie
nerek (zmodyfikowane wg 13).
Inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 lub agonista
glukagonopodobnego peptydu-1
zastosowanie w cukrzycowej chorobie nerek
sitagliptyna
Dawkowaniwe w zależności od stopnia zaawansowania niewydolności nerek: - eGFR
30-60 ml/min: lek stosowany w dawce 50 mg;
- eGFR < 30 ml/min: lek stosowany w dawce 25 mg.
saksagliptyna
Dawkowaniwe w zależności od stopnia zaawansowania niewydolności nerek:
- eGFR 30-60 ml/min: lek stosowany w dawce 5 mg;
- eGFR < 30 ml/min: lek stosowany w dawce 2,5 mg.
Wildagliptyna
Stosowanie leku przeciwwskazane: - eGFR < 60 ml/min
linagliptyna
Stosowanie leku bez konieczności redukcji dawki
Eksenatyd
Stosowanie leku przeciwwskazane: - eGFR < 30 ml/min.
liraglutyd
Stosowanie leku bez konieczności redukcji dawki: - eGFR ≥ 60 ml/min.
Stosowanie leku przeciwwskazane: - eGFR < 60 ml/min.
tab. 4. Podział insulin ze względu na czas działania i dawkowanie insulin u chorych z przewlekłą chorobą nerek (wg Charakterystyk Produktów leczniczych; (9)*; (10)**; (11)***).
Rodzaj insuliny
Początek działania
szczyt działania
Czas trwania działania
- efekty kliniczne
Dawkowanie w
niewydolności nerek
Insuliny krótko działające
Neutralna (Regular)
15-30 min**
30-45 min
1-4 godz.
7-9 godz.
Analogi szybko działające
Aspart
10-20 min
1-3 godz.
3-5 godz.
lispro
15 min
30-70 min
4-6 godz.*
10-20 min
55 min
98 min
Glulisina
Insuliny o pośrednim okresie działania
NPh
60 min
3-4 godz.
11-20 godz.
Mieszanki dwufazowe zawierające insulinę krótko działającą/analog szybko działający
mieszanka insuliny
ludzkiej 30/70
15-30 min**
30-45 min
144-216 min***
12-18 godz.*
mieszanka insuliny
analogowej aspart
30/70
10-20 min
60-240 min
≤ 24 godz.
mieszanka insuliny
analogowej lispro
25/75
15 min
30-70 min
15 godz.
Wartości GfR 10-50 ml/
min/1,732, zaleca się redukcję
dawki insuliny o 25%;
Wartości GfR < 10 ml/
min/1,732 zaleca się redukcję
dawki insuliny o 50%.
Analogi długo działające
Detemir
2-4 godz.*
6-8 godz.
≤ 24 godz.
Glargina
2-4 godz.*
-
20-24 godz.*
67
cukrzycę z umiarkowaną lub zaawansowaną chorobą nerek epizody hipoglikemii występują nawet 5-krotnie częściej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
U chorych z przewlekłą chorobą nerek dopuszcza się
stosowanie wszystkich rodzajów insulin ludzkich i analogów insulin niezależnie od stadium choroby, zazwyczaj
jednak zalecane są preparaty krótko i szybkodziałające.
Niektóre obserwacje dowodzą, że w tej grupie chorych
stwierdza się zarówno zmniejszenie wydalania insulin
krótkodziałających jak również osłabienie ich działania.
Wyrażane są także poglądy sugerujące unikanie stosowania insulin długodziałających, natomiast w innych doniesieniach postuluje się ich stosowanie.
Podczas insulinoterapii u pacjentów z przewlekłą
chorobą nerek zaleca się częste pomiary glikemii, gdyż
optymalna jej kontrola jest niezwykle istotna w redukcji
śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej populacji chorych (2-11).
zAlECENIA DOtyCząCE stOsOWANIA
INsUlIN lUDzKICh I ANAlOGóW INsUlIN
U Osób z CUKRzyCOWą ChORObą NEREK
Zalecenia dotyczące stosowania insulin ludzkich i analogów insulin u osób z cukrzycową chorobą nerek przedstawiono w tab. 4.
Leczenie chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek stanowi istotny problem terapeutyczny. Terapia
w tej populacji wymaga indywidualizacji. Obniżenie GFR
do wartości 10-50 ml/min/1732, stanowi wskazanie do obniżenia całkowitej dawki insuliny o 25%. Jeśli redukcja
wskaźnika filtracji nerkowej filtracji przekroczy wartość
10 ml/min/1,732 zalecana dawka insuliny powinna zostać
zmniejszona o 50% (2-11).
PIŚMIENNICtWO
1� Reutens A.T., Atkins R.C.: Epidemiology of diabetic nephropathy. Contrib. Nephrol. 2011, 170, 1-7.
2. Łabnio-Kirszniok K., Piecha G., Więcek A.: Nowe perspektywy w leczeniu cukrzycowej choroby nerek. Nephrol. Dial.
Pol. 2012; 16: 138-142.
3� Cavanaugh K.L.: Diabetes management issues for patients with
chronic kidney disease. Clinical Diabetes 2007; 25: 90-97.
4. Czekalski S., Więcek A.: Leczenie uzupełniające jako część
standardu hemodializy. Forum Nefrologiczne 2010; 3(3):
193-200.
5� James M.T., Hemmelgarn B.R., Tonelli M.: Early recognition and prevention of chronic kidney disease, Lancet 2010;
375:1296.
6� Junik R.: Leczenie cukrzycy u osób z niewydolnością nerek.
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2010; 5(1): 34.
68
7� Markiewicz A.: Miejsce doustnych leków hipoglikemizujących (DLH) u chorych z przewlekłą chorobą nerek w stadium III-V i cukrzycą typu 2. Problemy Lekarskie 2006;
45(3): 196-199.
8� Miarka P., Waluś-Miarka M., Fedak D. i wsp.: Ocena wpływu wybranych czynników wzrostowych i zapalnych na rozwój nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2. Diabetologia
Praktyczna 2010; 11(4): 118-124.
9. Shrishrimal K., Hart P., Michota F.: Managing diabetes in
hemodialysis patients: Observations and recommendations.
Cleveland Clinic Journal of Medicine 2009; 76(11): 649655�
10. Strojek K., Psurek A., Górska J., Szymborska-Kajanek A.,
Wróbel M., Grzeszczak W.: Czas wstrzyknięcia mieszanki
insulinowej 30/70 a profil glikemii u chorych na cukrzycę
typu 2. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2009; 9(1):
12-16.
11� Tatoń J., Bernas M.: Objawowe leczenie wczesnej nefropatii cukrzycowej - współdziałanie z nefrologiem. Przewodnik
Lekarza 2003; 6(4): 131-139.
12. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na
cukrzycę 2013. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia kliniczna 2013; tom 2 (supl. A):
A1-A70.
13� Kujawa-Szewiczek A, Piecha G, Więcek A.: Przewlekła choroba nerek u chorych na cukrzycę typu 2. Diabetologia Kliniczna 2012; 1(6): 223-232.
14. Biesenbach G, Pohanka E.: Antidiabetic Therapy in Type 2
Diabetic Patients on Hemodialysis. W: Special Problems in
Hemodialysis Patients (red. Goretti Penido M): http://www.
intechopen.com/books/special-problems-in-hemodialysispatients/antidiabetic-therapy-in-type-2-diabetic-patients-on
hemodialysis. Intech, Rijeka, 2011: 85-96.
15� Abe M., Okada K., Soma M.: Antidiabetic Agents in Patients
with Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease
on Dialysis: Metabolism and Clinical Practice. Current Drug
Metabolism, 2011; 12: 57-69.
16� Markiewicz A.: Miejsce doustnych leków hipoglikemizujących (DLH) u chorych z przewlekłą chorobą nerek w stadium III-V i cukrzycą typu 2. Problemy Lekarskie 2006;
45(3): 196-199.
Dr hab. n med. Mariusz Jasik,
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii,
ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa,
Tel.: + 48 22 599 28 37, faks: + 48 22 599 18 38,
ANNA JEZNACH-STEINHAGEN, JOANNA KURZAWA, ANETA CZERWONOGRODZKA-SENCZYNA
zAstOsOWANIE sUbstANCJI słODząCyCh
U PACJENtóW z CUKRzyCą tyPU 2 – PRzEGląD
KRytyCzNy
thE UsE Of ARtIfICIAl sWEEtENERs IN thE thERAPy Of tyPE 2
DIAbEtEs MEllItUs - A CRItICAl APPRAIsAl
stREszCzENIE. Celem pracy było określenie rodzaju substancji słodzących w wybranych produktach spożywczych przeznaczonych dla
chorych na cukrzycę typu 2 oraz wpływu, jaki mogą te substancje wywierać na organizm człowieka. Szczegółowo opisane zostały substancje
słodzące takie, jak: aspartam, acesulfam K, alkohole cukrowe, fruktoza, D-tagatoza, glikozydy stewiolowe oraz syrop klonowy wchodzące
w skład aktualnie dostępnych produktów spożywczych. Zgodnie z opinią Europejskiego Urzędu do spraw Bezpieczeństwa Żywności (EFSA)
aspartam oraz glikozydy stewiolowe zostały uznane za bezpieczne do spożycia. Natomiast fruktoza stanowiąca komponent składowy licznej
grupy produktów zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2012 roku nie powinna być spożywana przez chorych na
cukrzycę. Wzrost popularności produktów zawierających substancje słodzące sprawia, że poszukiwanie nowych środków jest stale aktualne
i stanowi przedmiot badań.
Słowa kluczowe: stosowanie substancji słodzących, fruktoza, cukrzyca typu 2.;
sUMMARy: The aim of this study was to determine the type of sweeteners of selected food products intended for the patients with type
2 diabetes and the impact that these substances may have on the human body. There have been described in details the sweeteners such
as aspartame, acesulfame K, sugar alcohols, fructose, D-tagatoza, sevioside and maple syrup which are present in currently available food
products. According to The European Food Safety Authority (EFSA), aspartam and glikozydy stewiolowe were found to be safe for consumption. Whereas fructose, a component representing a large number of component products, according to the Polish Diabetes Association from
2012, should not be consumed by diabetics. The increase of the popularity of products containing sweeteners causes that the search for new
resources is constantly the subject of research.
Key words: using sweeteners, fructose, type 2 diabetes
WstęP
W świetle stale rosnącej liczby osób chorych na
cukrzycę typu 2 stosowne wydaje się być wprowadzanie wszelkich zmian mających na celu zapobieganie tej
chorobie, bądź poprawę jakości życia chorego. Cukrzyca typu 2 to choroba metaboliczna charakteryzująca się
hiperglikemią wynikającą ze zmniejszenia wrażliwości
tkanek na działanie insuliny oraz z zaburzeń jej wydzielania przez komórki beta wysp trzustkowych. Biorąc pod
uwagę czynniki sprzyjające rozwojowi cukrzycy typu 2
na szczególną uwagę zasługuje styl życia charakteryzują-
cy się zwiększonym spożyciem produktów wysokoenergetycznych oraz zmniejszoną aktywnością fizyczną.
Podstawowym zaleceniem żywieniowym skierowanym do osób chorych na cukrzycę typu 2 jest ograniczenie do minimum spożycia węglowodanów prostych.
W związku z tym wzrasta popularność spożycia produktów, w których sacharoza została zastąpiona substancjami słodzącymi. W Polsce spośród dozwolonych do
spożycia substancji słodzących najpowszechniej stosowane są: aspartam, acesulfam K, alkohole cukrowe, poliole,
fruktoza oraz glikozydy stewiolowe.
69
zAstOsOWANIE sUbstANCJI słODząCyCh
U PACJENtóW z CUKRzyCą tyPU 2
Stosowanie substancji słodzących jako dodatków do
żywności jest powszechne. Obecnie na obszarach Unii
Europejskiej dopuszczonych do stosowania jest dziewięć niskokalorycznych substancji słodzących: acesulfan-K (E950), aspartam (E951), sól aspartam-acesulfam (E962), cyklaminian (E952), neohesperydyna DC
(E959), sacharyna (E954), sukraloza (E955), taumatyna
(E957), neotam (E961). Szczególne znaczenie odgrywają one w żywności nadającej się do spożycia przez
osoby z cukrzycą, gdyż sacharoza, którą powinno się
ograniczyć do minimum w diecie zawarta jest w licznej
grupie produktów spożywczych. W związku z tym lista
substancji słodzących dozwolonych do stosowania stale
się rozwija. Poza tym grupa tych dodatków do żywności jest dokładnie przebadana i bezpieczna do spożycia
z żywnością. (1, 2).
Aktualnie dostępna jest szeroka gama produktów
przeznaczonych dla osób chorych na cukrzycę, w których
jako zamiennika sacharozy użyto substancji słodzących.
W tabeli 1. przedstawiono rodzaj substancji słodzących,
które wchodzą w skład wybranych produktów pochodzących z sieci sklepów: Auchan, Biedronka oraz Tesco.
Zaletą stosowania substancji słodzących jest niska
wartość energetyczna oraz nadawanie produktom spożywczym intensywnej słodkości (1, 3). Dozwolenie stosowania substytutów cukru w żywności skutkuje wzmożoną popularnością produktów typu light, wśród osób
z cukrzycą typu 2. Powinno się, jednak mieć na uwadze
fakt, że dopisek „light” na opakowaniu stosuje się nie
tylko względem produktów niezawierających cukru,
ale i do produktów, w których cukier stanowi komponent składowy, a obniżono, jedynie zawartość tłuszczu.
W związku z tym słodycze typu „light” mogą się charakteryzować zawartością tłuszczu wyższą niż tradycyjne słodycze, co stanowi znaczący aspekt w odniesieniu
do redukcji masy ciała osób w przebiegu cukrzycy oraz
dyslipidemii (4). W tabeli 2. przedstawiono wartość
energetyczna wybranych produktów spożywczych zawierających cukier lub niskokaloryczne substancje słodzące. W produktach o dużej zawartości cukru wprowadzenie substancji słodzącej pozwala w znaczący sposób
obniżyć gęstość energetyczną produktu i stanowi znakomitą alternatywę nie tylko dla osób z nadwagą, otyłością
w trakcie redukcji masy ciała ale również osób z prawidłową masa ciała (5, 6).
AsPARtAM – E 951
Aspartam został odkryty w 1965 roku. Uznany jest
za najbardziej przebadaną substancję słodzącą na świe-
70
cie pod względem bezpieczeństwa dla zdrowia. Substancja ta występuje w postaci białego, bezwonnego
i krystalicznego proszku około 200 razy słodszego od
sacharozy, który w ilości 1g dostarcza organizmowi 4
kcal energii (2, 7, 8). Aspartam dodawany jest do wielu
produktów spożywczych, wśród których można wyróżnić: napoje, nabiał, desery, gumy do żucia, desery,
produktów niskokalorycznych oraz stosuje się go jako
słodzik stołowy. Przypuszcza się, że diketopiperazyny,
związek będący produktem rozkładu aspartamu może
odpowiadać za występowanie u osób wrażliwych objawów alergicznych w postaci: pokrzywki i obrzęków.
W 2009 i 2010 roku podczas spotkania EFSA (European Food Safety Authority) mającego na celu rozwiązania niepokoju społecznego, jaki budziło stosowanie
aspartamu i jego działań niepożądanych stwierdzono,
iż wiele raportów wskazujących na niekorzystne działanie aspartamu nie jest potwierdzonych. EFSA donosi,
że próg dopuszczalnego dziennego spożycia aspartamu (ADI) wynoszącego 40 mg/osobę/dobę nie został
przekroczony wśród osób z cukrzycą. Również nie
zostały udokumentowane negatywne skutki neurologiczne po spożyciu aspartamu takie jak: guz mózgu,
drgawki, bóle głowy, zmiany w zachowaniu, zmiany
nastroju oraz funkcji poznawczych. Zebrane przez grupę ekspertów EFSA dowody świadczą o tym, że nie jest
również prawdopodobne wywołanie reakcji alergicznej
przez aspartam (9).
sAChARyNA
Obecna na rynku od 1879 roku w postaci soli sodowej
lub wapniowej (10). Dopuszczalne spożycie ADI wynosi
5 mg/kgmc/dzień. Związek ten nie ulega metabolizmowi
w organizmie i wydalany jest w postaci niezmienionej.
Nie dostarcza kalorii, jest stabilna termicznie. Powszechnie używana jako dodatek do napojów, deserów, słodyczy
oraz produktów leczniczych takich jak syropy na kaszel,
tabletki do ssania.
ACEsUlfAM K – E 950
Acesulfam K jest substancją słodzącą, która charakteryzuje się szybko wyczuwalnym słodkim smakiem.
Substancja ta wykazuje doskonałą stabilność w wysokich
temperaturach oraz jest dobrze rozpuszczalna w wodzie.
Dzięki tym cechom acesulfam K może być stosowany
jako dodatek do wielu produktów. Dopuszczalne dzienne
spożycie (ADI) dla acesulfamu K wynosi 15 mg/kg masy
ciała/dzień (2, 8).
tab. 1. Rodzaj substancji słodzących zawartych w wybranych produktach spożywczych (źródło: opracowanie własne na podstawie analizy składu wybranych produktów spożywczych)
Grupa produktów
Artykuł spożywczy
Mentos
poliole: ksylitol,
syrop maltitolowy,
mannitol,
maltitol,
sorbitol,
erytrytol,
aspartam,
acesulfam K,
sukraloza
Orbit
poliole: sorbitol,
izomalt,
mannitol,
aspartam,
sól aspartamu,
acesulfam,
acesulfam K
Dżem z malin
sukraloza
Pastylki Peppermint (firmy Van Vilet)
izomalt
Żelki Pokerfruit
izomalt,
sukraloza,
syrop maltitolowy
Żelki Miśki z dodatkiem wit.C
syrop maltitolowy
Czekolada mleczna Wawel lekka
maltitol
Cukierki Coffe Cream
izomalt,
acesulfam K
Cukierki dietetyczne toffi w czekoladzie
aspartam
Fitella płatki Diet
sukraloza
Jogurt Jogobella Light
aspartam,
acesulfam K
Gumy do żucia
słodycze
Produkty zbożowe
Przetwory mleczne
Rodzaj substancji słodzącej wchodzącej w skład
produktu
Deser z serem i czekoladą w rożku. Crispy milk syrop sorbitolowy
Jogurt Danone „Ale owoc light”
glikozydy stewiolowe
Coca cola “zero”
cyklaminian sodu
acesulfam K
aspartam
Tiger (sugar free)
acesulfam K,
cyklaminian sodu,
sacharynian sodu
Be sport – napój izotoniczny
acesulfam K,
aspartam
Sok Hortex light
aspartam
Napoje
71
AlKOhOlE CUKROWE
Produkty żywnościowe słodzone alkoholami cukrowymi pojawiają się na rynku coraz częściej. Do tej grupy
substancji zalicza się: sorbitol (E 953), mannitol, ksylitol
(E-967), maltitol, laktitol oraz izomalt. Alkohole cukrowe
są niekompletnie metabolizowane w organizmie i wykazują niewielki wpływ na stężenie glukozy we krwi. Efekt
glikemiczny zależy w przeważającej mierze od rodzaju
alkoholu cukrowego i rodzaju żywności, w której jest
zawarty (11). Sorbitol dostarcza organizmowi 2,6 kcal
energii/1g produktu. Substancja ta w 80% jest powoli
wchłaniana w jelicie cienkim, a pozostałe 20% dostaje
się do okrężnicy, gdzie jest fermentowane przez bytujące
tam bakterie do: krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, kwasu octowego, propionowego i masłowego, przy
czym wydzielany jest wodór oraz metan (11). Naturalnym
i bogatym źródłem sorbitolu są suszone śliwki, gruszki,
brzoskwinie oraz czereśnie.
Dowiedziono, że spożycie alkoholi cukrowych w ilości od 10 do 20g/dzień może skutkować wzdęciami, biegunkami oraz innymi objawami żołądkowo-jelitowymi.
Zastosowanie w gumach do żucia alkoholi cukrowych nie
przyczynia się do występowania próchnicy zębów. Natomiast skutki długotrwałego spożycia alkoholi cukrowych
na kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę nie zostały
dotąd poznane (11).
D- tAGAtOzA
D-Tagatoza jest polisacharydem, dobrze rozpuszcza
się w wodzie i charakteryzuje się słodkością zbliżoną
do sacharozy. Kolejna właściwość D-Tagatozy to niska
tab. 2. Różnice wartości kalorycznej produktów spożywczych i napojów zawierających cukier lub niskokaloryczne substancje
słodzące (źródło International sweeteners Association)
Wartość energetyczna produktu
zawierającego cukier
Produkt spożywczy
Wartość energetyczna produktu
zawierającego słodzik
Napój bezalkoholowy typu cola (330 ml)
139 kcal
0,7 kcal
Napój owocowy (250 ml)
184 kcal
27 kcal
Jogurt pitny (250 ml)
180 kcal
105 kcal
Jogurt truskawkowy (125 ml)
118 kcal
84 kcal
Galaretka malinowa (100 g)
80 kcal
5 kcal
Herbata lub kawa słodzona
16 kcal (1 łyżeczka od herbaty)
1 kcal ( 1 tabletka)
tab. 3. Wykaz wybranych produktów, które zawierają w swoim składzie fruktozę (źródło: opracowanie własne na podstawie
analizy składu produktów spożywczych)
Produkt spożywczy
Produkty zbożowe
Przetwory mleczne
Napoje
72
forma fruktozy
Zbożowe kółka w miodzie – firmy Bakalland
miód
Wafle ryżowe Jumbo paprykowe – firmy Good food
fruktoza
Jogurt truskawkowy light - Jogobella
syrop fruktozowy
Jogurt ananasowy – firmy Jogobella
fruktoza
Serek Danonek
syrop glukozowo-fruktozowy
Serek Straciatella – firmy Tutti
Serek homogenizowany waniliowy z dodatkiem laski
wanilii – firmy Tutti
Ice tea o smaku cytrynowym
Nektar pomarańczowy – firmy Sun fruit
Kubuś Play
wartość energetyczna, wynikająca ze słabej absorpcji tej
substancji w jelicie cienkim. Dodatkowo bakterie zasiedlające jamę ustną nie powodują fermentacji D-Tagatozy,
dzięki czemu nie przyczynia się ona do powstawania
próchnicy (11). D-Tagatoza stosowana w dużych ilościach, może powodować objawy niepożądane w postaci:
biegunki, nudności oraz wzdęcia (8). W związku z tym, że
D-Tagatoza nie powoduje gwałtownego przyrostu glikemii po jej spożyciu została ona uznana za bezpieczną dla
diabetyków substancję słodzącą (12).
GlIKOzyDy stEWIOlOWE – E 960
Glikozydy stewiolowe należą do glikozydów diterpenowych wyizolowanych z rośliny zwanej Stevia rebaudiana, która pochodzi z Ameryki Południowej (Paragwaju
i Brazylii). W Polsce związki te zostały dopuszczona do
stosowania w żywności w listopadzie 2011 roku. Związki
słodzące zawarte są w liściach rośliny i charakteryzują się
300-krotnie intensywniejszą słodkością od sacharozy (13,
14). Właściwością typową dla stewiozydów jest ograniczenie próchnicy zębów (14). Glikozydy stewiolowe nie
wykazując wpływu na ciśnienie krwi oraz stężenie glukozy we krwi mogą być bezpiecznie stosowana przez chorych na cukrzycę. Dopuszczalne dzienne spożycie (ADI)
dla steviolu wynosi 4 mg/ kg masy ciała. Stewia wykazuje małą toksycznośći wydaje się nie wywoływać reakcji
alergicznych. Jednak mimo długiej historii stosowania
stewii i braku dotychczas poznanych efektów toksycznych nie ma gwarancji, że substancja ta jest całkowicie
bezpieczna (8). Zgodnie z opinią EFSA (European Food
Safety Authority) glikozydy stewiolowe nie wykazują
działania rakotwórczego, genotoksycznego i toksycznego
na rozrodczość (15).
fRUKtOzA
Fruktoza jest cukrem owocowym, zaliczonym do grupy monosacharydów, który występuje głównie w miodzie
i owocach, wśród których wyszczególnia się: suszone
śliwki, wiśnie, jabłka, gruszki oraz brzoskwinie. Wraz
z glukozą, fruktoza tworzy sacharozę w związku z czym
wchodzi ona w skład wielu produktów spożywczych (16).
Do oznakowania fruktozy zawartej w produktach spożywczych mogą służyć następujące określenia: fruktoza,
syrop fruktozowy, syrop fruktozowo–glukozowy (jeżeli
zawartość fruktozy stanowi więcej niż 5% suchej masy
proszku i fruktoza występuje w przewadze w porównaniu
z glukozą w syropie), miód, syrop kukurydziany (17, 18).
Wraz z uprzemysłowieniem znacząco wzrosło spożycie fruktozy, co miało związek z dodawaniem do produktów żywnościowych substancji słodzących (16).
W tabeli 3. znajduje się zestawienie wybranych produktów spożywczych, w których zawarta jest fruktoza.
Fruktoza jest cukrem 1,6 razy słodszym od sacharozy, dzięki czemu przy użyciu jej mniejszej ilości można
uzyskać efekt podobny do sacharozy. Mimo podobnej
kaloryczności i struktury z glukozą, fruktoza różni się
znacznie cechami fizjologicznymi. W przeciwieństwie
do glukozy wchłanianie fruktozy w jelicie jest limitowane. Wiele enzymów odpowiadających za rozkład
fruktozy dostępnych jest tylko w wątrobie. Fruktoza
nie może być magazynowana w organizmie w związku
z czym w wątrobie zostaje ona przekształcona w glukozę i jest gromadzona w wątrobie w postaci glikogenu (3). Efekt stosowania fruktozy zależny od ilości
jej spożycia. Dostarczenie niewielkiej ilości fruktozy
może wpływać korzystnie na organizm, co objawia
się zazwyczaj zwiększonym wątrobowym wychwytem
glukozy oraz przywróceniem zdolności wątroby do
regulacji produkcji glukozy w stanach hiperglikemii.
Spożycie większej ilości fruktozy może prowadzić do
rozwoju hipertriglicerydemii oraz do zwiększonej koncentracji frakcji VLDL cholesterolu. Podczas dłuższego spożywania fruktozy w znacznych ilościach może
zostać obniżona odpowiedź insulinową oraz produkcja
leptyny, co w konsekwencji skutkuje przyrostem tkanki
tłuszczowej i zaburzeniem regulacji homeostazy energetycznej organizmu (3, 16). Wraz ze zwiększonym
spożyciem fruktozy wzrasta ryzyko insulinooporności.
Fruktoza wpływa na zwiększoną produkcję peptydu-C stanowiącego część proinsuliny. Dowiedziono, że
po sześciodniowym spożyciu fruktozy w ilości 3g/
kg masy ciała/dzień obserwowano zjawisko insulinooporności (3, 19). Wyżej wymienione czynniki, tj.
zaburzenia lipidowe, insulinooporność oraz nadwaga i otyłość zwiększają ryzyko wystąpienia chorób
sercowo-naczyniowych (3). W zaleceniach Polskiego
Towarzystwa Diabetologicznego z 2012 roku fruktoza
nie jest wskazana do spożywania przez osoby chore na
cukrzycę (20).
syROP KlONOWy
Syrop klonowy jest substancją słodzącą, która powstaje na skutek termicznej obróbki soku z rośliny
Acer saccharum. Głównym składnikiem soku klonowego jest sacharoza, pozostałą część stanowią: kwasy
organiczne, składniki mineralne oraz związki fenolowe
(21). Jakość syropu określa się po kolorze i intensywności smaku. Ciemny kolor i brak smaku syropu klonowego powstaje na skutek przetworzenia soku klonowego, który uległ mikrobiologicznemu zepsuciu. Wpływ
zanieczyszczeń zawartych w soku klonowym na jakość
syropu jest, jednak słabo poznana. Walory smakowe
73
syropu klonowego mogą zależeć od regionu produkcji,
sposobu przetwórstwa oraz sezonu (22). Badania wykazały, że związki fenolowe zawarte w soku i syropie
klonowym mają działanie przeciwutleniające i antyrodnikowe. Wykazano również działanie antymutageniczne związków fenolowych (21). Nadmierne spożycie
syropu klonowego może jednak skutkować próchnicą
zębów, otyłością i cukrzycą, podrażnieniem przewodu
pokarmowego, zmniejszeniem apetytu, zwiększonym
stężeniem triglicerydów oraz niedokrwienną chorobą
serca (14).
bEzPIECzEństWO stOsOWANIA
sUbstANCJI słODząCyCh
Wszystkie dopuszczone w UE substancje słodzące
są uznane za bezpieczne o ile ich spożycie nie przekracza ADI. W badaniach przeprowadzonych w grupie pacjentów z cukrzyca wykazano że substancje słodzące
nie stwarzają zagrożenia dla zdrowia osób dorosłych
z cukrzycą. Belgijskie badania wykazały, iż dorośli regularnie spożywający produkty zawierające niskokaloryczne substancje słodzące osiągali nie więcej niż 25
% ADI dla cyklaminianu, 17% dla acesulfamu-K, 5%
dla aspartamu, 11% dla sacharyny i 7% dla sukralozy
(23). Oszacowano iż, aby osiągnąć ADI dla aspartamu
(40 mg/kgmc/dobę) kobieta o masie ciała 60 kg musiałaby każdego dnia przez całe swoje życie spożywać
280 łyżek słodzika lub 20 puszek niskokalorycznych
napojów bezalkoholowych (24).
Zgodnie z opinia European Food Safety Authority
aspartam, acesulfam-k oraz glikozydy stewiolowe zostały uznane za bezpieczne do spożycia. Wybranie tych
substancji jest niewątpliwie wynikiem największej ilości
badań z ich udziałem.
PODsUMOWANIE
Substancje słodzące powinny być spożywane przez
osoby chore na cukrzycę typu 2 w dozwolonych dawkach. Chorym na cukrzycę, podczas wyboru produktów
spożywczych zaleca się, aby zwrócili uwagę na fakt, że
produkty, w których użyto substytutów cukru mogą stanowić bogate źródło tłuszczów, w tym szczególnie nasyconych kwasów tłuszczowych, a co za tym idzie dużej
ilości kalorii w diecie przyczyniającej się do niepożądanego przyrostu masy ciała.
Minusem stosowania substancji słodzących jest nieodzwyczajanie się chorego na cukrzycę od słodkiego
smaku. W konsekwencji leczenie, u którego podstaw
obok diety leży redukcja masy ciała może być utrudnione
i nie przynosić pożądanych efektów.
74
Przy wyborze substancji słodzących bardzo istotne
jest zwrócenie uwagi na zawartość fruktozy w wybieranych produktach. Zgodnie z zaleceniami
Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2012
roku fruktoza stanowiąca komponent składowy licznej
grupy produktów nie powinna być spożywana przez chorych na cukrzycę (20).
Europejski Urząd do spraw Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) na podstawie analizy publikacji naukowych
uznał aspartam oraz glikozydy stewiolowe za substancje
bezpieczne do spożycia. Wpływ długotrwałego spożycia
alkoholi cukrowych na kontrolę glikemii u chorych na
cukrzycę nie został dotąd poznany. Dowiedziono jednak,
że spożycie nadmiernej ilości alkoholi cukrowych w ilości 10-20g/dzień może skutkować wystąpieniem zaburzeń
żołądkowo-jelitowych.
Skutki działania substancji słodzących wymagają
wieloletnich obserwacji. Wzrost popularności produktów zawierających substancje słodzące sprawia, że poszukiwanie nowych środków jest stale aktualne i stanowi
przedmiot kolejnych badań naukowych.
PIŚMIENNICtWO
1� Świąder K, Waszkiewicz-Robak W, Świderski F.: Substancje
intensywnie słodzące- korzyści i zagrożenia. Przegląd Epidemiologiczny 2011; 92: 392-396
2. Waszkiewicz-Robak B, Świąder K, Świderski F.: Substancje
intensywnie słodzące. Cz. II Bezpieczeństwo zdrowotne.
Przemysł spożywczy 2007; 6: 16-18
3� Fäh D.: Fructose und Gesundheit. Schweizer Zeitschrift für
Ernährungsmedizin 2010; 3: 26-30
4. Marszałek M, Wierzejska R.: Zdrowe, czyli jakie?. Diabetyk
2009; 1: 42-45
5� Ebbeling C, Feldman H, Chomitz V i in.: A Randomized
Trial of Sugar-Sweetened Beverages and Adolescent Body
Weight. N Engl J Med,367: 1407-16
6� Ruyter J, Olthof M, Seidell J i in.: The Trial of Sugar-free
and Sugar-Sweetened Beverages and Body Weight in Children. N Engl J Med, 367: 1397-406
7� Rozporządzenie Komisji (UE) nr 231/2012 z dnia 9 marca
2012r. Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej; 83/2: 261274
8� Tandel K.: Sugar substitutes: Health controversy over perceived benefits. Pharmacol Pharmacother 2011; 2:236-43
9. Raport of the meetings on aspartame with national experts.
Noted at the 36th Advisory Forum Meeting 19-20 May,
2010; www.efsa.europa.eu/en/ supporting/doc/1641.pdf
10. Głowacki J.: Słodycze a dieta. Czy cukier to biała śmierć?,
Wydział Chemii Uniwersytet jagielloński, Zamkom,
2008:1-8
11� Wolever T, Piekarz A, Hollands M, Younker K.: Sugar Alcohols and Diabetes:
12. A Review.: Canadian Journal of Diabetes 2002; 26 (4): 356-362
13� Wanarska M.: D-tagatoza - prosty cukier o ogromnym potencjale aplikacyjnym. Laborant 2011; 3: 20-22
14. Geuns J.: Stevioside. Phytochemistry 2003; 64: 913-921
15� Raport of the meetings on aspartame with national experts.
16� Noted at the 36th Advisory Forum Meeting 19-20 May,
2010; www.efsa.europa.eu/en/supporting/doc/1641.pdf
17� EFSA. Scientific Opinion on the safety of steviol glycosides for the proposed uses as a food additive. EFSA Journal
2010; 8 (4): 1537
18� Ciok J, Tacikowski T, Wyrobek I.: Fruktoza jako czynnik ryzyka przewlekłych chorób metabolicznych. Żywienie i metabolizm 2004; 1: 88-95
19. Caribbean Food and Nutrition Institute.. Sugar and your health. Nyam News
20. from the Caribbean Food and Nutrition Institute, Jamaica
2008; 1&2: 1-3
21. Rozporządzenie Ministra Rolnictwa i Rozwoju Wsi z dnia
10 lipca 2007 roku w sprawie znakowania środków spożywczych
22. Faeh D, Minehira K, Schwarz JM, Periasamy R, Park S,
Tappy L.: Effect of fructose overfeeding and fish oil administration on hepatic de novo lipogenesis and insulin sensitivity in healthy men. Diabetes 2005; 54 (7): 1907–1913
23. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne
dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2012. Diabetologia Kliniczna 2012; 1 (A): 8
24. The´riault M, Caillet S, Kermasha S , Lacroix M.: Antioxidant, antiradical and antimutagenic activities of phenolic
compounds present in maple products. Food Chemistry
2006; 98: 490–501
25. Filteau M, Lagacé, LaPointe G, Roy D.: Maple sap predominant microbial contaminants are correlated with the physicochemical and sensorial properties of maple syrup. International Journal of Food Microbiology 2012; 154:30-36
26. www. wiv.isp.be/pdf/verslag_zoetstoffen.pdf
27. Niskokaloryczne substancje słodzące: rola i korzyści red naukowy wyd. polskiego Gaciąg Z., International Sweetners
Association
dr n. med. Anna Jeznach-Steinhagen
Zakład Żywienia Człowieka
01-444 Warszawa, ul. Ciołka 27
tel. (022) 836 09 72
fax (022) 836 09 71
[email protected]
75
ISMENA GŁOWANIA, ANNA CZECH, JAN TATOŃ
MIERzENIE JAKOŚCI lECzENIA W OPIECE
DIAbEtOlOGICzNEJ – MIERNIKI sPOłECzNE
I MEDyCzNE
MEAsUREMENts Of thE qUAlIty Of thERAPy IN DIAbEtEs MEllItUs
CARE – sOCIAl AND MEDICAl MARKERs
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa
stREszCzENIE. Możliwość ulepszania opieki diabetologicznej zależy w dużej mierze od monitorowania i ocen jakości wyników leczenia
cukrzycy w różnych instytucjach medycznych. Działania te powinny utworzyć system określających skuteczność i bezpieczeństwo leczenia
w realnych warunkach życiowych. Stanowi on początek drogi do ulepszeń zarówno medycznych jak i społecznych.
Słowa kluczowe: opieka diabetologiczna, kontrola jakości wyników leczenia, doskonalenie leczenia cukrzycy.
sUMMARy. The potential for the improvements of diabetological care are basically depending on the monitoring and assessing the quality of
the results of therapy in different medical institutions. The actions should be integrated forming the specific system of control. It may deliver
the very practical data concerning the “real world” of diabetes mellitus care. It may be the base for improving plans.
Key words: diabetological care, control of the quality of therapy, improving the performace of diabetes care.
CO tO JEst JAKOŚć lECzENIA?
W ocenie jakości wyników leczenia ustala się stopień
zgodności postępowania terapeutycznego z obiektywnie
uznanymi za optymalne standardami oraz także stopień
zbliżenia się do indywidualnie ustalonych efektów leczenia. Mierzenie jakości obejmuje analizę trafności rozpoznania i skuteczności leczenia, monitorowanie przebiegu
choroby i jej powikłań, ujawnianie ewentualnych błędów
w postępowaniu oraz analizowanie sprawności innych
medycznych procedur, którym poddawany jest pacjent.
Avedis Donabedian (USA) pierwszy ujął składniki
działalności zachodzącej w relacji lekarz-pacjent jako
proces poddający się mierzeniu.
W praktyce mierzenie procesu oznacza monitorowanie częstości wizyt lekarskich, hospitalizacji z przyczyn
zależnych od cukrzycy, częstości wykonywania zaleconych badań kontrolnych, konsultacji specjalistycznych
oraz rodzaju stosowanej terapii. Podstawowymi doku-
76
mentami określającymi optymalną i minimalną opiekę
medyczną nad osobą z cukrzycą są standardy opracowywane przez American Diabetes Association, International Diabetes Federation, a także Polskiego Towarzystwa
Diabetologicznego i inne.
Podstawowe definicje
Najczęściej cytowana i powszechnie przyjęta definicja
jakości w znaczeniu medycznym została opublikowana
w 1990 r. przez American Institute ot Medicine. Według
autorów, jakość jest to stopień, w którym usługi medyczne - w odniesieniu do indywidualnych odbiorców, jak
i całych populacji - zwiększają prawdopodobieństwo uzyskania pożądanych wyników leczenia i są zgodne z aktualną wiedzą. Użyty w definicji zwrot usługi medyczne
odnosi się do szerokiego zakresu działań związanych ze
zdrowiem, zarówno somatycznym, jak i psychicznym.
Ponadto termin ten dotyczy różnorodnych form opieki
medycznej (lecznictwo otwarte i zamknięte, poradnictwo
podstawowe i specjalistyczne, sektor prywatny i publiczny), jak również oferowanych przez różnorodnych świadczeniodawców (lekarz, pielęgniarka, rehabilitant).
Pozostałe definicje poruszają zwykle dwa aspekty
opieki nad chorym: techniczny, rozumiany jako wykonywanie tylko tych usług, procedur i testów, dla których
udowodniono przewagę korzyści nad ewentualnym ryzykiem, oraz etyczny, związany z godnym, kulturalnym,
humanitarnym i partnerskim traktowaniem pacjenta.
Pod pojęciem opieka diabetologiczna należy rozumieć pogłębioną troskę o chorego, profesjonalne zainteresowanie jego problemami, a także wielokierunkowe
działania, mające na celu polepszenie zdrowia i życia
osoby z cukrzycą.
Poprawa jakości to interdyscyplinarny proces metodologiczny, zmierzający do udoskonalania procedur
prewencyjnych, diagnostycznych, terapeutycznych i rehabilitacyjnych w celu utrzymania, przywrócenia lub polepszenia wyników zdrowotnych poszczególnych pacjentów lub całych populacji.
Ocena jakości - wg American College or Medical
Quality - jest to proces, który podejmuje się rozpatrywania licznych aspektów opieki zdrowotnej: medycznego,
ekonomicznego, społecznego i innych. Ocena ta polega
na porównywaniu jakości sprawowanej opieki z uznanymi
standardami postępowania w danym przypadku. Podstawowym celem procesu oceny jakości opieki medycznej jest
poprawa sprawności, skuteczności, wydajności i jakości
opieki zdrowotnej, a tym samym redukcja nieodpowiednich usług świadczeniodawców i negatywnych wyników.
Dlaczego należy obiektywnie w praktyce lekarskiej
monitorować jakość opieki diabetologicznej?
Badania jakości leczenia są szczególnie potrzebne
w ocenie opieki nad chorymi na cukrzycę.
Jest to spowodowane kilkoma okolicznościami:
1� dużą częstością występowania cukrzycy i stale zwiększającą się liczbą chorych. Światowa Organizacja
Zdrowia przewiduje podwojenie liczby chorych na
świecie do roku 2025. Wzrost zachorowań dotyczyć
będzie szczególnie krajów rozwijających się;
2. znacznymi kosztami leczenia cukrzycy:
• zgodnie z raportem Amerykańskiego Towarzystwa
Diabetologicznego z 1997 r., wydatki na leczenie
osoby chorej na cukrzycę przewyższają 5-krotnie
koszty ponoszone w związku z opieką zdrowotną
nad osobą bez cukrzycy,
• w krajach europejskich, także w Polsce, koszty
leczenia osób z cukrzycą pochłaniają średnio 6-8
proc. państwowych budżetów ochrony zdrowia,
• co najmniej 50 proc. nakładów przeznaczanych na
opiekę diabetologiczną w krajach rozwiniętych pochłania leczenie późnych powikłań cukrzycy;
3� obciążeniem z powodu powikłań:
• cukrzyca znamiennie zwiększa ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego: choroba niedokrwienna serca dotyczy 30-35 proc. osób z cukrzycą i charakteryzuje się 2-krotnie wyższą śmiertelnością,
• cukrzyca zwiększa 2-4- krotnie ryzyko udaru mózgu, a umieralność z jego powodu jest w subpopulacji chorych na cukrzycę 4-krotnie wyższa aniżeli
w populacji ogólnej,
• cukrzyca pozostaje najczęstszą przyczyną amputacji kończyn dolnych oraz jedną z głównych przyczyn schyłkowej niewydolności nerek; zajmuje
drugą lokatę na liście przyczyn hemodializ i przeszczepów nerek w Polsce,
• stanowi drugą pod względem częstości przyczynę
ślepoty w ogólnej populacji,
• zwiększa częstość dyslipidemii, otyłości i nadciśnienia tętniczego,
• zagraża rozwojowi płodu, zwiększając ryzyko rozwoju wad wrodzonych; 3-5 proc. porodów u kobiet
z cukrzycą kończy się zgonem noworodka.
• cukrzyca skraca średnią oczekiwaną długość życia
przeciętnie o 10-15 lat;
4. wynikami dużych, wieloośrodkowych badań klinicznych:
• zakończone w latach 1993-2000 międzynarodowe
wieloośrodkowe, randomizowane, badania kliniczne (DCCT, UKPDS, Stockholm Study oraz Kumamoto Study) dostarczyły dowodów, że zwiększenie
jakości leczenia cukrzycy zapobiega najcięższym
jej powikłaniom - zespołom angiopatii, neuropatii
i chorobom skojarzonym (8-11). Z tego powodu konieczne jest osiąganie poziomu jakości zapewniającego nie tylko bezpośredni efekt leczniczy (metaboliczny), ale także efekt prewencyjny w stosunku
do powikłań. Można to uzyskać tylko przez zastosowanie metodologii obiektywnego pomiaru jakości;
5� koniecznością monitorowania jakości opieki diabetologicznej wynikającą bezpośrednio z deklaracji z St Vincent: „należy zorganizować systemy monitorowania
i kontroli, używając współczesnych metod technologii
informacji w celu zapewnienia właściwej jakości dostarczania opieki diabetologicznej i metod laboratoryjnych oraz technicznych stosowanych w rozpoznawaniu, leczeniu i samokontroli cukrzycy”;
6� zmieniającym się charakterem systemów opieki zdrowotnej pacjentów na świecie i w Polsce. Organizowanie tej opieki w różnych układach: państwowym,
prywatnym, w systemie opieki podstawowej i specjalistycznej - także wymaga szczegółowego mierzenia jakości opartego na naukowo opracowanej metodologii;
7� sami chorzy na cukrzycę również oczekują lepszej
opieki medycznej, lepiej funkcjonującego systemu
opieki zdrowotnej. Rosną też wymagania płatników
(kasy chorych, ministerstwo zdrowia), zainteresowa-
77
nych zawieraniem kontraktów z placówkami świadczącymi usługi najwyższej jakości.
Monitorowanie jakości opieki jest ciągłym procesem.
W ciągu ostatniej dekady podjęto wiele działań w systemach zdrowotnych zmierzających do wdrożenia modelu poprawy jakości, nazywanych ciągłą poprawą jakości
(ang� continuous quality improvement) lub też całkowitą
poprawą jakości (ang. Total Quality Management, TQM).
Zgodnie z definicją, ciągła poprawa jakości to dynamiczny proces obserwacji, analizy, oceny i podejmowania
decyzji, ulepszających jakość opieki medycznej. Kluczowym założeniem tego modelu jest konieczność stałej poprawy systemów i organizacji zdrowotnych, wykazywanie defektów opieki lub też potwierdzanie skuteczności
podejmowania wysiłków (tab. 1).
tab. 1. bariery w realizacji celów leczenia
Osoba z cukrzycą – swoiste okoliczności
- brak edukacji terapeutycznej
- otyłość
- subiektywna ocena objawów choroby i rokowania przez
pacjenta
- apatia, siedzący tryb życia
- zaniedbania w opiece lekarskiej
- stres
- trudności ekonomiczno-społeczne
lekarz – swoiste okoliczności
- zła organizacja pracy
- brak możliwości oceny roli leczenia
- przeciążenie zadaniami zawodowymi
- niestosowanie monitoringu wyników leczenia
- bierna postawa, depresja
- brak informacji i środków
system opieki zdrowotnej – swoiste okoliczności
- błędy organizacyjne
- niedostatek środków
- nieustalenie trybu praktyki medycznej
- złe standardy jakości
- brak informacji
Taki system powinien być integralną składową każdej
placówki zdrowotnej i funkcjonować jako samoocena,
czyli wewnętrzny system oceny jej jakości.
MIERzENIE JAKOŚCI sKłADNIKóW OPIEKI
DIAbEtOlOGICzNEJ
Inicjatorem mierzenia jakości systemu medycznego
był wcześniej wspomniany Avedis Donabedian (19192000), nazywany dziś Father of Outcomes Research�
78
W klasycznym opracowaniu jakości opieki medycznej
sprzed 40 lat A. Donabedian sformułował model oceny
jakości i zdefiniował jego składowe: strukturę systemu
(ang� structure), proces operacji (ang. process lub performence measurement) i wyniki (ang. outcome), będące
konsekwencją opieki medycznej - jej struktury i procesu.
Mierzenie jakości należy wiec przeprowadzić, analizując poszczególne komponenty jakości: strukturę, proces
i wyniki.
1� Struktura. Są to warunki działania utworzone przez
materialne urządzenia i organizacyjne uwarunkowania, w których sprawowana jest opieka zdrowotna.
Mierzenie struktury opieki medycznej obejmuje: dostępność opieki zdrowotnej dla pacjentów, liczbę,
wielkość, wyposażenie i funkcjonalność pomieszczeń,
warunki sanitarne i techniczne, system archiwizowania
i użytkowania danych, bezpieczeństwo użytkowania
sprzętu diagnostyczno-terapeutycznego i technologii,
organizacje pracy i skład zespołu terapeutycznego,
jak również merytoryczne i techniczne kompetencje
świadczeniodawców. Chociaż samo spełnienie wymogów organizacyjnych nie zapewnia uzyskania dobrych wyników leczenia, ich niewypełnienie wyraźnie
zmniejsza szansę lepszych rezultatów.
W przypadku opieki diabetologicznej miernikami
struktury są:
• liczba chorych objętych opieką poradni,
• liczba chorych przypadających na 1 lekarza,
• liczba i kompetencje pracujących w zespołach
lekarzy (diabetolog, endokrynolog, internista,
pediatra),
• liczba i kompetencje personelu średniego (pielęgniarka, dietetyk, pracownik socjalny),
• liczba i wielkość pomieszczeń (gabinet lekarski,
zabiegowy, edukacyjny),
• wyposażenie poradni w niezbędne urządzenia:
wagę lekarską, oftalmoskop, glukometr, paski do
oznaczania glukozy i acetonu w moczu, aparat
EKG, materiały edukacyjne, komputer,
• sposób prowadzenia dokumentacji medycznej
(komputerowa, tradycyjna baza danych),
• dostępność do sprawnego laboratorium z możliwością rutynowego oznaczania HbA1c, mikroalbuminurii, lipidogramu, insuliny, peptydu C.
2. Proces opieki medycznej. Jego ocena weryfikuje stopień zgodności postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z obiektywnie uznanymi za optymalne standardami. Mierzenie procesu obejmuje analizę trafności
rozpoznania i skuteczności sposobu leczenia, monitorowanie przebiegu choroby i jej powikłań, ujawnianie
ewentualnych błędów w postępowaniu oraz analizowanie sprawności i koordynacji procedur, którym poddawany jest pacjent. Avedis Donabedian określił proces jako całokształt działalności zachodzącej w relacji
lekarz-pacjent. W praktyce mierzenie procesu oznacza
monitorowanie częstości wizyt lekarskich, hospitalizacji z przyczyn zależnych od cukrzycy, częstości wykonywania zaleconych badań kontrolnych, konsultacji specjalistycznych oraz rodzaju stosowanej terapii.
Podstawowymi dokumentami określającymi optymalną opiekę medyczną nad osobą z cukrzycą są standardy
opracowywane przez American Diabetes Association,
International Diabetes Federation, European Association for the Study of Diabetes oraz Polskie Towarzystwo Diabetologiczne.
3� Wyniki określają zmiany w stanie zdrowia poszczególnych chorych lub całych populacji, które są konsekwencją sprawowanej opieki medycznej, a więc jej
struktury i procesu.
Obejmują one:
- wskaźniki epidemiologiczne (zapadalność, chorobowość, śmiertelność),
- wskaźniki kliniczne - zarówno zespoły objawów
klinicznych, jak i wyniki badań dodatkowych obrazujących sprawność poszczególnych narządów,
śmiertelność całego organizmu,
- wskaźniki psychospołeczne analizujące jakość życia osoby z cukrzycą oraz
- wskaźniki ekonomiczne obrazujące bilans poniesionych kosztów do uzyskanych wyników leczenia.
MIERNIKI OCENy JAKOŚCI lECzENIA
Wyniki w opiece diabetologicznej można mierzyć,
posługując się następującymi grupami mierników:
I� Mierniki indywidualne, zorientowane na osobę
z cukrzycą:
A� Mierniki kliniczne:
- wskaźnik masy ciała (BMI, Body Mass Index),
- iloraz talia-biodra (WHR, Waist to Hip Ratio),
- ciśnienie tętnicze krwi,
- liczba epizodów hipoglikemii w ciągu roku,
- klasa ciężkości hipoglikemii,
- zachowanie
się
odruchów
i
testów
neurologicznych,
- owrzodzenia skóry,
- deformacje stóp oraz
- inne objawy ujawnione podczas badania przedmiotowego, np. sinica, obrzęki.
B. Mierniki biochemiczne:
- glikemia na czczo,
- glikemia po posiłku,
- hemoglobina glikowana,
- fruktozamina,
- cholesterol całkowity i jego frakcje,
- kreatynina w surowicy, klirens kreatyniny,
- dobowa albuminuria, białkomocz,
próba wysiłkowa oraz
wyniki innych testów i badań.
Mierniki psychospołeczne:
testy oceny jakości życia i satysfakcji z leczenia,
liczba dni hospitalizacji i nieobecności w pracy
z przyczyn zależnych od cukrzycy,
- zapadalność na hipoglikemię,
- ocena aktualnych umiejętności samokontroli,
- poziom monitorowania późnych powikłań
cukrzycy�
II. Mierniki grupowe
A� Mierniki ostateczne (wskaźniki epidemiologiczne);
- zapadalność na ślepotę,
- częstość wykonywania amputacji kończyn dolnych powyżej stawu skokowego,
- zapadalność na schyłkową niewydolność nerek,
- zawał serca,
- udar mózgu,
- wskaźniki okołoporodowej umieralności noworodków matek z cukrzycą,
- wskaźniki zgonu z przyczyn zależnych od
cukrzycy�
B. Mierniki pośrednie (wskaźniki
patofizjologiczne):
- zapadalność na retinopatię, neuropatię,
- przemijające zespoły niedokrwienia mózgu,
- częstość wykonywania zabiegów
rewaskularyzacyjnych,
- częstość wykonywania zabiegów laseroterapii
i witrektomii,
- częstość dializoterapii,
- zapadalność na śpiączki cukrzycowe niezakończone zgonem,
- częstość hospitalizacji z przyczyn zależnych od
cukrzycy�
W piśmiennictwie trwa dyskusja, która ze składowych
jakości - struktura, proces czy wyniki - jest najważniejszym i najbardziej obiektywnym wskaźnikiem. Wydaje
się, że w przypadku opieki diabetologicznej żadna z nich
nie jest wystarczająca - rozpatrywana indywidualnie
może prowadzić wręcz do błędnego wnioskowania. Wiele pomiarów jakości opieki ogranicza się wyłącznie do
wyników, pomijając istotne dla oceny jakości dwie pozostałe komponenty modelu A. Donabediana. Koncentracja
wyłącznie na uzyskanych wynikach leczenia pozbawiona jest możliwości analizy poszczególnych składowych
opieki nad chorym, a tym samym wnioskowania przyczynowo-skutkowego. Nie odzwierciedla także wpływu
innych, pozamedycznych okoliczności kształtujących
uzyskane wyniki - historii naturalnej choroby, wieku,
stylu życia pacjenta, warunków socjoekonomicznych,
uwarunkowań genetycznych, edukacji pacjenta, stopnia
jego świadomości prozdrowotnej oraz stanu psychicznego i emocjonalnego - które kształtują stan zdrowia
C�
-
79
i wpływają na odległe wyniki leczenia. Ponadto, mierniki
ostateczne (bezpośrednie) reagują zbyt wolno, by mogły
odzwierciedlić dokonane w krótkim czasie zmiany w jakości opieki, jak również ich częstość w pojedynczych
ośrodkach nie jest duża - izolowane nie są więc dobrym
wskaźnikiem. Dopiero zestawienie elementów struktury,
procesu i poszczególnych wyników może dać całościowy
wgląd w jakość opieki diabetologicznej.
Monitorowanie jakości opieki jako rutynowy składnik opieki medycznej i społecznej
Mierzenie jakości opieki medycznej musi być obiektywne i wiarygodne; powinno spełniać kilka podstawowych zasad:
- powinno uwzględniać złożoną istotę choroby, jej indywidualność i naturalną historię,
- opierać się na dowodach naukowych,
- być procesem prostym i praktycznym,
- być uniwersalnym - tzn. możliwym do przeprowadzenia w różnego rodzaju formach opieki (sektor prywatny, publiczny), na różnych jej poziomach (stopień podstawowy, specjalistyczny),
- być wystandaryzowanym i ujednoliconym - dawać
możliwość porównywania wyników w różnych ośrodkach, regionach, krajach,
- uzyskane wyniki muszą być powtarzalne.
Przykład badawczy przedstawiono poniżej.
sOCJOlOGICzNE zNACzENIE OCENy JAKOŚCI
WyNIKóW lECzENIA
Problem powyższy przedstawiono w oparciu o badania: I. Głowania, pr. dokt., AM w Warszawie, 2006.
Kto i dlaczego nie ma szansy uzyskania poprawnej
opieki diabetologicznej w Polsce?
Przesłanki. Cukrzyca wiąże się z wysokim ryzykiem
rozwoju późnych powikłań, czego konsekwencją jest
zwiększona chorobowość i śmiertelność tych chorych.
Wiele badań wykazało, że tylko wysoka jakość opieki
diabetologicznej może zapobiegać rozwojowi późnych
powikłań i redukować koszty leczenia. Zapewnienie
właściwego poziomu opieki diabetologicznej dla 2-milionowej i stale zwiększającej się populacji osób z cukrzycą
w Polsce jest kluczowym zagadnieniem dla współczesnego systemu opieki zdrowotnej. Celem pracy było ustalenie odsetka pacjentów uzyskujących optymalne wyniki
leczenia cukrzycy w Polsce oraz określenie czynników
warunkujących właściwą jakość opieki diabetologicznej.
Materiał i metody. Praca miała charakter wieloośrodkowego badania prospektywnego. Badaniem objęto 18
ośrodków opieki podstawowej oraz specjalistycznej w 3
regionach Polski. Mierniki jakości zawarto w zestawie
80
formularzy. W celu zdefiniowania optymalnej jakości
opieki diabetologicznej posłużono się własną metodą
wzorcowego pacjenta. Jako pacjenta uzyskującego idealne wyniki leczenia cukrzycy uznano osobę, która nie
wykazuje objawów późnych powikłań cukrzycy (w przypadku osób leczonych w poradni podstawowej opieki
zdrowotnej), nie wykazuje objawów schyłkowej fazy
późnych powikłań cukrzycy (w przypadku leczenia w poradni specjalistycznej), która uzyskała poziom glikowanej
hemoglobiny niższy od 7% oraz - w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 1 - jest leczona wyłącznie w poradni
specjalistycznej. Badaniem objęto 1294 pacjentów z cukrzycą typu l (17,9%) oraz typu 2 (78,5%) wybranych na
drodze losowej. Średni wiek badanych wynosił 60,6 lat,
średni czas trwania cukrzycy 12,1 lat.
Wyniki. Wymogi stawiane wzorcowemu pacjentowi
spełniało tylko 303 badanych (23,4% grupy badanej).
Analiza wielozmiennej regresji logistycznej wykazała,
że czynnikami w istotny sposób kształtującymi jakość
opieki diabetologicznej są: płeć, wiek, czas trwania cukrzycy, insulinoterapia, otrzymanie badania przedmiotowego oraz zaleceń dietetycznych przez pacjenta, poziom
opieki diabetologicznej, region geograficzny, wykształcenie oraz miesięczne wynagrodzenie. Pacjenci, którzy
otrzymali pełne badanie przedmiotowe, mieli 2-krotnie
większą szansę otrzymania wysokiej jakości opieki diabetologicznej. Ponadto predykatorami optymalnych wyników leczenia cukrzycy były: płeć żeńska, przynajmniej
średnie wykształcenie, oraz wyższe zarobki. Natomiast
pacjenci z wyższym i średnim wiekiem, dłuższym czasem trwania cukrzycy, leczeni insuliną oraz mieszkający
w regionie pomorskim mieli istotnie niższą szansę uzyskania wysokiej jakości opieki diabetologicznej. Prawdopodobieństwo wysokiej jakości opieki dla chorych
leczonych w poradniach podstawowych było aż o 95%
niższe w porównaniu z osobami objętymi opieką poradni
specjalistycznych.
Wnioski. Uzyskane wyniki wskazują na pilną konieczność poprawy jakości wyników leczenia cukrzycy. W tym
celu niezbędne jest wdrożenie ciągłego systemu monitorowania jakości opieki diabetologicznej jako obowiązkowego elementu działania każdej placówki zajmującej się
leczeniem osób z cukrzycą.
POlsKA - JAKOŚć WyNIKóW lECzENIA –
KONIECzNOŚć POPRAWy
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wyniki leczenia
odpowiadające kryteriom Europejskiego Towarzystwa
Badań Cukrzycy (EASD) wynosi:
• w odniesieniu do HbA1c - 21,3%, glikemii - 17,8%, lipidów 11,1% i 12,8% w zakresie ciśnienia tętniczego
krwi. Średnia wartość HbA1c wynosiła 7,53%
• obecność retinopatii stwierdzono u 59,2%, nefropatii
u 10,7% oraz niedokrwiennej choroby serca u 41,9%
badanych
• za pomocą metody wieloczynnikowej regresji logistycznej wykazano, że osoby, które lekarz zbadał przynajmniej 2 razy w ciągu roku, miały dwukrotnie większą szansę uzyskania lepszych wyników leczenia
• wyższe wykształcenie i dochody miesięczne przekraczające 760 PLN były również warunkiem uzyskania
lepszych wyników leczenia
• prawdopodobieństwo uzyskania właściwej opieki diabetologicznej w instytucjach podstawowej opieki zdrowotnej było aż o 95% mniejsze aniżeli w odniesieniu do
instytucji diabetologicznych
• jakość leczenia w istotny sposób zależy od miejsca zamieszkania pacjenta
• powyższe wyniki wskazują na niską jakość badania
i leczenia osób z cukrzycą, szczególnie w podstawowej
opiece zdrowotnej.
(Badania Katedry i Kliniki Chor. Wew. i Diabetologii,
II Wydz. Lek. AM w Warszawie, 2006; pr. dokt. I. Głowania, AM Warszawa 2006).
PODsUMOWANIE
Naczelną zasadą ulepszania jakości wyników leczenia
cukrzycy jest jak najszybsze upowszechnienie postępów
metodologicznych, technicznych, analitycznych w praktyce opieki ambulatoryjnej, szpitalnej oraz w samokontroli domowej.
Ciągły postęp techniczny analityczny dotyka tak
tradycyjnych metod oceny kontroli glikemii, glukozurii, HbA1c, fruktozaminy oraz nowych propozycji, jak
oznaczanie 1,5-anhydroglucitolu, kwasu beta-hydroksymasłowego we krwi do celów samokontroli i CGM.
W zakresie techniki szczególnie przydatne jest stosowanie coraz bardziej precyzyjnych aparatów i instrumentów
nowej generacji. Do celów samokontroli upowszechnia
się także coraz bardziej dokładne, wystandaryzowane
i ergonomiczne glukometry, testy do oznaczania ketonów
we krwi, aparaturę do ciągłego monitorowania glikemii,
które są odpowiednio połączone z dokumentacją oraz interpretacją opartą o informatykę.
Tego rodzaju zmiany muszą być jak najszybciej upowszechnione w praktyce, ponieważ lepsze leczenie cukrzycy nie tylko poprawia rokowanie kliniczne, ale także
umożliwia racjonalizację organizacji i kosztów opieki
diabetologicznej. Przyczynia się do redukcji ryzyka powikłań. Łączy się z programem edukacji terapeutycznej
pacjentów, ich motywacją. Rozwija kompleksowe leczenie cukrzycy oparte na współpracy partnerów -lekarza
i pacjenta.
PIŚMIENNICtWO
1� American Diabetes Association. Standards of medical care
for patients with diabetes mellitus. Position Statement, Diabetes Care 2002, 25, Suppl. 1, S33-S49.
2. Bäz L., Müller N., Beluchin E. i wsp.: Differences in the
quality of diabetes care by social inequalities
after treatment and education in a tertiary care center. Diabetes doi:
l0.1111/j.1464-5491.2011.03455.x
3� Brook R., McGlynn E., Shekelle P.: Defining and measuring
quality of care: a perspective from US researchers, International Journal for Quality in Heealth Care 2001, 12, 281-95.
4. Cimino A., Giorda C., Meloncell I. i wsp.: Quality Indicators in Diabetes Care in Italy, Associazione Medici Diabetologi, Roma 2006.
5� DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes
treatment on the development and progression of long-term
complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The
Diabetes Control and Complications Trial, N. Eng. J. Med.
1993, 329, 978-86.
6� Diabetes care and research in Europe: the Saint Vincent
Declaration, Diabetic Med. 1990, 7, 360.
7� Gilmer T.P., O'Connor P.J. i wsp.: The cost to health plans of
poor glycaemic control, Diabetes Care 1997, 20, 1847-53.
8� Głowania L: Badanie jakości leczenia cukrzycy w różnych
rodzajach opieki diabetologicznej i w różnych regionach
Polski. Praca doktorska, WUM, Warszawa 2006.
9. Institute of Medicine, Medicare: A Strategy for Quality Assurance. Vol. 1. DC: National Academy Press; Washington
1990, 21.
10. King H., Aubert R.E., Herman W.H.: Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections, Diabetes Care 1998, 21, 1414-31.
11� Molla S., Donaldson C.: Measuring the Quality of Health
Care, National Academy Press 1999.
12. Mühlhäuser I., Overmann H., Bender R., Bott U., Jorgens
V., Trautner C. i wsp.: Social status and the quality of care
for adult people with type 1 (insulin-dependent) diabetes
mellitus-a population-based study, Diabetologia 41 (1998)
1139-1150.
13� Ohkubo Y, Kishikawa H., Araki E. i wsp.: Intensive insulin
therapy prevents the progression of diabetic microvascular
complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study, Diabetes Res. Clin. Pract. 1995, 28 (2), 103-17.
14. Professional Policies (Italic). Bethesda, MD, American College of Medical Quality 2001, 19-21.
15� Sawin C.T., Walder O.J., Bross D.S., Pogach L.M.: Diabetes
process and outcome measures in the Department of Veterans Affairs. Diabetes Care 2004; 27(Suppl 2):B90-94.
16� Inzucchi S.E., Bergénstal R.M., Buse J.B. i wsp.: management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered
approach. Position statement of the American Diabetes As-
81
17�
18�
19.
20.
sociation (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetologia, 2012, 55, 1577-1596.
Tatoń J., Czech A, Szczeklik-Kumala Z.: Książeczka opieki
diabetologicznej. Plan badań i zaleceń leczniczych dla chorych na cukrzycę, PZWL, Warszawa 2001.
Tatoń J., Czech A, Bernas M.: Diabetologia kliniczna, Wyd.
lekarskie PZWL, 2008.
Tatoń J.: Cukrzyca na przełomie stuleci: osiągnięcia i perspektywy, Med. Metab. 2000, 4 (1), 3-9.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive
blood glucose conntrol with sulphonylureas or insulin com-
pared with conventional treatment and risk of complications
in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33), Lancet 1998,
352, 837-53.
21. Valk G.D., Renders C.M., Kriegsman D.M., Newton K.M.,
Twisk J.W., van Eijk J.T. i wsp.: Quality of care for patients
with type 2 diabetes mellitus in the Netherlands and the United States: a comparison of two quality improvement programs. Health Serv Res 2004; 39, 709-725.
22. Williams R., Tuomilehto J., Björk S.: The Economies of
Diabetes Care. An international perspective, Blackwell
Science 2000.
PsyChOsPOłECzNE CzyNNIKI ANGIOMEtAbOlICzNEGO
RyzyKA – WystąPIENIA CUKRzyCy I MIAżDżyCy
• W wielu badaniach podkreśla się wzrastającą rolę stresów psychologicznych, emocjonalnych, społecznych
i ekonomicznych w kształtowaniu ryzyka cukrzycy i miażdżycy u osób w stanie przedcukrzycowym. Ich
obecność określa się mianem zespołu deprywacji.
• Szczególnym rodzajem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych jest ubóstwo. Jak to wykazują badania
własne istnieje wyraźny próg ubóstwa, którego przekroczenie ogranicza lub eliminuje działania prewencyjne
i lecznicze w realnych uwarunkowaniach życia osób z cukrzycą.
• Zwiększone ryzyko zachorowania na cukrzycę i choroby sercowo-naczyniowe może być kontrolowane przez
odpowiednią interwencję prewencyjną. Jest ona jednak możliwa tylko u osób odpowiednio do tego działania
przygotowanych edukacyjnie i emocjonalnie a także społecznie i ekonomicznie.
82
Ważne, zawodowe informacje
Important, professional
informations
JAN TATOŃ
zAtRUDNIENIE I PRACA zAWODOWA
Osób z CUKRzyCą: POMOC tO KORzyŚć,
DysKRyMINACJA tO stRAtA
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej
Sekcja Diabetologii Społecznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego
W bieżącym roku bezrobocie w Polsce dotyczy średnio 14,3% osób w wieku 18-65 lat. Odsetek bezrobotnych
wykazuje znaczne różnice regionalne - od ok. 6% w Warszawie do 30% i więcej w małych miastach niektórych
województw jak np. podkarpackie i lubelskie.
Według własnych oszacowań średni wskaźnik bezrobocia w populacji osób z cukrzycą w wieku 18-65 lat jest
dwukrotnie wyższy.
WyKsztAłCENIE I PRzyGOtOWANIE
DO zAWODU
Uzyskanie wykształcenia dobrze przygotowującego do
zawodu może być ograniczane przez cukrzycę już w szkole.
Instytucje edukacyjne często nie angażują się w pomoc dla
uczniów i studentów. Obecność powikłań i wymogi codziennej
samokontroli i leczenia utrudniają także później nabycie doświadczenia zawodowego. Jak wskazują jednak liczne i obiektywne obserwacje oraz oceny medyczne dotyczące uzyskiwania doświadczenia pracowniczego i dobrych wyników pracy,
także na bardzo odpowiedzialnych stanowiskach, przez osoby
z cukrzycą są one w praktyce podobne jak u osób bez cukrzycy.
Najczęściej „krzywdy” w zakresie zatrudniania i karier zawodowych wynikają głównie z dyskryminacji chorych na cukrzycę. Tak się dzieje w realnym życiu indywidualnym i społecznym pomimo, że osoby z cukrzycą bardzo często wyróżniają się
szczególną sumiennością w realizacji zadań wynikających z zatrudnienia, dobrą komunikację ze środowiskiem pracy. Uczy
ich tego dodatkowo dyscyplina leczenia cukrzycy.
JAK zDEfINIOWAć DysKRyMINACJę
W zAtRUDNIENIU Osób z CUKRzyCą?
Dyskryminacja w zatrudnieniu jest to nie oparta na
żadnych obiektywnych przesłankach odmowa zatrudnie-
84
nia, decyzja o zwolnieniu z pracy, brak awansowania lub
degradacja w hierarchii stanowisk i wysokości wynagrodzenia pomimo, że osoba z cukrzycą optymalnie spełnia
wszystkie przesłanki dobrego pracownika. Decyzje dyskryminacyjne mają bardzo duże, negatywne znaczenie
dla pracownika z cukrzycą – osobiste, medyczne, społeczne i ekonomiczne.
Decyzje dyskryminacyjne pracodawców mogą być
„utajnione” – podawane bez wyjaśnień lub też „otwarte”
– wynikające z negatywnej społecznie i prawnie „polityki” zatrudnienia.
Takie decyzje bardzo często powstają z powodu ignorancji, braku a także dobrej woli, antyspołecznej postawy
wielu „szefów” firm lub instytucji.
Właściwie takie przypadki może rozpatrywać doświadczony prawnik i sąd.
Te postawy stara się – między innymi – zmieniać deklaracja Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego dobrze określająca przystosowanie do aktualnych i realnych
uwarunkowań leczenia i życia osób z cukrzycą decyzji
o zatrudnieniu i tworzeniu dobrego dla obu stron – osób
z cukrzycą oraz instytucji albo osób zatrudniających - środowiska ich pracy.
DEKlARACJA POlsKIEGO tOWARzystWA
DIAbEtOlOGICzNEGO - 2013
Prawa i obowiązki pracownika z cukrzycą
1� Każdy chorujący na cukrzycę powinien być świadomy,
że efektywna kontrola cukrzycy odbywa się zarówno
w domu, jak i w pracy.
2. Pracownik z cukrzycą obowiązany jest przestrzegać
w pracy tych samych zasad, jakie stosuje w celu kontrolowania choroby w domu, tj.: okresowego pomiaru
glikemii, przyjmowania leków zgodnie z zaleceniem
lekarza, przestrzegania godzin posiłków i stosowania
diety.
3� Pracownik z cukrzycą powinien poinformować pracodawcę o chorobie i w miarę możliwości samodzielnie
dostosować tryb i godziny pracy tak, aby kontrola choroby była możliwa.
4. Chorujący na cukrzycę powinien być świadomy istnienia przeciwwskazań do wykonywania pewnych zawodów (m.in. pilot, kierowca transportu publicznego,
praca na wysokościach, praca wymagająca wyjątkowo
intensywnego wysiłku fizycznego) i jeśli zajmuje którekolwiek z tych stanowisk, zawiadomić o tym swojego pracodawcę.
5� Pracownik z cukrzycą powinien poinformować o swojej chorobie najbliższych współpracowników tak, aby
w przypadku incydentu hiper- lub hipoglikemii koledzy mogli udzielić mu pomocy we właściwy sposób
oraz zadbać o utrzymanie ciągłości wykonywanej
pracy�
Prawa i obowiązki pracodawcy
1� Każdy pracodawca powinien być świadomy, że cukrzyca nie dyskwalifikuje osób z tą chorobą z podejmowania pracy w ramach aktywności zawodowej,
a wszelka dyskryminacja pracownika z powodu wystąpienia lub występowania u niego cukrzycy jest niedopuszczalna. Kluczem do zrozumienia sytuacji chorego na cukrzycę jest posiadanie przez pracodawcę
podstawowej wiedzy o tej chorobie.
2. Pracodawca, by móc wywiązywać się z ciążących na
nim zobowiązań, w tym obowiązku zapewnienia bezpiecznych i higienicznych warunków pracy, ma prawo
i powinien wiedzieć, kto z jego pracowników choruje
na cukrzycę.
3� Pracodawca powinien umożliwić pracownikowi z cukrzycą przestrzeganie zasad kontrolowania choroby
w miejscu pracy i motywować go do odpowiedzialnego zachowania, gwarantującego bezpieczeństwo pracy
choremu, a także jego współpracownikom.
4. Pracodawca powinien, w miarę możliwości, zapewnić
pracownikowi z cukrzycą stanowisko, które umożliwia
optymalną kontrolę choroby (m.in. możliwość rezygnacji ze zmianowego trybu pracy, krótkie przerwy na
dodatkowe posiłki).
5� Pracodawca powinien, w miarę możliwości, zapewnić
pracownikowi z nowo zdiagnozowaną cukrzycą inne/
równorzędne stanowisko pracy, jeśli dotychczas zajmowane mogłoby wiązać się z zagrożeniem bezpieczeństwa w miejscu pracy lub utrudniało pracownikowi kontrolowanie choroby.
6� Pracodawca powinien, w miarę możliwości, promować w miejscu pracy zasady zdrowego trybu życia,
zachęcając pracowników do aktywności fizycznej,
zbilansowanej diety oraz poddawania się badaniom
profilaktycznym.
w imieniu sygnatariuszy
prof. Leszek Czupryniak
prezes PTD
Warszawa, 13 listopada 2012 r
(Wg „Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013”- Pol. Tow. Diabetologiczne)
KOMENtARz DO DEKlARACJI POlsKIEGO
tOWARzystWA DIAbEtOlOGICzNEGO
Osoby zatrudniające nie mają prawa pytać kandydatów do pracy o ich osobiste, prywatne życie ale „clara
pacta faciunt amicos” – osoba z cukrzycą może w sposób
racjonalny przedstawić informacje dotyczące cukrzycy
oraz umiejętności jej kontroli w sposób nie zmniejszający
sprawności pracowniczej. W zamian pracodawca tworzy
w środowisku pracy, niewielkie w istocie, przystosowanie do ich potrzeb leczniczych, które należy wypełnić
w okresie dnia pracy.
W wątpliwych przypadkach osobą pośredniczącą
w tym zakresie może być lekarz. Określić może – za zgodą pacjenta - jego stan zdrowia jako kandydata na pracownika i jego konkretne potrzeby w miejscu pracy – np.
ryzyko hipoglikemii, potrzebę spożywania regularnych
posiłków, wykonywanie samokontrolnych oznaczeń glikemii w czasie pracy itd.
Nie należy w tym zakresie przyjmować postaw pesymistycznych lub ograniczających, ale odwrotnie, należy
ułatwić liberalizowanie stylu życia i pracy. Służą do tego
celu różne, oparte na badaniach systemy lecznicze – np.
DAFNE�
Priorytetem lekarza jest zawsze pacjent – ta zasada
jest też zgodna z interesem pracodawcy, oferuje także
możliwości wykazania się jego prospołeczną postawą.
Lekarz wspólnie z pacjentem dyskutuje i ustala zakres
wysiłków intelektualnych, organizacyjnych, emocjonalnych a także jego norm w zakresie pracy fizycznej. Potrzebne może być przed zatrudnieniem określenie indywidualnej zdolności do wykonywania konkretnych zadań
pracowniczych, zwiększanie odporności psychoemocjonalnej, umiejętności samokontroli cukrzycy, a także wydolności fizycznej (np. pośrednia ocena maksymalnego
pułapu pochłaniania tlenu (V02max) – w oparciu o testy
marszowe a także reaktywności metabolicznej i hemodynamicznej na obciążenia wynikające z charakteru pracy.
Służą one tworzeniu optymalnej organizacji wykonywania pracy dla dobra pracownika z cukrzycą oraz jednocześnie pracodawcy.
85
JAKI zAWóD WybRAć?
W zależności od wykształcenia i stopnia specjalistycznego przygotowania pacjenci mogą być w zasadzie
zatrudnieni we wszystkich zawodach, z wyjątkiem tych,
w których stany niedocukrzenia u chorych leczonych insuliną mogą stwarzać niebezpieczeństwo dla samego chorego lub jego otoczenia.
Istnieją takie zawody lub stanowiska pracy, które
mogą niekorzystnie oddziaływać na przebieg cukrzycy
i warunki jej leczenia. Z tego względu należy je odradzać.
Lekarz, doradzając wybór zawodu, powinien wziąć
pod uwagę następujące okoliczności:
Uwarunkowania ogólne:
• Zawód powinien być zgodny z fizyczną i psychiczną
sprawnością chorego.
• Chory powinien uzyskać pełne szkolne przygotowanie
do zawodu.
• Wykonywanie zawodu nie może utrudniać uzyskiwania
dobrych wyników leczenia cukrzycy.
• Kontynuowanie zawodu będzie możliwe także w okresie, kiedy ewentualnie pojawi się przewlekłe powikłanie cukrzycy�
Uwarunkowania związane z wykonywaniem pracy:
• Praca w stałych godzinach, zmiana wyłącznie ranna.
• Obciążenie wysiłkiem w czasie pracy jest umiarkowane
i równomiernie rozłożone.
• W czasie pracy można znaleźć przerwy na dodatkowe
posiłki.
• Praca nie utrudnia kontroli metabolizmu.
• Niebezpieczeństwo dla chorego lub zakładu pracy
związane z hipoglikemią jest minimalne.
Zawody wskazane dla chorych na cukrzycę:
Lekarz, księgowy, prawnik, pielęgniarka (jedna zmiana), dietetyk, pracownik socjalny, farmaceuta, analityk
laboratoryjny, pracownik administracji, nauczyciel, inżynier, pracownik przemysłu lekkiego (z wyjątkiem pracy
akordowej, przy taśmie, na 2-3 zmiany), ogrodnik, artysta
(w tym rękodzieło artystyczne), urzędnik.
Zawody przeciwwskazane dla chorych na cukrzycę:
• Zawody, które narażają na niebezpieczeństwo chorych
lub ich współmałżonków, takie jak dekarz, strażak, budowniczy, maszynista pociągów, lotnik, zawodowy kierowca ciężarówek, operator dźwigów, kierowca pojazdów transportu publicznego, np. autobusów, taksówek.
• Zawody wymagające bardzo dobrego wzroku, takie jak
zegarmistrz, monter, hafciarka, krawiec.
• Zawody związane z przygotowaniem i sprzedażą żywności, takie jak cukiernik, kucharz, piekarz (zbyt duża
pokusa trudności z utrzymaniem diety).
86
• Zawody wymagające dużego wysiłku fizycznego, takie
jak górnik, hutnik, drwal.
• Zawody wymagające częstego podróżowania (trudno
zaplanować dietę), takie jak zaopatrzeniowiec, geolog,
podróżujący kupiec, menedżer, aktor.
• Zawody, w których wymagany jest kontakt z prądem
elektrycznym o wysokim napięciu.
zMIANA zAWODU
Zachorowanie na cukrzycę może zmusić do zmiany
zawodu. Konieczne jest wtedy odpowiednio wczesne
i pełne przekwalifikowanie. Łączy się to często niestety
z problemami natury psychicznej, obniżeniem zarobków
i z powstawaniem napięć nerwicowych, a w szczególności lęku przed przedwczesną rentą inwalidzką. Zmiany te
mogą niszczyć życie rodzinne. Okoliczności te muszą być
zatem uwzględniane w planach zmiany zawodu tak, aby
straty były minimalne i łączyły się - co często jest możliwe - z rekompensatą w innych dziedzinach życia. Na
ogół niekorzystne są zajęcia połączone wyłącznie z pracą siedzącą. Lekkie wysiłki dynamiczne i ruch są zawsze
korzystniejsze.
Odrębny problem w poradnictwie zawodowym stanowi ocena zdolności psychofizycznych młodzieży z cukrzycą typu 1 oraz wybór kierunku szkolenia zawodowego.
Decyzja o wyborze zawodu zależy przede wszystkim od
zdolności zainteresowań samego dziecka. Jest pożądane,
aby dzieci chore na cukrzycę studiowały na wyższych
uczelniach. Rodzice w takim swoim wyborze mogą także
skorzystać z porad lekarza.
PIŚMIENNICtWO
1� American Diabetes Association: Diabetes and Employment,
Diabetes Care, 2009, t. 32, Supl. 1, 880-4.
2. Leckie A.M., Graham M.K., Grant J.B. i wsp.: Frequency,
severity and morbidity of hypoglycemia occurring in the
workplace in people with insulin – trented diabetes, Diabetes Care 2005, 28, 1333-8.
3� Singh R., Press M.: Employment in working age men with
diabetes mellitus, Pract. Diab. Int., 2007, 24, 75-77.
4. Tatoń J., Czech A., Bernas M., Szczeklik-Kumala Z., Biernacka E.: „Socjologia cukrzycy”, wyd. Esculap, Łódź, 2013.
stANDARDy CElóW OPtyMAlNEGO lECzENIA
hIPOGlIKEMIzUJąCEGO CUKRzyCy
We wszystkich typach cukrzycy leczenie kieruje się
na uzyskanie w sposób skuteczny i bezpieczny stężenia
glukozy w osoczu krwi żylnej oraz odpowiednio jej dokomórkowego transportu i metabolizmu jak najbardziej
zbliżonego do fizjologicznej normy.
Określenie „w sposób skuteczny i bezpieczny” podkreśla konieczność unikania zarówno patologicznej hiperglikemii jak i hipoglikemii oraz eliminację glikozurii.
Powyżej opisany cel terapeutyczny ma charakter idealny, jest w wielu klinicznych sytuacjach nieosiągalny
za pomocą obecnie dostępnych metod leczenia. Z tego
względu pojawia się dodatkowe kryterium optymalnej terapii normalizującej glikemię a mianowicie stwierdzenie,
że należy dążyć do takich wartości glikemii, które zapobiegają powstawaniu powikłań cukrzycy i jednocześnie
nie stwarzają ryzyka hipoglikemii. W praktyce wykorzystuje się do tego celu próg glikemii istotnie zwiększający ryzyko powstania zespołów mikroangiopatii cukrzycowej. Interpretując wielkości glikemii a także HbA1C
w praktyce należy zawsze odnosić je do rodzaju metody
oznaczania stężenia glukozy, rodzaju próbki krwi oraz indywidualnych cech cukrzycy i pacjenta oraz konkretnych
sytuacji.
stANDARDy CElóW lECzENIA
Cele terapeutyczne bowiem powinny być ustalane zarówno w oparciu o Evidence Based Medicine jak i zasadę
opieki medycznej skupionej na osobie pacjenta („patient
centered care”).
Ustalenia dokonane przez zespół ekspertów Polskiego
Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) dotyczą celów
leczenia w zakresie glikemii, formułują je w odniesieniu
do stężenia glikowanej hemoglobiny – HbA1C (6).
Podano w tym zakresie następujący sposób ustalania
celów:
1� Ogólnie wskazany cel – HbA1C < 7% (53 mmol/mol).
2. Cukrzyca typu 1, krótkotrwała cukrzyca typu 2, dzieci i młodzież – wszystkie typy cukrzycy – HbA1C ≤
6,5% (48 mmol/mol).
3� Wartości glikemii (samokontrola)
a� na czczo i przed posiłkami – 70-110 mg/dl (3,9-6,1
mmol/l)
b. 2 godz. po posiłkach - < 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
4. U osób w wieku powyżej 70 lat z długotrwałą cukrzycą (> 20 lat), z obecnością zespołów makroangiopatii
cukrzycowej – HbA1C ≤ 8,0% (64 mol/mol).
5� Kobiety planujące ciążę lub w okresie ciąży – HbA1C
≤ 6,1% (43 mmol/mol).
6� W innych grupach pacjentów, w których przewidywany okres życia można ocenić na więcej niż 6-10
lat wskazane jest bezpieczne uzyskiwanie wartości
HbA1C < 7% (53 mmol/mol).
Powyższe cele terapeutyczne nie precyzują zbyt dokładnie takich mierników poziomu kontroli glikemii jak
wielkości glikemii na czczo i poposiłkowej w cukrzycy
typu 2, zakresu patogennych wahań glikemii, poziomu
glikemii w nocy. Sugeruje się ocenę pożądanej średniej
glikemii z wielokrotnych oznaczeń, np. profilowych na
podstawie proporcji średniego stężenia glikemii i poziomu HbA1C.
Wydaje się, że przy ustalaniu rekomendacji optymalnych wartości HbA1C należy pamiętać o względnie
częstych w cukrzycy różnych zaburzeniach hematolo-
Kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej wg PtD 2012.
Marker
Kryterium ogólne
Osoby z cukrzycą typu 1 lub
z krótkotrwałą cukrzycą typu 2,
z długą prognozą przeżycia
Osoby> 70 lat z przebytym
zawałem serca i/lub udarem
mózgu
HbA1c
≤ 7,0%
≤ 6,5%
≤ 8,0%
Glikemia:
na czczo
i przed posiłkami
70 - 110 mg/dl
3,9 - 6,1 mmol/l
70 - 110 mg/dl
3,9 - 6,1 mmol/l
100 - 140 mg/dl
5,5 - 7,8 mmol/l
< 160 mg/dl
< 8,9 mmol/l
< 140 mg/dl
< 7,8 mmol/l
< 180 mg/dl
< 10,0 mmol/l
2 godziny po posiłkach
87
gicznych, które utrudniają interpretację tego parametru
w ocenie leczenia. W komunikacji lekarza i pacjenta,
szczególnie w odniesieniu do wyników samokontroli glikemii bardzo pożyteczne jest posługiwanie się bezpośrednimi wartościami stężenia glukozy we krwi poza wartościami średnimi (tab. 1.).
W praktyczny i realistyczny sposób ujmuje cele terapeutyczne American Diabetes Association (ADA) oraz
European Association for the Study of Diabetes (EASD
- 2012) a także International Diabetes Federation (IDF).
Według ADA pożądane cele leczenia w zakresie glikemii to:
- glikemia na czczo i przed posiłkami - < 130 mg/dl (<
7,2 mmol/l)
- glikemia po posiłkach (1-2 godz.) - < 180 mg/dl (10,0
mmol/l)
- średnia glikemia – 150-160 mg/dl (8,3-8,9 mmol/l).
Pożądane wielkości HbA1C są wg ADA następujące:
- cel ogólny - < 7,0% (< 53 mmol/mol),
- cel w cukrzycy u osób młodszych bez istotnych objawów niedokrwiennej choroby serca ale bez ryzyka hipoglikemii – 6,0-6,5% (42-48 mmol/mol),
- cel u osób starszych, z długo trwającą cukrzycą, skłonnością do hipoglikemii, dodatkowymi chorobami przewlekłymi i przewlekłym powikłaniem cukrzycy, lub
u których zastosowano zintensyfikowane leczenie bez
możliwości osiągnięcia bardziej wymagających celów
– 7,5%-8% (58-64 mmol/mol).
(Redakcja)
tAbElARyCzNy PRzEGląD PROblEMóW lECzENIA CUKRzyCy U Osób
PRzEWlEKlE stOsUJąCyCh stERyDy
Poniżej w formie tabel dokonano zestawienia klinicznych problemów pojawiających się w opiece diabetologicznej
w przypadku konieczności długotrwałego stosowania glikokortykoidów.
tab. 1.
Efekty biologiczne glukokortykoidów
Wpływ na pośrednią przemianę materii
1.Wzrost wytwarzania glukozy w wątrobie spowodowany:
• zwiększonym napływem aminokwasów z tkanek obwodowych (substratów do glukoneogenezy)
• wzrostem glukoneogenezy uwarunkowanym aktywacją kluczowych enzymów tego procesu
• nasilenie innych kluczowych reakcji (uwarunkowanych działaniem glukokortykoidów)
2 Wzrost odkładania się glikogenu w wątrobie poprzez aktywację syntazy glikogenowej
3. Wzrost lipolizy (w kończynach); mogą stymulować lipogenezę w innych miejscach (twarz, tułów)
4. Stymulacja przemiany białek i RNA. Przy fizjologicznych stężeniach glukokortykoidów jest to działanie anaboliczne, natomiast przy stężeniach wyższych od fizjologicznych - działanie kataboliczne.
tab. 2
Działanie na mechanizmy odpornościowe
1. Osłabienie reakcji immunologicznych
Hormony te powodują rozpad limfocytów, który jest gatunkowo i komórkowo swoisty
88
2. Supresja reakcji zapalnych przez:
• zmniejszenie liczby krążących leukocytów i migracji leukocytów tkankowych
• hamowanie proliferacji fibroblastów
• stymulację powstawania lipokortyn, które hamując fosfolipazę A2 zmniejszają syntezę silnych substancji zapalnych tj. prostaglandyn i
leukotrienów
tab. 3
Inne efekty glukokortykoidów
1. Są niezbędne do utrzymywania prawidłowego cisnienia tętniczego oraz prawidłowej objętości minutowej serca
2. Są niezbędne do utrzymania równowagi wodnoelektrolitowej w wyniku:
• hamowania uwalniania ADH
• stymulacji syntezy angiotensynogenu
3. Wraz z hormonami rdzenia nadnerczy biorą udział w reakcji ustroju na stres
tab. 4
Glukokortykoidy
1. Zmniejszają wątrobową i obwodową wrażliwość na insulinę poprzez mechanizmy pozareceptorowe:
• hamują ekspresję białka sygnalnego dla insuliny
• hamują substrat 1 receptora insuliny (IRS-l)
2. Powodują zależną od dawki insulinooporność, przy dawkach większych niż równoważne 7,5 mg/dobę prednizolonu
tab. 5. Nasilenie różnych mechanizmów działania glukokortykoidów w zależności od rodzaju preparatu
Działanie przeciwzapalne
Działanie hiperglikemizujące
Retencja sodu
Kortyzon
Kortyzol
1
1
<1
Encorton
3-5
5
0
Metylprednizolon
10
10
0
Triamcinolon
20
20
0
Deksametazon
25
20
0
tab. 6
Postępowanie lecznicze
Rodzaj interwencji leczniczej zależy od:
• stopnia nasilenia hiperglikemii
• rodzaju cukrzycy:
cukrzyca posterydowa,
cukrzyca uprzednio znana typu 1 lub typu 2
• rodzaju współistniejących chorób i przyjmowanych leków
89
tab. 7
leczenie cukrzycy uprzednio znanej, w okresie kortykoterapii
• Pacjent z cukrzycą, który rozpoczyna leczenie wysokimi dawkami glukokortykoidów musi być uprzedzony, że jego kontrola glikemii
pogorszy się, a leczenie cukrzycy będzie wymagało odpowiedniego dostosowania
• Osoby z cukrzycą typu 2 leczoną tylko dietą, których stężenie glukozy na czczo wzrośnie do 7-10 mmol/l (125-180 mg/dl), powinny
dodatkowo rozpocząć leczenie pochodnymi SM lub insuliną
• U osób z cukrzycą typu 2, źle kontrolowanych za pomocą doustnych leków hipoglikemizujących należy zastosować leczenie insuliną
w algorytmie co najmniej 2 wstrzyknięć na dobę
tab. 8
leczenie cukrzycy uprzednio znanej, w okresie kortykoterapii
• Pacjenci leczeni insuliną (z cukrzycą typu 1 i typu 2) oraz wysokimi dawkami glukokortykoidów (> 30-40 mg/24h prednizonu) wymagają
zwiększenia dawki insuliny o około 40-50% poczynając od pierwszego dnia sterydoterapii
• Insulinoterapia metodą wielokrotnych wstrzyknięć
• Systematyczna samokontrola glikemii i odpowiednie - do uzyskanych wyników - zmiany w dawkowaniu insuliny
tab. 9
Wieloczynnikowe leczenie cukrzycy sterydowej
• Leczenie hipoglikemizujące umożliwiające uzyskanie „prawie-normoglikemii”
• Osiągnięcie „prawie-normoinsulinemii”
• Zmniejszenie lub normalizacja zaburzeń lipidowych
• Uzyskanie i utrzymanie ciśnienia tętniczego w zakresie normy (<130/80 mm Hg)
• Normalizacja zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy
• Odwrócenie procesów katabolicznych zależnych od przewlekłej sterydoterapii
Zespół Redakcyjny
90
WAżNE DlA WszystKICh!
„PAląCy” APEl zEsPOłU REDAKCJI „MEDyCyNy MEtAbOlICzNEJ” I GRUPy AKtyWNIE
WsPółPRACUJąCyCh CzytElNIKóW
W roku 1989 środowisko diabetologów wszystkich krajów Europy sformułowało w miejscowości St. Vincent najważniejsze, wspólne cele i metody w zakresie poprawy opieki diabetologicznej w Europie. Tak powstała
integrująca i przyspieszająca w tym zakresie działalność wielu grup diabetologów „Deklaracja z St. Vincent”.
Podpisał ją osobiście, także w imieniu polskich diabetologów, jeden z obecnych członków redakcji „Medycyny
Metabolicznej”.
Od tego czasu minęło ponad 20 lat – to długi okres. Ale wiele sformułowań Deklaracji wciąż oczekuje na
realizację.
Szczególnie odnosi się to do opieki diabetologicznej w Polsce. Poniżej podano jeden z takich celów:
„Rządy i ministerstwa zdrowia krajów Europy winny przyjąć za swój obowiązek i stać się odpowiedzialne za
stworzenie warunków, które umożliwią znaczne ograniczenie wielkich strat z powodu cukrzycą i śmierci jakie
one powodują. Kraje te powinny formalnie uznać znaczenie problemów cukrzycy i wytworzyć środki na ich
rozwiązanie. Należy na szczeblach lokalnych, krajowych i europejskich stworzyć oraz opublikować plany zapobiegania, rozpoznawania i leczenia cukrzycy, a szczególnie jej powikłań - ślepoty, niewydolności nerek, zgorzeli
i amputacji kończyn dolnych, nasilenia choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu”.
Inwestycje teraz poczynione przyniosą duże korzyści, zapobiegając ludzkim trage¬diom oraz dając wymierne
materialne oszczędności.
Dlaczego w Polsce nie stworzono dotąd ogólnokrajowego planu i programu zwalczania cukrzycy? Czy jest to
jeden z powodów, że liczba chorych na cukrzycę w Polsce tak znacznie się zwiększyła?
Należy wyrazić przekonanie, że w intencji Ministerstwa Zdrowia oraz środowiska diabetologów znajduje się
stworzenie, według zasad podanych przez International Diabetes Federation, WHO i Komisję UE, takiego planu
i programu oraz jego skuteczna realizacja.
Jest to ciągle „paląca” potrzeba polskiej diabetologii.
Apelujemy o zjednoczenie wysiłków i jej pilną realizację.
Zespół redakcji „Medycyny Metabolicznej”
i grupa współpracujących diabetologów
91
WAżNE KONfERENCJE
Czerwiec 2013
21-25.06
73rd Scientific Sessions of American Diabetes Association,
Chicago, USA
Sierpień 2013
23-24.08
International Symposium: Controversies in Endocrine Surgery and Translational Research
Bergen, Norway
25-29.08
2013 International Association of Endocrine Surgeons (AES) meeting. Held in Association with International
Surgical Week, 45th World Congress of Surgery of ISS/SIC
Helsinki, Finland
Wrzesień 2013
7-11.09
37th Annual Meeting of the European Thyroid Association
Leiden, The Netherlands
23-27.09
49th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD 2013)
Barcelona, Spain
http://www.easd.org
27-30.09
22nd Annual Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group
Dresden, Germany
Październik 2013
16-20.10
83rd Annual Meeting of the American Thyroid Association
San Juan, Puerto Rico
Listopad 2013
21-24.11
5th International Conference on Fixed Combination in the Treatment, of Hypertension, Dyslipidemia and Diabetes Mellitus
Bangkok, Thailand
Grudzień 2013
2-6.12
World Diabetes Congress, Melbourne Congress and Exhibition Centre
Melbourne, Australia
92
Nie na zapisywaniu recept polega obowiązek lekarza, lecz na zrozumieniu istoty i przyczyny choroby oraz na usunięciu wszystkich szkodliwych wpływów, które bądź chorobę wywołały, bądź ją obecnie podtrzymują. Wszakże to jeszcze
stary Sydenham mawiał: „ego sum medico, non formularum praescriptor”.
(W. Biegański „Aforyzmy”)
zAPRENUMERUJ „MEDyCyNę MEtAbOlICzNą”
Czasopismo „Medycyna Metaboliczna” istnieje na rynku wydawniczym aż 17 lat.
Ukazuje się cztery razy w roku.
Wszystkie publikowane artykuły są oryginalne i liczą się do dorobku naukowego autorów. Ich zakres jest
szeroki i obejmuje zagadnienia związane z cukrzycą oraz powstającymi w jej następstwie powikłaniami: kardiologicznymi, dermatologicznymi, okulistycznymi, nefrologicznymi, metabolicznymi i innymi.
Należy przesłać na adres Wydawcy – Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, ul. Płocka 15C/73, 01-231
Warszawa (e-mail: [email protected]) swoje zamówienie na l rok z podaniem adresu.
Wydawca potwierdzi i zrealizuje zamówienie.
Opłata roczna prenumeraty wynosi 80 zł płatne po złożeniu zamówienia (jak wyżej) na konto PKO BP 04 1020
1013 0000 0202 0128 2748, które będzie także wskazane w potwierdzeniu zamówienia.
Z poważaniem
Wydawca i Zespół Redakcyjny
93
Regulamin ogłaszania prac
1� W kwartalniku Medycyna Metaboliczna są zamieszczane artykuły zamówione przez Redakcję, prace
oryginalne i kliniczne, prace poglądowe, artykuły redakcyjne, miscellanea, oceny książek oraz inne,
stosownie do potrzeb czytelników.
2. Redakcja przyjmuje do druku prace w języku polskim lub angielskim z załączonymi streszczeniami
w obu językach na dyskietkach z dwoma egzemplarzami wydruku (margines lewy o szerokości 4 cm,
z podwójnym odstępem między wierszami).
3� Przesłanie pracy jest równoznaczne z oświadczeniem, że nie była dotychczas nigdzie publikowana ani
złożona w innej redakcji.
4. Prace doświadczalne przeprowadzone na ludziach muszą odpowiadać wymogom Konwencji Helsińskiej,
tzn. że na ich przeprowadzenie autorzy muszą uzyskać zgodę odpowiedniej terenowej komisji etycznej.
Do pracy należy dołączyć poświadczenie autora o uzyskaniu takiej zgody.
5� Objętość prac oryginalnych nie powinna przekraczać 9 stron maszynopisu, a poglądowych – 12 stron.
6� Na pierwszej stronie tekstu należy podać tytuł pracy w języku polskim i angielskim, pełne imię i nazwisko autora lub autorów artykułu, nazwę placówki, z której praca pochodzi, pełne imię i nazwisko jej
kierownika. Prace osób, które nie są samodzielnymi pracownikami naukowymi, powinny zawierać akceptację kierownika lub ordynatora. Tekst pracy oryginalnej powinien się składać ze wstępu, materiału,
metodyki, wyników, omówienia wyników i wniosków. W pracy należy stosować jednostki SI.
7� Wykaz piśmiennictwa (w pracach oryginalnych do 25 pozycji, a w pracach poglądowych do 40 pozycji)
należy przepisywać na osobnych kartkach, podając prace w kolejności cytowania w tekście artykułu,
w którym zawsze należy podać w nawiasie numer pozycji z wykazu. Każda pozycja piśmiennictwa (pisana od nowego wiersza) powinna zawierać kolejno: nazwisko autora, inicjał imienia (bez kropki), tytuł
pozycji, nazwę czasopisma (skrót wg Index Medicus), rok wydania, tom, stronę początkową i końcową,
a przy książkach – nazwę wydawnictwa, miejsce i rok wydania. Jeżeli autorów pozycji piśmienniczej jest
więcej niż 3, podaje się tylko nazwiska pierwszych 3 autorów oraz skrót „i wsp.”. Pod wykazem należy
umieścić adres pierwszego autora z dopiskiem: „Adres do korespondencji”.
8� Tabele należy przepisywać na osobnych kartkach, a na ich odwrocie zaznaczyć ołówkiem tytuł pracy
i nazwisko pierwszego autora. W tekście na lewym marginesie należy ołówkiem zaznaczyć miejsce włamania tabeli.
9. Podpisy pod ryciny, jeśli są dołączone do pracy, należy przepisywać na osobnych kartkach.
10. W tekście na lewym marginesie należy ołówkiem zaznaczyć miejsce włamania ryciny. Ryciny powinny
być przygotowane w taki sposób, aby się nadawały do reprodukcji.
11� Streszczenia pracy w języku polskim i angielskim (do 200 słów) z podaniem inicjałów imienia, nazwiska
autora i tytułu prac powinny być przepisane na osobnych kartkach. Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za poprawność tłumaczenia. Przy streszczeniach należy umieścić słowa kluczowe w języku polskim
i angielskim (do 5).
12. Redakcja zastrzega sobie prawo do dokonywania niezbędnych poprawek oraz koniecznych skrótów bez
porozumiewania się z Autorem.
13� Po nadesłaniu pracy i po pozytywnej kwalifikacji Redakcja zawiadamia Autora o jej przyjęciu. Prace nie
przyjęte zostaną Autorowi odesłane.
94
tOWARzystWO EDUKACJI tERAPEUtyCzNEJ WARszAWA
ROzszERzONE zAlECENIA PREWENCJI zEsPOłU
NIEDOKRWIENNEJ stOPy CUKRzyCOWEJ
Rekomendacje dotyczące diagnostyki i postępowania
w miażdżycy tętnic kończyn dolnych są w dużej mierze
oparte na doświadczeniu i opiniach ekspertów, a także na
badaniach systemowych (poziom dowodów C). Czynniki
istotne w praktyce profilaktyki wymieniono poniżej.
Czynnikami ryzyka powstania zespołu stopy cukrzycowej są:
- upośledzenie czucia bólu;
- niedostateczna kontrola glikemii lub nierozpoznana
dotychczas cukrzyca typu 2;
- zmieniona biomechanika stopy, deformacje stopy;
- palenie tytoniu;
- zmniejszona wilgotność, sprężystość i elastyczność
skóry;
- niedopasowane obuwie;
- niedostateczna pielęgnacja, zaniedbanie higieny stóp;
- lekceważenie
zagrożenia
zespołem
stopy
cukrzycowej;
- niedostateczna wiedza na temat cukrzycy;
- amputacja w obrębie stopy lub owrzodzenie skóry
stopy w przeszłości.
Zalecenia praktycznego postępowania - 1
Wytyczne w zakresie diagnostyki
Minimalny plan rutynowego badania lekarskiego
obejmuje:
• oglądanie skóry stóp
• badanie neurologiczne:
- czucie wibracji, półilościowo (stroik 128 Hz
Riedela-Seifera),
- czucie
dotyku
(monofilament
10
g
Semmesa-Weinsteina),
- odruchy - ze ścięgien mięśnia dwugłowego (5),
mięśnia trójgłowego (C7), odruch z kości promieniowej (C6), odruch kolanowy (L3-L4) i ze ścięgna
Achillesa (SI),
- czucie temperatury - ciepła i zimna,
- czucie głębokie - ocena orientacji w ułożeniu
palców;
• badanie przesiewowe w kierunku chorób naczyń
obwodowych:
- wywiady - chromanie przestankowe lub bóle
spoczynkowe,
- tętno na stopie +/- pomiar ciśnienia ponad stawem skokowym (ponad
kostką) - 1 , i na ramieniu - 2, wyliczenie ilorazu
ciśnienia - 1/2 (wynik fałszywie wysoki przy zwapnieniach ściany tętnic);
• ocenę deformacji stóp - zmieniona biomechanika:
- przy zwiększonym nacisku - modzel, rumień, krwawienie pod modzelem,
- płaskostopie, ograniczona ruchomość stawów śródstopia i palców, palce młoteczkowane, koślawość,
szpotawość stopy,
- nieodpowiednie obuwie.
Wytyczne dotyczące działań prewencyjnych
Niezakażone i zakażone owrzodzenie stopy:
• niewystępowanie objawów zakażenia i radiologicznych cech zapalenia (infekcji) kości (osteomyelitis):
- miejscowe leczenie ochronnymi opatrunkami pobudzającymi ziarninowanie,
- odciążenie stóp;
• o przeciętnym nasileniu (powierzchniowe, obszar
owrzodzenia skóry < 2 cm2, kości i stawy niezmienione, pacjent, na którym można polegać):
- planowa opieka ambulatoryjna, antybiotyki doustne
lub dożylne i odciążenie stóp,
- badanie bakteriologiczne wydzie¬liny z rany,
- odpowiednie opatrunki absorp¬cyjne, środki
przeciwbakteryjne miejscowe (betadyna, woda
utle¬niona) i ogólne (antybiotyki).
Zalecenia praktycznego postępowania 2
Postępowanie to przedstawiono w tab. 1 i 2.
• leczenia metabolicznego cukrzycy (HbA1c < 6,5%)
z zachowaniem zabezpieczenia przed hipoglikemią.
• Rozpoznanie i kontrola innych stanów chorobowych
- poza cukrzycą - i wdrożenie odpowiedniego leczenia. Powyższe zalecenie dotyczy szczególnie przewlekłych powikłań cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych, mózgu, nerek, nadciśnienia tętniczego,
infekcji i zaburzeń odporności.
• Odciążenie stóp w przypadku przewlekłych ran (bez
cech zakażenia):
• Zastosowanie leczenia miejscowego:
- chirurgiczne opracowanie i nadzorowanie rany - stała współpraca diabetologa i chirurga naczyniowego;
• Leczenie nadciśnienia tętniczego u chorych z krytycznym niedokrwieniem kończyn i bardzo małymi
wartościami ciśnienia perfuzji obwodowej musi być
stopniowane i monitorowane. Agresywne leczenie
95
tab. 1. Plan oceny tętnic kończyn dolnych u osób z cukrzycą
Badanie kliniczne
Oglądanie
• zasinienie przy opuszczeniu stopy
• zblednięcie przy uniesieniu stopy
• zaniki skóry, owłosienia na
Palpacja
• brak tętna na tętnicach grzbietowej stopy i innych
• ochłodzenie
• zanik czucia dotyku
tab. 2. Klasyfikacja owrzodzeń stopy (ran) a odpowiednie decyzje w organizacji leczenia
stadium
stopień 0
stopień 1
stopień 2
stopień 3
A
„zmiana” przed/po wygojeniu
owrzodzenia, skóra/kości bez
zmian
powierzchniowe owrzodzenie
głębokie owrzodzenie
sięgające do ścięgien i
torebki stawowej
głębokie owrzodzenie drążące do kości
i stawów
B
z infekcją
z infekcją
z infekcją
z infekcją
C
z niedokrwieniem
z niedokrwieniem
z niedokrwieniem
z niedokrwieniem
D
z infekcją i niedokrwieniem
z infekcją i niedokrwieniem
z infekcją i niedokrwie- z infekcją i niedoniem
krwieniem
Postępowanie Kontrola lekarza: chirurgiczne opracowanie rany (antybiotyki, śr. ortopeterapeutyczne dyczne, współpraca z personelem zajmującym się chorymi na cukrzycę
powikłaną zespołem stopy cukrzycowej i z pielęgniarką podiartyczną
może nasilić niedokrwienie kończyn. Nie stosuje się
β-adrenolityków.
• Leczenie przeciwpłytkowe - ASA w dawce 75-150
mg dziennie wskazany jest u wszystkich osób z cukrzycą typu 2 i chorobami układu sercowego (przy
braku przeciwwskazań). W leczeniu zespołu stopy
cukrzycowej stosuje się także inne leki przeciwzakrzepowe. Opublikowano wiele prac na temat
korzystnego działania sulodeksydu. Wywiera on
skutek heparynopoodobny: hamuje powstawanie
zakrzepów i poprawia hemoreologiczne parametry
przepływu krwi, zwiększa dystans chromania.
• U osób z ciężką chorobą naczyń obwodowych można rozważyć zastosowanie klopidogrelu lub prasugrelu albo dipyridamolu.
4.
5�
6�
7�
8�
PIŚMIENNICtWO
9.
1� Bowker JH, Pfeifer MA, Levin Q'Neal's. The diabetic foot.
7th ed. Mosby-Elsevier, Philadelphia 2008.
2. Cardiovascular Radiology and Intervention Council and the
Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality
of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working
Groups. Stroke 2007, 38, 1655.
3� Dörffler-Melly J, Koopman MMW, Prins MH, Buller HR:
Antiplatelet and anticoagulant drugs for prevention of reste-
96
10.
11�
Zespół specjalistów: diabetolog, angiolog,
chirurg/ortopeda, mikrobiolog, specjalista od
obuwia (szewc)
nosis/reocclusion following peripheral endovascular treatment. Cohrane Database Syst Rev 2005, 1, CD002071.
Eldrup N, Sillsen H, Prescott E, Nordestgaard BG: Ankle
brachial index. C-reactive protein, and central augmentation
index to identify individuals with severe atherosclerosis. Eur
Heart J 2006, 27, 316.
Jude EB: Eleftheriadou I: Peripheral arterial disease in diabetes - a review. Diabet Med 2010, 27, 4.
Kucharska A, Kowalik Z: Zachorowalność oraz wyniki leczenia zachowawczego i operacyjnego pacjentów z obwodowym niedokrwieniem kończyn. Wydane pod patronatem
Polskiego Towarzystwa Chirurgii Naczyniowej, 2006 (Dorobicz AT red.).
Karnafel i wsp.: Zespół stopy cukrzycowej, patogeneza,
diagnostyka, leczenie, PZWL, Warszawa, 2013.
Marso SP, Hiatt WR: Peripheral arterial disease in patients
with diabetes. J Am Coll Cardiol 2006, 47, 921.
Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA i wsp.: TASC II Working Group. Inter-Society Consensus for the Management of
Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc
Surg 2007, 33, S1.
Sieradzki J, Koblik T (red.): Zespół stopy cukrzycowej, Via
Medica, Gdańsk, 2008.
Zespół stopy cukrzycowej – zapobieganie amputacjom
w obrębie kończyn dolnych, rozdz. 38 w: Tatoń J, Czech A,
Bernas M: Diabetologia Kliniczna, Wyd. Lekarskie PZWL,
Warszawa, 2009.

Share. Act. Learn. Give

Transkrypt

Podobne dokumenty

Trudna droga do rozpoznania cukrzycy typu 1 u dziecka

programy terapeutyczne -indywidualizacja

Zaproszenie na Światowy Dzień Walki z Cukrzycą

Topinulin Diabetes 60 tabl.

Leczenie lekami doustnymi