Nowe leki przeciwkrzepliwe – czy jesteśmy na nie przygotowani?

2012-09-13
Nowe leki przeciwkrzepliwe – czy
jesteśmy na nie przygotowani?
Zuzanna Pawlikowska, Jarosław Szponar
Regionalny Ośrodek Toksykologii Klinicznej
Samodzielny Publiczny Szpital im. Jana Bożego w Lublinie
Ordynator – dr Hanna Lewandowska-Stanek
Punkty działania
DABIGATRAN
RIWAROKSABAN
1
2012-09-13
CHA 2 DS2VASc
Czynnik ryzyka
Liczba punktów
Zastoinowa niewydolność
serca/dysfunkcja lewej komory
1
Nadciśnienie tętnicze
1
Wiek >=75
2
Cukrzyca
1
Incydent zakrzepowo-zatorowy (udar, TIA,
zator)
2
Choroba naczyniowa
1
Wiek 65-74
1
Płeć żeńska
1
Maksimum
9
Leczenie p/krzepliwe w migotaniu przedsionków
wg wytycznych European Society of Cardiology
2010
Kategoria ryzyka
Punktacja
CHADS2VASC
Brak czynników ryzyka
0
Jeden czynnik ryzyka
(ryzyko umiarkowane)
1
Dowolny czynnik
wysokiego ryzyka lub
2 czynniki
umiarkowanego ryzyka
2
Zalecane leczenie
ASA 75–325 mg/dobę
lub bez terapii
ASA 75–325 mg/dobę
lub
warfaryna (INR 2,0–3,0)
Warfaryna (INR 2,0–
3,0)
2
2012-09-13
Postępowanie w migotaniu przedsionków wytyczne European Society of Cardiology 2010
„…Several new anticoagulant drugs (…) - the oral direct thrombin
inhibitors (e.g. dabigatran etexilate and AZD0837) and the oral factor Xa
inhibitors (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, YM150, etc.)—
are being developed for stroke prevention in AF. In the Randomized
Evaluation of Long-term anticoagulant therapY with dabigatran etexilate
(RE-LY) study, dabigatran 110 mg b.i.d. was non-inferior to VKA for the
prevention of stroke and systemic embolism with lower rates of major
bleeding, whilst dabigatran 150 mg b.i.d. was associated with lower rates
of stroke and systemic embolism with similar rates of major haemorrhage,
compared with VKA. The Apixaban VERsus acetylsalicylic acid to pRevent
strOkES (AVERROES) study was stopped early due to clear evidence of a
reduction in stroke and systemic embolism with apixaban 5 mg b.i.d.
compared with aspirin 81 –324 mg once daily in patients intolerant of or
unsuitable for VKA, withan acceptable safety profile…”
Badanie RE-LY (RANDOMIZED EVALUATION
OF LONG-TERM ANTICOAGULANT THERAPY)
Pacjenci z migotaniem przedsionków i co
najmniej jednym czynnikiem ryzyka udaru
niedokrwiennego mózgu
Dabigatran 110
mg 2x na dobę
Dabigatran 150
mg 2x na dobę
Warfaryna
(INR 2,0-3,0)
18113 pacjentów, 2 lata (mediana), 951 ośrodków w 44 krajach
RANDOMIZED EVALUATION OF LONG-TERM ANTICOAGULANT THERAPY; Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
3
2012-09-13
Badanie RE-LY – REzuLtatY:
Dabigatran, 110 mg 2x na dobę vs Warfaryna (INR 2,0-3,0)
•
•
•
•
porównywalną częstość występowania udarów/zatorowości obwodowej
statystycznie istotne zmniejszenie występowania udarów krwotocznych
statystycznie istotne zmniejszenie występowania poważnych krwawień
znamienne zmniejszenie łącznej liczby krwawień, krwawień zagrażających
życiu i krwawień wewnątrzczaszkowych
Dabigatran, 150 mg 2x na dobę vs Warfaryna (INR 2,0-3,0)
•
•
•
•
zmniejszenie występowania udarów/zatorowości obwodowej
zmniejszenie występowania udarów krwotocznych
zmniejszenie śmiertelności z przyczyn naczyniowych
zmniejszenie łącznej liczby krwawień, krwawień zagrażających życiu i
krwawień wewnątrzczaszkowych
RANDOMIZED EVALUATION OF LONG-TERM ANTICOAGULANT THERAPY; Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Badanie ROCKET AF
Riwaroksaban 10 mg/dobę vs Warfaryna
(INR 2,0-3,0)
mniejsze ryzyko:
udaru mózgu, zatoru w
krążeniu dużym lub zgonu
z przyczyn naczyniowych
podobne ryzyko:
udarów mózgu lub innego lub zawału serca - łącznie
krwawienia
zatoru w krążeniu dużym
wewnątrzczaszkowego
większe ryzyko:
spadku stężenia
hemoglobiny o >= 2 g/dl
przetoczenia KKCz
krwawienia zakończonego
zgonem
14171 pacjentów, 23-miesięczna obserwacja (mediana)
4
2012-09-13
Badanie ARISTOTLE
Apiksaban 5 mg 2x na dobę vs Warfaryna
(INR 2,0-3,0)
• większa skuteczność apiksabanu w zapobieganiu udarom
niedokrwiennym mózgu i zatorom w krążeniu dużym
• mniejsze ryzyko krwawienia
• zmniejszona śmiertelność
• więcej wymiernych korzyści u pacjentów z niewydolnością
serca z/ lub upośledzoną czynnością skurczową lewej
komory
Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al.: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N.
Engl. J. Med., 2011;365: 981-992
WADY…
Interakcje z
innymi
lekami
WADY
Brak
antidotum
Brak dobrego
parametru do
monitorowania
skuteczności
leczenia
5
2012-09-13
PRT064445 – Portola
Pharmaceuticals Inc.
• zrekombinowany czynnik Xa w którym
usunięto domenę Gla oraz poddano mutacji
część katalizującą
• bez właściwości koagulujących lub
antykoagulujących
• odwraca działanie riwaroksabanu przez
wyłapywanie cząsteczek leku, nie pozwalając
im przyłączyć się do prawdziwego czynnika Xa
w kompleksie protrombinazy.
G. Lu, FR. DeGuzman, MJ. Karbarz, SJ. Hollenbach, PB. Conley, A. Hutchaleelacha, U. Sinha: Reversal of Rivaroxaban-Mediated
Anticoagulation in Animal Models by a Recombinant Antidote Protein (r-Antidote, PRT04445). Portola Pharmaceuticals Inc.
Badanie na myszach – Portola
Pharmaceuticals Inc.
podawano ASA w dawce 100 mg/kg p.o
przez 5 dni, następnie riwaroksaban w
dawce 50 mg/kg p.o.
po dwóch godzinach wstrzyknięto w
bolusie PRT064445 (0.96 mg/kg) i przez 15
minut mierzono utratę krwi po nacięciu
mysiego ogona.
redukcja czasu krwawienia o ponad 80% u
myszy leczonych riwaroksabanem i ASA w
porównaniu do sytuacji, kiedy nie podano
PRT064445.
G. Lu, FR. DeGuzman, MJ. Karbarz, SJ. Hollenbach, PB. Conley, A. Hutchaleelacha, U. Sinha: Reversal of Rivaroxaban-Mediated
Anticoagulation in Animal Models by a Recombinant Antidote Protein (r-Antidote, PRT04445). Portola Pharmaceuticals Inc.
6
2012-09-13
6 zdrowych ochotników
6 zdrowych ochotników
2 x 20 mg riwaroksabanu/dobę
przez 2,5 dnia
2x 150 mg dabigatranu/dobę
przez 2,5 dnia
Podano 50 IU/kg PCC i.v lub sól
fizjologiczną
Po 11 dniach próbę powtórzono zamieniając grupom leczenie
przeciwkrzepliwe.
PCC – koncentrat kompleksu protrombiny
Elise S. Erenberg, MD; Pieter W. Kamphuisen, MD; Meertien K. Sijpkens, BSc; Joost C. Meijers, PhD; Harry R. Buller, MD; Marcel
Levi, MD: Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate. Circulation 2011
WYNIKI
Riwaroksaban
Dabigatran
wydłużał czas
protrombinowy
wydłużał APTT, czas
ekarynowy oraz czas
trombinowy
po wstrzyknięciu PCC
natychmiastowa i całkowita
normalizacja PT
nie wracały do normy po
podaniu PCC
Elise S. Erenberg, MD; Pieter W. Kamphuisen, MD; Meertien K. Sijpkens, BSc; Joost C. Meijers, PhD; Harry R. Buller, MD;
Marcel Levi, MD: Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate. Circulation 2011
7
2012-09-13
Monitorowanie leczenia – badanie
G. Freyburger et al.
• 80 pacjentów po zabiegu protezoplastyki
stawu biodrowego lub kolanowego
• Połowa otrzymywała dabigatran 2x110 mg
(pacjenci leczeni amiodaronem, >75 roku życia
lub z GFR 30-50 ml/min – 2x75 mg), pierwsza
dawka 1-4 godzin po zabiegu
• Połowa - riwaroksaban 10 mg, pierwsze
podanie 6-10 godzin po zabiegu.
Freyburger G et al.: Coagulation parameters in patients receiving dabigatran etexilate or rivaroxaban: two
observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thrombosis research 2011;
12: 457-65
Badanie G.Freyburger et al. –cd.
• zarówno APTT jak i PT
riwaroksaban ok. 1.5 raza
dabigatran
• wydłużał APTT ok. 2
razy, a PT liczony w
sekundach 1.2 raza.
Bardzo zróżnicowane wyniki indywidualne.
Freyburger G et al.: Coagulation parameters in patients receiving dabigatran etexilate or rivaroxaban: two
observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thrombosis research 2011; 12:
457-65
8
2012-09-13
PRZEDAWKOWANIE, ZATRUCIE
•
•
•
•
przerwać podawanie leku
ew. płukanie żołądka
świeżo mrożone osocze lub krioprecypitat
preparat Octaplex – koncentrat zespołu protrombiny
(PCC), FEIBA (czynniki II, VII, IX, X)
• preparaty dla hemofilików – takie jak Beriplex
(czynnik IX)
• rekombinowany czynnik VIIa – preparat Novoseven
• dabigatran, poddaje się hemodializie, adsorbuje się
również na węglu lekarskim
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ
9