Rola IGF-I i IGFBP w procesie neogenezy

Rola IGF-I i IGFBP w procesie neogenezy

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 1, zeszyt 3, 175-183, 2008
Rola IGF-I i IGFBP w procesie neogenezy
AGATA JÓZEFIAK1, JOANNA PACHOLSKA2, WITOLD KĘDZIA3
Streszczenie
Ogólnie uważa się, że podwyższony poziom IGF-I w surowicy krwi jest dodatnio skorelowany z ryzykiem rozwoju wielu nowotworów,
w tym: raka prostaty, piersi, płuc i jelita. IGF-I jest polipeptydem zbudowanym z 70 aminokwasów i występuje w dwóch formach
prekursorowych IGF-IA i IGF-IB będących pod kontrolą promotorów: P1 i P2. Gen IGF-I składa się z 6 eksonów i jest zlokalizowany
na 12 chromosomie. Działanie IGF-I odbywa się poprzez wiązanie z receptorem IGF-IR i jest regulowane poprzez białka go wiążące
(IGFBP) i ich proteazy. Zaburzenia działania IGF-I mogą mieć wpływ na rozwój i progresję wielu nowotworów.
Słowa kluczowe: IGF-I, IGFBP, proteazy IGFBP, nowotwór
Wprowadzenie
Insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF-I, IGF-II),
zwane też somatomedynami, należą do grupy peptydów
odznaczających się strukturalnym podobieństwem do
proinsuliny. Białka te wykazują 62% homologię w sekwencji aminokwasowej. Zostały one wyizolowane i zsekwencjonowane w 1978 roku [58, 59]. IGF-I jest w zdecydowanej
większości produkowany przez hepatocyty w odpowiedzi
na działanie hormonu wzrostu (GH – growth hormon),
podczas gdy synteza IGF-II odbywa się także niezależnie
od GH [27, 50]. Działanie GH/IGF-I jest głównym regulatorem postnatalnego wzrostu organizmu, a IGF-II odgrywa
bardzo ważna rolę podczas rozwoju płodu wewnątrz macicy. Syntezowane de novo w komórkach różnych tkanek
IGF-y wywierają na komórki efekt mitogenny poprzez
działanie para- i autokrynne. Odgrywają także kluczową
rolę w regulacji proliferacji komórek ich różnicowania
i apoptozie [9, 19, 21, 27, 31, 60, 75].
IGF-I jest polipeptydem zbudowany z 70 aminokwasów
i występuje w dwóch formach prekursorowych IGF-IA (153
aminokwasy) i IGF-IB (195 aminokwasy). Gen kodujący
IGF-I w genomie człowieka składa się z 6 eksonów przedzielonych 5 intronami i jest zlokalizowany na 12 chromosomie (12q22-24.1). Jego transkrypcja zachodzi z dwóch
miejsc promotorowych (P1 i P2) umiejscowionych na
końcu 5’ dwóch eksonów liderowych. Promotor oznaczony jako P1 IGF-I jest umiejscowiony przed eksonem 1,
natomiast P2 przed eksonem 2 [34, 46, 61]. Obecność
różnych miejsc inicjacji transkrypcji oraz alternatywny
splicing pre-mRNA prowadzi do powstania zróżnicowanych form transkryptów genu IGF-I w komórkach poszczególnych tkanek.
Gen kodujący IGF-II zawiera 9 eksonów i jest umiejscowiony na 11 chromosomie (11p15.5) w odległości 1,4 tpz
od genu insuliny. Jego produkt białkowy jest zbudowany
z 67 aminokwasów. Ekspresja genu IGF-II zachodzi z czterech miejsc promotorowych (P1-4) zlokalizowanych odpo-
wiednio w obrębie eksonu 1, 4, 5 i 6. W życiu płodowym
w wątrobie są aktywne promotory opisane jako P 2-4.
Natomiast w życiu postnatalnym promotor P-1 staje się
dominującym. Gen kodujący IGF-II podlega piętnowaniu
rodzicielskiemu. W prawidłowych tkankach gen pochodzący od matki jest metylowany i nieaktywny, a aktywna
jest ojcowska kopia genu. Zmiany w metylacji mogą prowadzić do rozwoju procesu nowotworowego np. guza
Wilmsa. Inicjacja transkrypcji IGF II z różnych miejsc promotorowych oraz alternatywny splicing są odpowiedzialne
za występowanie wielu form transkryptów genu IGF-II,
podobnie jak w przypadku IGF-I. Na zróżnicowaną ekspresję obu czynników IGF mają wpływ także hormony
(estrogeny, adrenokortykotropowe, tyreotropowe, LH,
FSH), gonadotropiny, czynniki PDGF, EGF, FGF oraz czynniki żywieniowe [31, 63, 75, 54].
W krwiobiegu IGF występuje w formie wolnej lub
związanej z białkami o wysokim lub niskim powinowactwie do tego czynnika. Zostało zidentyfikowanych 6 białek
wiążących IGF (od IGFBP-1 do IGFBP-6). Więcej niż 90%
krążącego IGF jest związane z IGFBP-3 oraz kwasowo
labilną cząsteczką (ALS – acid labil subunit) tworząc kompleks o masie 150 kDa. Kompleks ten przedłuża czas półtrwania IGF-I (z 10 minut do ok. 15 godzin) i chroni przed
efektem hipoglikemii wywoływanym przez niezwiązane
insulinopodobne czynniki wzrostu. Pozostała część występuje w formie kompleksów o masie 40-50 kDa, łącząc się
z innymi białkami, a mniej niż 1% występuje w formie niezwiązanej [27].
Działanie IGF-I na komórki odpowiednich tkanek
zachodzi poprzez jego związanie się ze specyficznym
receptorem ! IGF-IR. Receptor dla IGF-I jest tetramerem
zbudowanym z dwóch identycznych zewnętrznokomórkowych podjednostek α oraz dwóch identycznych śródbłonowych β. Wykazuje on 60% homologię aminokwasową
do receptora insuliny. Receptor ten ma największe powinowactwo do IGF-I, mniejsze do IGF-II oraz w najmniej-
1
Pracownia Patofizjologii Szyjki Macicy, Szpital Ginekologiczno Położniczy, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
2
Zakład Wirusologii Molekularnej, Uniwersytet im. Adama Mickiewicza w Poznaniu
3
Klinika Onkologii Ginekologicznej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
A. Józefiak, J. Pacholska, W. Kędzia
176
szym stopniu wiąże insulinę. Tak jak receptor insuliny
posiada aktywność kinazy tyrozyny.
Ekspresję genu IGF-IR stymulują także czynniki takie
jak: FGF, PDGF i EGF, natomiast obniża się ona pod
wpływem wzrostu stężenia IGF-I [6, 45, 64, 77]. Wykazano,
że usunięcie z błony komórkowej IGF-IR lub zablokowanie
jego aktywności prowadzi do zahamowania mitogennej
aktywności IGF-I w komórkach nowotworowych [26, 42,
48, 68]. Ponadto stwierdzono, że ekspresja IGF-IR jest
szczególnie zwiększona w rakach o wysokim stopniu złośliwości, poza tym chroni komórki przed procesem
apoptozy [32]. Myszy pozbawione genu IGF-IR posiadały
40% wagi osobników zdrowych, a noworodki umierały
wkrótce po urodzeniu z powodu niewydolności układu
oddechowego. Poza tym występowała hipertrofia ich organów oraz niewłaściwy rozwój centralnego układu nerwowego i naskórka. Z kolei badania przeprowadzone na
fibroblastach mysich embrionów wykazały, że myszy
z uszkodzonym genem IGF-IR rosną wolniej niż normalne
osobniki i są oporne na transformację dużym antygenem
wirusa SV 40 [62]. Transfekcja komórek genem IGF-IR
spowodowała powrót komórek do normalnego fenotypu.
Sugeruje się, że zwiększona ekspresja receptor IGF-I jest
niezbędna do transformacji komórki przez inne czynniki.
Drugi typ receptora IGF (IGF-IIR) jest identyczny z receptorem mannozo-6-fosforanu. W domenie zewnętrznokomórkowej receptora zidentyfikowano trzy regiony
wiązania odpowiednio ligandów: jedno dla IGF-II i dwa dla
białek zawierających mannozo-6-fosforan (M6P) w tym
reninę, proliferynę, tyreoglobulinę i nieaktywną formę
IG F B P
ALS
Transdukcja sygnału wywołanego przez przez IGF-I
Wiązanie się IGF-I z rejonem bogatym w reszty cysteinowe podjednostki α receptora (IGF-IR) prowadzi do
fosforylacji reszty tyrozyny i aktywacji kinazy tyrozynowej
zlokalizowanej w jego śródbłonowej podjednostce $. [53].
Następnie dochodzi do fosforylacji białka IRS-1 zwanego
substratem receptora insuliny I (ryc. 1). Proteina ta posiada 21 potencjalnych miejsc fosforylacji, z których 6 wiąże
białka SRC zawierających domenę SH-2 takie jak: p85
podjednostka regulatorowa kinazy fosfatydyloinozytolu-3
(PI-3 kinase) i białko wiążące receptora czynnika wzrostu
2 (Grb2), które odgrywają kluczową rolę w postreceptorowej transdukcji sygnału komórkowego (ryc. 1). W wyniku autofosforylacji receptora insuliny lub receptora IGF-I
i fosforylacji IRS-1 sygnał zostaje przekazany do cytoplazmy i za pomocą cząsteczek sygnałowych: SHC i GRB2 oraz
kinazy PI-3 uruchamiana jest kaskada reakcji kinaz
RAS/RAF/MAP [27]. Sygnał ten jest następnie przesyłany
do jądra komórkowego, na co odpowiedzią jest transkrypcja
określonych genów [14, 78].
Struktura i właściwości białek wiążących IGF-y
Aktywność IGF-ów jest regulowana także przez białka
je wiążące – IGFBP (tabela 1).
ALS
IGF-1
IGF-1
IG F B P
TGF-β. Regulacja ekspresji tego receptora jest słabo poznana. Wskazuje się, że stężenie jego w błonie komórkowej
wzrasta pod wpływem działania insuliny, IGF-ów, EGF
i M6P.
IGF-1R
IGF-1
IGF-1
SHC
GTP
GDP
GRB-2
IRS-1
SOS-1
SOS-1
SHC
GRB-2
GRB-2
SOS-1
IRS-1
SHP-2
RAF
MEK-K
MEK
SHP-2
JĄDRO KOMÓRKOWE
ERK
CYTOPLAZMA
TRANSKRYPCJA
GENÓW
Rys. 1. Schemat przekazu sygnału komórkowego indukowanego przez IGF-I [14, 53]
Rola IGF-I i IGFBP w procesie neogenezy
Białka wiążące insulinopodobne czynniki wzrostu
odznaczają się zróżnicowanym powinowactwem do tych
czynników. IGFBP-1 – IGFBP-5 posiadają porównywalną
zdolność wiązania IGF-I i IGF-II, natomiast IGFBP-6 wykazują 100 razy wyższe powinowactwo do IGF II, niż do
IGF-I [27]. Białkiem występującym najobficiej w surowicy
krwi postnatalnie jest IGFBP-3. Białko to jest produkowane
głównie w komórkach Kupffera. Formowanie kompleksu
o masie 150 kDa z IGF i ALS odbywa się w sinusoidach
wątroby i wpływa ono na dostępność wolnego IGF w surowicy oraz hamuje możliwość transportu krążącego IGF
do tkanek docelowych [17].
Tabela 1. Właściwości białek wiążących IGF-y (wg Herbert Yu,
Thomas Rohan, 2000, J. Nat. Cancer Inst. 92: 1472-1489)
Masa
Ilość
Lokalizacja
Białka
Ilość
cząsteczkowa aminogenu
wiążące
eksonów
w kD
kwasów na chromosomie
IGFBP-1
25.3
234
7p12-7p14
4
IGFBP-2
31.4
289
2q31-2q34
4
IGFBP-3
28.7
264
7p12-7p14
5
IGFBP-4
26.0
237
17q12-17q21
4
IGFBP-5
28.6
252
2q31-2q24
4
IGFBP-6
22.8
216
12q13
4
Ekspresja IGFBP zależy od czynników komórkowych
oraz jest regulowana przez hormony tj.: estrogeny, glikokortykoidy, hormony przytarczyc, FSH, GH, hormony
tarczycy, insulinę, witaminę D i kortyzol oraz FGF, EGF,
TGF-$, PDGF, kwas retinowy i IGF-y [4, 15, 39, 63, 75, 78].
Wykazano poza tym, że np. poziom ekspresji IGFBP-3
wzrasta pod wpływem działania cytokin tj, interleukiny 1
i czynnika martwicy nowotworów α. Z kolei ekspresja
IGFBP-1 jest hamowana przez insulinę i IGF-y [27]. Białka
wiążące IGF-y mają ważny wpływ na transport IGF w komórce, chronią ją przed degradacją oraz regulują oddziaływania IGF-ów z ich receptorem [2, 27].
IGFBP zdolne są także do wiązania się ze specyficznymi receptorami IGF-ów zlokalizowanym w błonie komórkowej jak również z macierzą zewnętrznokomórkową
[4, 5, 19] co prowadzi do zmiany powinowactwa IGF do
komórki. Powinowactwo białek wiążących IGF-y do IGFów jest jednak wyższe niż do IGF-IR, dlatego mogą one
również blokować oddziaływanie pomiędzy IGF i IGF-IR
oraz hamować działanie IGF-ów.
Poszczególne białka wiążące IGF-y wykazują odmienny wpływ na ich aktywność. I tak np. IGFBP-1, 2, 3 i 5 mogą
zarówno wzmacniać jak i hamować ich funkcję. Poza tym
IGFBP-3 może hamować antyapoptyczne działanie IGF-ów
jak również oddziaływać na ich aktywność mitogenną. Z kolei IGFBP-4 i 6 zdolne są do zablokowania mitogennej
aktywności IGF-ów [27].
Szereg właściwości IGFBP zależy od ich potranslacyjnych modyfikacji przede wszystkim fosforylacji i proteolizy. Antygen PSA jest proteazą serynową zdolną do
177
proteolizy IGFBP-3 i 5, która prowadzi do utraty przez oba
białka ich powinowactwa do IGF-I, natomiast zahamowana
jest ich aktywność mitogenna [10]. Z kolei katepsyna D,
aktywowana w kwaśnym pH lizosomów wykazuje aktywność proteolityczną względem wszystkich 6 białek
wiążących IGF-y, natomiast metaloproteinazy obecne w
macierzy komórkowej (np. kolagenaza, gelatyninaza A, B)
biorą udział w proteolizie IGFBP-2, 3, 4 i 5 [11, 49, 16].
Mechanizmy molekularne odpowiedzialne za regulację
proteolizy IGFBP są słabo poznane. Prawdopodobnie zależy to w dużym stopniu od fizjologii organizmu. Wykazano,
że np. u kobiet ciężarnych surowiczy poziom tych proteaz
jest wyższy niż u kobiet nieciężarnych. Aktywność proteolityczna może być także modulowana przez IGF-y,
insulinę oraz estrogeny [22, 35].
Badania przeprowadzone na kulturach komórek ziarnistych pęcherzyków Graffa stymulowanych LH oraz IGF-I
wykazały, że IGFBP-3 jest inhibitorem produkcji estradiolu
w warstwie ziarnistej pęcherzyka jajnika, uczestniczy
w stymulacji pęcherzyków jajnikowych i steroidogenezie
w rozwoju pęcherzyka dominującego, podczas gdy IGFBP4 i IGFBP-5 produkowane przez komórki ziarniste hamują
to działanie i prowadzą do atrezji pęcherzyków niedominujących [71]. IGFBP są inhibitorem IGF-I także w zmianach patologicznych takich jak np. zapalenie kości i stawów. Chondrocyty produkują wtedy znacznie więcej IGF-I
niż zdrowe komórki, kilkakrotnie wzrasta także produkcja
IGFBP-3 i IGFBP-5. [52].
Wykazano, że inhibitorem proteaz IGFBP-3 wydzielanych przez komórki raka piersi - MCF-7 może być IGF-I,
natomiast aktywność proteolityczną proteaz IGFBP-4 mogą
hamować inne IGFBP, a stymulować IGF-I [22]. Wskazuje
to, że działanie proteaz reguluje współdziałanie IGFBP/
IGF/IGFIR i zależy od stosunku IGF-I do IGFBP.
Działanie IGFBP niezależnie od IGF
Wykazano, że IGFBP-3 może być także inhibitorem
wzrostu niezależnie od działania IGF. Np. komórki fibroblastyczne myszy pozbawione genu IGF-IR i transfekowane wektorem zawierającym IGFBP-3 mają zahamowany wzrost i jest on skorelowany z wielkością ekspresji
IGFBP-3 [70]. Badania te wykazują także, że IGFBP-3 będąc
inhibitorem wzrostu niezależnie od IGF-I indukuje procesy
apoptozy. Analizując wzrost fibroblastów embrionów kurczaka, które były transfekowane rhIGFBP-3, cząsteczką
która posiada znikome powinowactwo do IGF-I i insuliny
wykazano, że IGFBP-3 może hamować syntezę DNA stymulowaną przez IGF-I oraz insulinę [35].
Postuluje się, że IGFBP-3 działając niezależnie od IGF-I
może wiązać się specyficznie z białkami lub receptorami
błonowymi. Yamanaka w 1999 roku wykazał, że w regionie
środkowym cząsteczki IGFBP-3 występuje fragment zdolny
do wiązania się z receptorem błonowym komórek raka
piersi [76]. Podobne specyficzne wiązanie IGFBP-3 (18-150
kDa) zaobserwowano komórkach raka prostaty PC-3.
A. Józefiak, J. Pacholska, W. Kędzia
178
Badania na linii komórkowej PC-3 wykazały także, że dodanie egzogennego IGFBP-3 powoduje wzrost procesu
apoptozy, który tylko częściowo obniża dodanie IGF-I,
natomiast nie zmienia go dodanie analogu cząsteczki IGF-I
o niższych właściwościach wiązania IGFBP-3 [57]. Uważa
się, że innym białkiem, z którym specyficznie wiąże się
IGFBP-3 jest V receptor TGF-$. Cząsteczka ta jest kilka razy
większa od innych domniemanych receptorów IGFBP-3,
których struktura nie została jeszcze poznana [37]. Wykazano również, że IGFBP-3 może także wiązać onkoproteinę
E7 oraz E6 ludzkiego wirusa brodawczaka o wysokim
potencjale onkogennym i w ten sposób wpływać na nieśmiertelność zainfekowanych komórek [4, 5].
Białka wiążące IGF biorą udział w regulacji transkrypcji i działając niezależnie od IGF-I mogą bezpośrednio
regulować ekspresję jego genu. Dane te potwierdzają
badania, w których wykazano wiązanie IGFBP-3 przez
importyny, które są cząsteczkami ułatwiającymi transport
do jądra komórkowego oraz obecność sekwencji lokalizacji jądrowej ! NLS (nuclear localization sequence)
w środkowym regionie cząsteczki IGFBP-3 i IGFBP-5. Ponadto znaleziono dowody na to, iż receptor retinoidowy !
RXR może być receptorem dla IGFBP-3 oraz dowiedziono,
iż kuracja retinoidami zwiększa transport powstałego
kompleksu IGFBP-3/RXR do jądra komórkowego [39, 74].
Współdziałanie IGF-I z innymi cząsteczkami
Ekspresja IGF-I zależy od wielu czynników wewnętrzoraz zewnątrzkomórkowych takich jak: hormony, cząs-
HAMUJE
STYMULUJE
teczki sygnałowe, enzymy, białka regulatorowe cyklu komórkowego oraz czynników dostarczanych z pożywieniem.
Głównym hormonem regulującym działanie IGF-I jest
hormon wzrostu (GH). Stwierdzono, że stymuluje on transkrypcję genu IGF-I w komórkach wątrobowych oraz może
oddziaływać na jego ekspresję poza wątrobowo. Wykazano, że GH indukuje transkrypcję genu IGF-I w mysich
preadipocytach Ob1771 i wpływa na jego para-i autokrynne wydzielenie powodujące różnicowanie się tych
komórek w dojrzałe adipocyty [29].
W innych tkankach IGF-I jest pod kontrolą takich hormonów jak: estradiolu w endometrium, gonadotropin w
tkankach gonadalnych, czy np. TSH w tarczycy [41, 71].
Do hormonów wzmagających ekspresję IGF-I należą
estrogeny [3, 13, 20, 68, 32, 71]. Indukują one ekspresję
IGF-I w komórkach macicy, sutka oraz jajnika, chociaż
mechanizm tego działania został jeszcze do końca wyjaśniony. Na podstawie badań przeprowadzone na kurczętach wskazuje się, że estrogeny są mediatorami ekspresji genu IGF-I przez wzmacniacz transkrypcji AP-1,
który wiąże się ze specyficznym elementem sekwencji
DNA znajdujący się w rejonie promotorowym ! P1 genu
IGF-I.
W komórkach raka piersi estrogeny wzmacniają
mitogenne działanie IGF-I oraz produkcję IGF-IR natomiast
obniżają ekspresję IGF-IIR oraz syntezę niektórych IGFBP
(ryc. 2). Ponadto mogą mieć wpływ na wzrost aktywności
proteolitycznej proteaz IGFBP [3, 12, 13, 18, 19, 22, 54, 77].
INNE:
DIETA WYSOKOBIAŁKOWA
DIETA WYSOKOENERGETYCZNA
ALKOHOL?
ZABURZENIA GH?
PRODUKTY GENÓW
SUPRESOROWYCH:
P53 PTEN
Wt1 MDG1
CZĄSTECZKI
MITOGENNE:
ESTROGENY
EGF
WIRUSY
IGFBP+
WYSOKI POZIOM PROTEAZ
IGFBP
IGF-IR
IGF
IGFBP+ NISKI POZIOM PROTEAZ
KOMÓRKA
NOWOTWOROWA
APOPTOZA
PROLIFERACJA
KOMÓRKA
PRAWIDŁOWA
CZĄSTECZKI ANTYPROLIFERACYJNE:
TGF-β
P53
WITAMINA D
RETINOIDY
PROLIFERACJA
APOPTOZA
TRANSFORMACJA
Ryc. 2. Schemat oddziaływania IGF-ów i IGF-IR na proliferację komórek i proces kancerogenezy oraz współdziałania
z innymi cząsteczkami o działaniu mitogennym oraz antyproliferacyjnym wg Herbert Yu and Thomas Rohan [77]
Rola IGF-I i IGFBP w procesie neogenezy
Z kolei inne badania wykazały, że w komórkach macicy IGF-I może wzmacniać ekspresję receptora estrogenowego (ER) także przy braku estrogenów [23].
Synergiczne działanie zaobserwowano także pomiędzy
IGF-ami, a nabłonkowym czynnikiem wzrostu (EGF) [15].
Badania przeprowadzone in vitro na komórkach raka szyjki macicy zakażonych ludzkim wirusem brodawczaka
(HPV) wskazują, że mediatorem mitogennego działania
EGF może być IGF-II, a supresorem IGFBP-3, co z kolei
potęguje działanie IGF-I [20, 44, 45]. Inni autorzy dowodzą,
że w keratynocytach, w których obecne są onkoproteiny
E6 i E7 HPV 16 dochodzi do zwiększenia ekspresji IGFBP-3
[4, 5].
Zwrócono również uwagę, że w przypadku komórek
raka prostaty przerwanie transdukcji sygnału wywołanego
przez EGF wiąże się z osłabieniem działania EGF oraz IGF-I
[56].
Wiele danych literaturowych sugeruje, iż IGF-y mogą
być także mediatorami kancerogennego działania wirusów
np. wirusy zapalenia wątroby typu B i C stymulują ekspresję IGF-IR oraz transkrypcję genu IGF-II [33, 38].
Wśród wielu czynników współdziałających z IGF-ami
można wyróżnić również cząsteczki o działaniu antyproliferacyjnym. Dowiedziono, że TGF-β oraz retinoidy
hamują wzrost komórek raka sutka. Indukują one działanie
IGFBP-3 oraz hamują mitogenne działanie IGF-I. Innymi
inhibitorami wzrostu komórek raka prostaty oraz piersi
jest witamina D i jej syntetyczne analogii, odpowiedzialne
za wzrost ekspresji IGFBP oraz obniżenie IGF-IR i IGF-II
[15, 39, 54].
Supresorem działania IGF-ów jest także dzika forma
białka P-53, która indukuje ekspresję IGFBP-3 oraz obniża
transkrypcję genu IGF-II z regionu promotorowego P-3 i P-4
[79]. Innymi białkami supresorowymi współdziałającymi
z IGF-I są: WT-1, MDGI oraz PTEN (ryc. 2).
Na produkcję IGF-I mają także wpływ czynniki żywieniowe. Wykazano, że dieta uboga w tłuszcze, białka
lub/oraz energię prowadzi do obniżenia ekspresji wątrobowego IGF-I. Obniżony poziom surowiczego IGF-I stwierdza
się np. u pacjentów z anoreksją.
Rola IGF I IGFBP w procesie nowotworzenia
Zaburzenia w prawidłowym działaniu na drodze
IGFBP/ IGF/IGFIR mogą być przyczyną na rozwój procesu
nowotworowego. Uważa się, że sprzyja temu zwiększona
aktywność kompleksu IGF-I/IGF-IR oraz obniżona IGF-BP.
Bezpośrednią przyczyną wzrostu aktywności kompleksu
IGF-I/IGF-IR jest dostępność IGF do receptora.
Z nadekspresją genu IGF-I mamy do czynienia w guzach centralnego układu nerwowego w tym w glejakach,
ale także w niektórych schorzeniach ginekologicznych
takich jak np. PCO (polycystic ovarian disease), endometriozie, czy mięśniakach macicy. Rozwój tych schorzeń
jest dodatnio skorelowany z miejscową nadprodukcją
IGF-I [13].
179
Powodem tego może być zmniejszenie sekrecji IGFBP
lub/oraz zwiększenie procesów ich proteolizy, a w konsekwencji wzrost aktywności IGF-IR. W rakach prostaty
wzrost procesów proteolizy IGFBP-3 zależy od poziomu
PSA, katepsyny D i urokinazy oraz aktywatora plazmidogenu [10].
Na obniżenie syntezy IGFBP oraz osłabienie działania
IGFBP-3 wpływ mają także czynniki takie jak: hormony,
cytokiny i cząsteczki regulatorowe cyklu komórkowego.
Wykazano np., że traktowanie komórek glajaka wielopostaciowego selektywnym oligonukleotydowym antysensem PKC" prowadzi do indukcji p53, IGFBP-3 i apoptozy, ale nie indukuje BCL-Xl, BAX i p21 – cząsteczek odpowiedzi na p53 [63].
IGF-I jak i IGF-II wywiera silny efekt mitogenny na komórki różnych typów, w tym mięsaka, białaczek, raka
prostaty, sutka, płuc, odbytu, przełyku, wątroby, trzustki
i macicy (szyjki i endometrium).
Ponadto uważa się, że w przypadku niektórych raków
zwiększona miejscowa ekspresja IGF-I może być dodatnio
skorelowana ze złośliwością zachodzących zmian. Badania
przeprowadzone na transgenicznych komórkach myszy
raka gruczołowego prostaty (TRAMP) odpowiadającym
komórkom ludzkim wykazały zwiększona ekspresję mRNA
genu IGF-I w miejscach przerzutów [30]. Wielu autorów
twierdzi, że pierwotną przyczyną tego zjawiska jest zwiększony poziom surowiczego IGF-I.
Ogólnie uważa się, że podwyższony poziom IGF-I
w surowicy krwi jest dodatnio skorelowany z ryzykiem
rozwoju nowotworu, a poziom IGFBP-3 ujemnie. Zależność
ta została najdokładniej opisana w raku prostaty, piersi,
płuc i jelita [8, 12, 28, 40, 77, 78].
Rak prostaty
Ogólnie uważa się, że poziom surowiczego insulino-podobnego czynnika wzrostu I (IGF-I) jest dodatnio skorelowany z ryzykiem zachorowania na raka prostaty. Zależność ta nie została jednak do końca wyjaśniona. Niektórzy
autorzy wykazują wzrost poziomu surowiczego IGF-I
u pacjentów z rakiem prostaty, w stosunku do grupy
kontrolnej o 7-8% [8, 72]. W innych badaniach przeprowadzonych z użyciem metody radioimmunologicznej
poziom insulino-podobnego czynnika wzrostu I w surowicy krwi u pacjentów z rakiem prostaty w stosunku do
grupy kontrolnej jest wyższy nawet o 28 % [43].
Badania przeprowadzone na grupie 367 mężczyzn bez
raka prostaty ukazały istnienie dodatniej korelacji między
poziomem IGF-I i PSA. Ponadto dowiedziono, iż poziom
PSA jest dodatnio skorelowany z wielkością prostaty, co
pozwala wysnuć wniosek, iż IGF-I może być indykatorem
proliferacji komórek nabłonkowych prostaty [51].
Wiele danych literaturowych sugeruje, że podwyższony poziom IGF-I może stanowić marker zwiększonego
ryzyka raka prostaty. Relatywne ryzyko (RR – ang. relative
risk) rozwoju raka prostaty wg różnych autorów kształtuje
180
A. Józefiak, J. Pacholska, W. Kędzia
się 1,43 do 5,1 [8, 18, 43, 72]. Inne dane wskazują jednak na
brak korelacji istotnej statystycznie [73, 24].
Zależność pomiędzy ryzykiem zachorowania na raka
prostaty a poziomem białek wiążących IGF nie jest jednoznaczna. Poziom surowiczego IGFBP-2 jest np. dodatnio
skorelowany z poziomem PSA oraz stopniem rozwoju guza
w przeciwieństwie do IGFBP-3 [47]. Niektórzy autorzy
wykazują także brak różnic istotnych statystycznie między
poziomem IGFBP-3 wśród pacjentów z rakiem prostaty, a
grupą kontrolną [72].
Na podstawie badań in vitro na komórkach DU145
i LAPC-L raka prostaty wykazano, iż IGFBP-2 jest stymulatorem wzrostu tych komórek poprzez stymulację ekspresji hTERT oraz aktywności telomerazy. Wzrost ten
może zostać zahamowany całkowicie poprzez inhibitory
MAP-kinazy oraz częściowo poprzez inhibitory P13-kinazy.
Powyższe dane wydają się także potwierdzać wyniki
badań immunohistochemicznych, w których to wykazano,
iż ekspresja IGF-I w rakach prostaty jest wyższa w nabłonku, niż w podścielisku. Podczas, gdy w tkankach prawidłowych zależność jest odwrotna [7].
Rak okrężniczo-odbytniczy
W drugiej dekadzie XX wieku niesłychanie wzrósł
współczynnik zachorowalności na nowotwory żołądka
oraz jelita. Uważa się, iż dieta uboga w tłuszcze i bogata
w błonnik chroni przed zachorowaniem na raka okrężniczo-odbytniczego przez redukcję wpływu substancji
toksycznych na nabłonek wyścielający światło przewodu
pokarmowego. Czynnikiem zwiększonego ryzyka zachorowania na raka jest także nadwaga oraz brak aktywności
fizycznej [28, 40].
Badania, w których porównywano najwyższe i najniższe poziomy badanych czynników surowicy krwi, ukazały zależność pomiędzy ryzykiem zachorowania na raka
odbytu, a poziomem IGF-I i IGFBP-3 w surowicy krwi.
Współczynnik ten wynosił odpowiednio 2,5 dla IGF-I oraz
0,28 dla IGFBP-3 [40]. Inni autorzy uzyskali porównywalne
wyniki [28].
Rak płuc
Powyższe wyniki znalazły także potwierdzenie w badaniach przeprowadzonych przez Yu i wsp., 1999. Przebadano grupę pacjentów szpitalnych i wykazano, że ryzyko
zachorowania na raka płuc zależy od ilości IGF-I krążącego
w surowicy krwi i wynosi 2,06 OR (OR ! ang. odds ratio,
iloraz szans). Ponadto stwierdzono negatywną korelację
(0,48 OR) pomiędzy poziomem IGFBP-3, a ryzykiem raka
płuc [78].
Rak piersi
Niektórzy autorzy uważają, że w rozwój raka piersi są
za/-angażowane czynniki wzrostowe podścieliska oraz
nabłonka sutka [66]. Wielu danych literaturowych dostarcza także dowody na istnienie zależności między wys-
tąpieniem raka piersi, a nadwagą. Biologiczne wyjaśnienie
tej zależności nie jest jednak jednoznaczne. Badania
przeprowadzone na transgenicznych myszach wykazały,
iż na ich masę ciała we wczesnym życiu oraz wystąpienie
raka piersi mają wpływ zaburzenia działania na osi GHIGF-I [55].
Badania epidemiologiczne, w których analizowano
rolę IGF-I w raku piersi wykazały pozytywną korelację
pomiędzy krążącym IGF-I a ryzykiem zachorowania na
raka piersi u kobiet w wieku premenopausalnym [3],
postmenopausalnym [67] oraz u Afroamerykanek [1].
Statystyczna kompilacja badań przeprowadzona przez
National Cancer Institute w latach 1935 i 1974 wykazała
bardzo wysoki wzrost zachorowalności na raki, które
najliczniej występują w najbiedniejszych regionach świata
(rak piersi, jelita, prostaty, trzustki, jajnika oraz nerki).
Ponadto pojawiają się spekulacje, iż dieta bogata w mięso
zwierzęce może wpływać na regulację: poziomu insuliny
w surowicy krwi, wolnego IGF-I oraz wolnych hormonów
płciowych, które są promotorami aktywującymi rozwój
tych nowotworów.
Na podstawie badań przeprowadzonych in-vitro
wykazano, iż wzrost złośliwych komórek MCF-1 - bogatych
w receptory dla estrogenów – jest zależny od IGF-I. Niektórzy autorzy podają nawet, iż wzrost poziomu IGF-I jest
skorelowany ze zwiększonym poziomem estrogenów.
Lathi analizując poziomy białek wiążących IGF-I u kobiet
postmenopausalnych porównywał poziomy tych białek
u kobiet leczonych tamoxifenem i kobiet nie poddanych
kuracji hormonalnej [36]. Wykazał on znaczące różnice
w grupie otrzymującej tamoxifen: wzrost poziomu surowiczego IGF-I oraz większą aktywność IGF-I w tkankach
sutka. Wytłumaczeniem powyższych rozbieżności może
być fakt, iż wzrost poziomu IGF-I i zmniejszenie poziomu
IGFBP-3 w odniesieniu do raka piersi odnotowano tylko
w okresie premenopausalnym.
Podsumowanie
IGF-y są czynnikami białkowymi odgrywającymi ważną rolę w regulacji procesów wzrostu, różnicowania,
proliferacji i śmierci komórek. Podwyższony poziom IGF
w surowicy krwi jest obserwowany często w licznych
typach nowotworów. Wyjaśnienia wymaga udział w tym
procesie licznych białek wiążących IGF-y. Zrozumienie
molekularnego mechanizmu działania tych cząsteczek ma
ważne znaczenie dla poznania etiologii licznych nowotworów. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że zaburzenia równowagi między IGF/IGFBP sprzyjają kancerogenezie. Istotną rolę w neogenezie nowotworu odgrywa prawdopodobnie również IGFI-R. Sugeruje się, że
blokowanie działania tego receptora poprzez antysensowne nukleotydy lub specyficzne przeciwciała może być
czynnikiem w terapii nowotworów złośliwych np. gwiaździaka.
Rola IGF-I i IGFBP w procesie neogenezy
Piśmiennictwo
[1] Agurs-Collins T., Adams-Campbell L., Sook K., Cullen K.J.
(1999) Insulin-like growth factor-1 and breast cancer risk in
postmenopausal African-American women. Proc. Am. Assoc.
Cancer Res. 40: 152.
[2] Anders J. (2003) Serum levels of insulin-like growth factor I
and its binding proteins in health and disease. Growth
Horm. IGF Res. 13: 113-7.
[3] Aravind S., Yen-Chun L., Qiang X. et al. (2004) Insulin-like
growth factor (IGF-I) and IGF-binding protein 3 and risk of
premenopausal breast cancer: a meta-analysis of literature.
Int. J. Cancer 111: 293-7.
[4] Baege A.C., Disbrow G.L., Schlegel R. (2004) IGFBP-3, a mar-
ker of cellular senescence, is overexpessed in human papillomavirus-immortalized cervical cells and enhances IGF-I
induced mitogenesis. J. Virol. 78: 5720-7.
[5] Berger A.J., Baege A., Guillemette T. et al. (2002) Insulin-like
growth factor-binding protein 3 expression increases during
immortalization of cervical keratinocytes by human papillomavirus type 16E and E7 protein. AJP, 161: 603-10.
[6] Blakasley V A, Stannard B.S., Kalebic T. et al. (1997) Role of
the IGF-I receptor in mutagenesis and tumor promotion. J.
Endocrinol. 152: 339-44.
[7] Cardillo M.R., Monti S., Di Silverio F. et al. (2003) Insulin-like
growth factor (IGF)-I, IGF-II and IGF type I receptor (IGFR-I)
expression in prostatic cancer. Anticancer Res. 23: 3825-35.
[8] Chan J.M., Stampfer M.J., Giovannucci E. et al. (1998) Plasma
Insulin-like Growth Factor-I and Prostate Cancer Risk: A
Prospective Study. Science 279: 563-6.
[9] Cohen P., Clemmons D.R., Rosenfeld R. (2000) Does the GHIGF axis play a role in cancer pathogenesis? Growth Horm.
IGF Res. 10: 297-305.
[10] Cohen P., Peehl D.M., Graves H.C., Rosenfeld R.G. (1994)
Biological effects of prostate specific antigen as an insulinlike growth factor binding protein-3 protease. J. Endocrinol.
142: 407-15.
[11] Conover C., Perry J., Tindall D., (1995) Endogenous cathep-
sin-D mediated hydrolysis of insulin like-growth factorbinding proteins in cultured human prostatic carcinoma
cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 987-93.
[12] Dobrosin Ch. (2003) Increase of free insulin-like growth
factor-1 in normal breast in vivo late in the menstrual cycle.
Breast Cancer Res Treat. 80: 193-8.
[13] Druckmann R., Rohr U.D. (2002) IGF-I in gynaecology and
obstetrics. Maturitas 41: S65-S83.
[14] Ebong S., Chepelinsky A.B., Robinson M. et al. (2004) Cha-
racterization of the roles STAT1 and STAT3 signal transduction pathways in mammalian lens development. Mo-
lecular Vision 10: 122-31.
[15] Eckert R.L., Agarwal Ch., Hembree J.R. et al. (1995) Human
Cervical Cancer Retinoids, Interferon and Human Papillomavirus. Adv. Exp. Med. Biol. 375: 31-44.
[16] Fowlkes J.L., Suzuki K., Nagase H., Thrailkill K.M. (1994)
Proteolisis of insulin-like growth factor binding protein-3
during rat pregnancy: a role for matrix metalloproteinases.
Endocrinology 135: 2810-3.
[17] Frystyk J. (2004) Free insulin-like growth factors – measure-
ments and relationships to growth hormon secreation and
glucose homestasis. Growth Horm. IGF Res. 14: 337-75.
[18] Furstenberger G., Senn H-J. (2002) Insulin-like growth factors
and cancer. Lancet Oncol. 3: 298-302.
[19] Grimberg A., Cohen P. (2000) Role of insulin-like growth
factors and their binding proteins in growth control and
carcinogenesis. J. Cell Physiol. 183: 1-9.
[20] Hemmbree J.R., Agarwal C., Eckert R.L. (1994) Epidermal
growth factor supresses insulin-like growth factor binding
protein-3 levels in human papillomavirus type-16 immor-
181
talized cervical epithelial cells and therapy potentiates the
effects of insulin-like growth factor-I. Cancer Res. 54: 3160-6.
[21] Holly J.M.P., Gunnell D.J., Davey Smith G. (1999) Growth
hormone, IGF-I and cancer. Less intervention to avoid cancer? More intervention to prevent cancer? J. Endocronol.
162: 321-30.
[22] Huynh H., Yang Y.F., Pollak M. (1996) Estradiol and anti-
estrogens regulate a growth inhibitory insulin-like growth
factor binding protein 3 autocrine loop in human breast
cancer cells. J. Biol. Chem. 27: 1016-21.
[23] Ignar-Towbride D.M., Pimentl, Prer M.G. et al. (1996) Peptide
growth factor cross-tolk with the estrogen receptor requires
the A/B domain and occurs independently of protein kinase
C or estradiol. Endocrinology. 13; 1735-44.
[24] Ismail A.H., Pollak M., Behlouli H. et al. (2002) Insulin-likegrowth factor-1 and insulin like-growth factor binding protein-3 for prostate cancer detection in patients undergoing
prostate biopsy. J. Urol. 168: 2426-30.
[25] Jain S., Golde D.W., Bailey R., Geffner M.E. (1998) Insulin-like
growth factor-I resistance. Endocr. Rev. 19: 625-46.
[26] Jereme L., Shiry L., Leyland-Jones B. (2003) Deregulation of
the IGF axis in cancer: epidemiological evidence and potential therapeutic interventions. Endocr. Relat. Cancer 10:
561-78.
[27] Jones J. I., Clemmons D.R. (1995) Insulin-Like Growth Factors and Their Binding Proteins: Biological Actions. Endocr.
Rev. 16: 818-35.
[28] Kaaks R., Toniolo P., Akhmedkhanov A. et al. (2000) Serum
c-peptide, insulin-like growth factor (IGF) I, IGF-binding protein and colorectal cancer risk in women. J. Urol. 92: 1592.
[29] Kamai Y., Mikawa S., Endo K. et al. (1996) Regulation of insulin-like growth factor-I expression in mouse preadipocyte
Ob1771 cells. J. Biol. Chem. 271: 9883-6.
[30] Kaplan P.J., Mohan S., Cohen P. et al. (1999) The insulin-like
growth factor axis and prostate cancer: lessons learned from
the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate (TRAMP)
model. Cancer Res. 59: 2203-09.
[31] Khandwala H.K., McCutcheon I.E., Flyvbjerg A., Friend K.E.
(2000) The effects of Insulin-Like Growth factors on Tumorigenesis and Neoplastic Growth. Endocr. Rev. 21: 215-44.
[32] Kim B., van Golen C., Feldman E.L. (2004) Insulin-like growth
factor-I signaling in human neuroblastoma cells. Oncogene.
23: 130-141.
[33] Kim S.O., Park J.G., Lee Y.I. (1996) Increased expresion of
the insulin-like growth factor (IGF-I) receptor gene in hepatocellular carcinoma cell lines: implications of IGF-I receptor gene activation by hepatitis B virus X gene product.
Cancer Res. 56: 3831-6.
[34] Kim S.W, Lajara R., Rotwein P. (1991) Structure and Function
of a Human Insulin-like Growth Factor-I Gene Promoter. Mol.
Endo. 5: 1964-72.
[35] Lalou C., Lassarre C., Binoux M. (1996) A proteolytic frag-
ment of insulin like-growth factor (IGF) binding protein-3 that
fails to bind IGFs inhibits the mitogenic effect of IGF-I and
insulin. Endocrinology 137: 3206-12.
[36] Lathi E.L., Knip M., Laatikainen T.J. (1994) Plasma insulinlike growth factor I and its binding protein I and 3 in postmenopausal patients with breast cancer receiving long term
tamoxifen. Cancer 74: 618-24.
[37] Leal S.M., Liu Q. Huang S.S. (1997) The type V transforming
growth factor beta receptor is the putative insulin-like
growth factor binding protein-3 receptor. J. Biol. Chem. 272:
20572-6.
[38] Lee Y.I., Lee Y., Bong Y.S. et al. (1998) The human hepatitis
B virus transactivator X gene product regulates Sp1 mediated transcription of an insulin-like growth factor II promoter 4. Oncogene 16: 2367-80.
182
A. Józefiak, J. Pacholska, W. Kędzia
[39] Liu B., Lee H-Y., Weinzimer S.A. et al. (2000) Direct func-
tional interactions between insulin-like growth factor-binding
protein-3 and retinoid X receptor-alfa regulate transcriptional
signaling and apoptosis. J. Biol. Chem. 275: 33607-13.
[40] Ma J., Pollak M.N., Giovannucci E. et al. (1999) Prospective
Study of Colorectal Cancer Risk in Men and Plasma Levels
of Insulin-Like Growth factor (IGF)-i and IGF-Binding Protein3. J. Nat. Cancer Inst. 91: 620-5.
[41] Maiorano E., Ciampolillo A., Viale G. et al. (2000) Insulin-like
growth factor 1 expresion in thyroid tumors. Appl. Histochem. Mol. Morphol. 8: 110-9.
[42] Maloney E.K., McLaughlin J., Dagdigian N.E. et al. (2003) An
Anti-Insulin-like Growth Factor I Receptor Antibody That Is
a Potent Inhibitor of Cancer Cell Proloferation. Cancer Res.
63: 5073-83.
[43] Mantzoros C.S., Tzonou A., Signorello L.B. et al. (1997) Insu-
lin-like growth factor 1 in relation to prostate cancer and
benign prostatic hyperplasia. Br. J. Cancer 76: 1115-18.
[44] Mathur R.S., Mathur S.P. (2003) In vitro downregulation of
growth factors by insulin-like growth factor binding protein-3
in cervical cancer. Gynecol Oncol. 91: 410-5.
[45] Mathur S.P., Mathur R.S., Young R.C. (2000) Cervical epidermal growth factor-receptor (EGF-R) and serum insulin-like
growth factor II (IGF-II) levels are potential markers of
cervical cancer. Am. J. Reprod. Immunol. 44: 222-30.
[46] Mittanck D.W., Kim S.W., Rotwein P. (1996) Essential promoter elements are located within the 5’ untranslated region
of human insulin-like growth factor-I exon I. Mol. Cell. End.
126: 153-63.
[47] Moore M.G., Wetterau L.A., Francis M.J. et al. (2003) Novel
stimulatory role for insulin-like growth factor binding
protein-2 in prostate cancer cells. Int. J. Cancer 105: 14-9.
[48] Nakamura K., Hongo A., Kodama J. et al. (2000) Down-regulation of the insulin-like growth factor I receptor by antisense RNA can reverse the phenotype of human cervical
cancer cell lines. Cancer Res. 60: 760-5.
[49] Nunn S., Peehl D.M., Cohen P. (1997) Acid-activated insulin
like-growth factor binding protein protease activity of cathepsin D in normal and malignant prostatic epithelial cells and
seminal plasma. J. Cell Physiol. 171: 196-204.
[50] Olivecrona H., Hilding A., Ekstrom C. et al. (1999) Acute and
short-term effect of growth hormone on insulin-like growth
factors and their binding proteins: serum levels and hepatic
messenger ribonucleic acid responses in humans. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 84: 553-60.
[51] Oliver S.E., Barrass B., Gunnell D.J. et al. (2004) Serum in-
sulin-like growth factor-I is positively associated with serum
prostate-specific antigen in middle-aged men without evidence of proste cancer. Int. J. Cancer 108: 887-92.
[52] Olney R.C., Tsuchiya K, Wilson D.M. et al. (1996): Chondrocytes from osteoarthritic cartilage have increased expression of insulin-like growth factor I (IGF-I) and IGF-binding
protein-3 (IGFBP-3) and -5, but not IGF-II or IGFBP-4. J Clin.
Endocrinol. Metab. 81: 1096-103.
[53] Ouban A., Muraca P., Yeatman T., Coppola D. (2003) Expres-
sion and distribution of insulin-like growth factor-1 receptor
in human carcinomas. Hum. Pathol. 34: 803-8.
[54] Pilichowska M., Kimura N., Fujiwara H., Nagura H. (1997) Immunohistochemical Study of TGF-", TGF-$1, EGFR and IGF-I
Expresion in Human Breast Carcinoma. Mod. Pathol. 10: 96975.
[55] Pollak M., Blouin M.J., Zhang J.C., Kopchick J.J. (2001) Redu-
ced mammary gland carcinogenesis in transgenetic mice
expressing a growth hormone antagonist. Br. J. Cancer 85:
428-30.
[56] Putz T., Culig Z., Eder I.E. et al. (1999) Epidermal growth fac-
tor (EGF) receptor blockade inhibits the action of EGF,
insulin-like growth factor I, and a protein kinase A activator
on the mitogen-activated protei kinase pathway in prostate
cancer cell lines. Cancer Res. 59: 227-33.
[57] Rayah R., Valentis B., Cohen P. (1997) Insulin-like growth
factor (IGF)-binding protein-3 induces apoptosis and mediates the effects of transforming growth factor-β1 on programmed cell death via p-53 and IGF-independent mechanism. J.
Biol. Chem. 272: 12181-8.
[58] Rinderknecht E., Humbel R.E. (1978) The amino acid se-
quence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsulin. J. Biol. Chem. 253: 2769-77.
[59] Rinderknecht E., Humbel R.E. (1978) Primary structure of
human insulin-like growth factor II. FEBS lett 89: 283-6.
[60] Roith D.L., Scavo L., Butler A. (2001) What is the role of circulating IGF-I? Trends Endocrinol. Metab. 12: 4852.
[61] Rotwein P., Pollock K.M., Didier D.K, Krivi G.G. (1986) Organization and Sequence of the Human Insulin Growth Factor
I Gene. J. Biol. Chem. 261: 4828-32.
[62] Sell C., Rubini M., Rubin R. et al. (1993) Simian virus 40 large
tumor antigen is unable to transform mouse embrionic fibroblast lacking type I insulin-like growth factor receptor. Proc.
Natl. Acad. Scien. USA 90: 11217-21.
[63] Shen L, Dean N.M, Glazer R.I. (1999) Introduction of p53-de-
pendent, insulin-like growth factor-binding protein kinase C
antisense oligonucleotide. Molec. Pharmacol. 55: 396-402.
[64] Steller M.A. , Delgado C.H., Zou Z. (1995) Insulin-like growth
factor II mediates epidermal growth factor-induced mitogenesis in cervical cancer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
92: 11970-4.
[65] Steller M.A., Delgado C.H., Bartels Ch.J. et al. (1996) Overex-
pression of insulin-like growth factor-1 receptor and autocrine stimulation in human cervical cancer cells. Cancer
Res. 56: 1761-5.
[66] Stoll I.B.A. (1997) Breast cancer: futher metabolic-endocrine
risk markers? Br. J. Cancer 76: 1652-4.
[67] Toniolo P., Bruning P.F., Akhmedkhanov A. et al. (2000) Serum insulin-like growth factor-I and breast cancer. Int. J. Cancer 88: 828-32.
[68] Toropainen E., Lipponen P., Syrjanen K. (1995) Expresion of
insulin-like growth factor I (IGF-I) in female breast cancer as
related to established prognostic factors and long-term
prognosis. Eur. J. Cancer 31A: 1443-8.
[69] Trojan L.A., Kopiński P., Wei M.X. et al. (2002) IGF-I: from
diagnostic to triple-helix gene therapy of solid tumors. Acta
Biochem. Pol. 49: 979-90.
[70] Valentinis B., Bhala A., DeAngelis T. et al. (1995) The human
insulin like-growth factor (IGF) binding protein-3 inhibits the
growth of fibroblasts with a targeted disruption of the IGF-I
receptor gene. Mol. Endocrinol. 9: 361-7.
[71] Wang H.S., Chard T. (1999) IGFs and IGF-binding proteins in
the regulation of human ovarian and endometrial function.
J. Endocrinol. 161: 1-13.
[72] Wolk A., Mantzoros C.S., Andersson S.O. et al. (1998) Insulin-
like growth factor 1 and prostate cancer risk: a population-based, case control study. J. Natl. Cancer Inst. 90: 911-5.
[73] Woodson K., Tangrea J.A., Pollak M. et al. (2003) Serum
insulin-like growth factor I: tumor marker or etiologic factor?
A prospective study of prostate cancer among Finish men.
Cancer Res. 63: 3991-4.
[74] Wraight C.J., Liepe I.J., White P.J. et al. (1998) Intracellular
location of insulin-like growth factor binding protein-3
(IGFBP-3) during cell division in human keratinocytes. J.
Invest. Dematol. 111: 239-42.
[75] Wu X., Tortolero-Luna G., Zhao H. et al. (2003) Serum Levels
of Insulin-like Growth Factor I and Risk of Squamous
Intraepithelial Lesios of the Cervix. Clin. Cancer Res. 9: 3356-
61.
Rola IGF-I i IGFBP w procesie neogenezy
183
[76] Yamanaka Y., Fowlkes J.L., Wilson E.M. et al. (1999) Charac-
[80] Zumstein P., Stiles Ch.D. (1987) Molecular cloning of gene
sequences that are regulated by insulin-like growth factor I.
J. Biol. Chem. 262: 11252-60.
[81] zur Hausen H. (1996). Papillomavirus infections – a major
cause of human cancer. Biochem. Biophys. Acta. 1288: F55F78.
cer Inst. 92: 1472-89.
[78] Yu H., Spitz M.R., Mistry J. et al. (1999) Plasma Levels of In-
J
terization of insulin-like growth factor binding protein-3
(IGFBP-3) binding to human breast cancer cells: kinetics of
IGFBP-3 binding and identyfication of receptor binding domein on the IGFBP-3 molecule. Endocrinology 140: 1319-28.
[77] Yu H., Rohan T. (2000) Role of the insulin-like growth factor
family in cancer development and progression. J. Nat. Cansulin-like Growth Factor-I and Lung Cancer Risk: a Case-Control Analysis. J. Nat. Cancer Inst. 91: 151-6.
[79] Zhang L., Zhan Q., Zhan S. et al. (1998) P53 regulates human
insulin-like growth factor II gene expression through active
P4 promoter in rhabdomyosarcoma cells. DNA Cell Biol. 17:
Agata Józefiak
Pracownia Patofizjologii Szyjki Macicy
Szpital Ginekologiczno-Położniczy
ul. Polna 33, 60-535 Poznań
125-31.
Role of IGF-I and IGFBPs in neogenesis process
Many studies have associated elevated serum levels of insulin-like growth factor I (IGF-I) to increased risk for several cancer including
those of prostate, colorectal, lung and breast. IGF-I is polypeptide of 70 amino acids. The code for IGF-I is on chromosome 12 and consists of 6 exons. Protein product of this gene have two pre-form: IGF-IA and IGF-IB and its controlling by two promotors: P1 and P2.
IGF-I is a potent mitogenic factor and exert their action by binding to the IGF-IR that resembles the insulin receptor. The availability
of free IGF-I for interaction with the IGF-IR is modulated by the insulin-like growth factor-binding protein-I (IGFBP). IGFBP, especially
IGFBP-3, also have independent effects on cell growth through binding to specific cell surface association proteins or receptors. IGFBP
activity is also regulated by IGFBP proteases. Perturbation in IGF axis have been implicated in cancer formation and progression in
various cell types.
Key words: IGF-I, IGFBP, IGFBP proteases, cancer