Wyświetl PDF - Nestlé Nutrition Institute

Sygnalizacja czynnika IGF-I i jej wpływ na długowieczność
M. Holzenberger
Oś hormonu somatotropiczna, która synchronizuje wzrost i rozwój organizmu ssaków
jest także zaangażowana w regulację długości życia. Mutacje Prop1 i Pit-1 wywołujące
chorobę Glińskiego-Simmonsa charakteryzowaną drastycznym spadkiem poziomu hormonu
wzrostu (GH) wydłużają życie o nawet 50% i wpływają na znaczące zmiany w zakresie
wzrostu, metabolizmu i płodności. Podobnie, dezaktywująca mutacja GHRHR i
ukierunkowana mutacja receptora GH, receptora insulinowego IGF-IR także wydłużają życie
u myszy, tak, jak konstytutywna dezaktywacja p66Shc i IRSI. Badania dotyczące starzenia się
ssaków skupiły się na regulacjach endokrynowych i neuroendokrynowych. Ostatnio badacze
wykazali, że mózgowe IGF-IR i IRS2 kontrolują długość życia ssaków i że odbywa się to za
pośrednictwem mechanizmów neuroendokrynowych, kontrolę metabolizmu energii i
zmodyfikowaną odporność na stres. Aby tego dowieźć, użyliśmy myszy z dezaktywowanym
IGF-IR, które mają częściową niewrażliwość mózgu na sygnały IGF-I. U tych myszy rozwój
somatotropów przysadkowych jest opóźniony, wydzielają one tylko niewielki procent
hormonu wzrostu i, w konsekwencji, poziomy IGF-I są ciągle niskie. W wieku dorosłym takie
myszy są znacząco mniejsze niż zdrowe osobniki a poziom somatotropiny pozostaje u nich
niski przez całe życie. Przyczyna występowania u noworodków fenotypu z niedoborem GH
w podwzgórzu, gdzie niska stymulacja IGF hamuje ekspresję Pit-1, prowadzi do
zmniejszonego wydzielania GHRH na poziomie średniej wyniosłości. Co ważne, średnia
długość życia tej myszy znacząco wzrasta, gdy wzrost jest zahamowany a metabolizm
glukozy upośledzony.
Na długo przed odkryciem genów warunkujących długość życia i proces starzenia się
organizmu, ograniczenie kalorii było uważane za efektywny sposób na przedłużenie życia
gryzoni. Ograniczenie podaży energii silnie zmniejsza wydzielanie insuliny i obniża poziom
IGF-I. Jednakże, związek pomiędzy ograniczeniem podaży energii, poziomem IGF i
wydzielaniem insuliny a starzeniem się wciąż nie jest jasny. Niedawno wykazaliśmy, że
sposób odżywiania się w pierwszych okresach życia odgrywa ważną rolę w rozwoju osi
somatotropicznej i że częściowo neuroendokrynowa plastyczność wydzielania hormonu
wzrostu zależy od postnatalnego odżywiania. By to przetestować, poddaliśmy nowo
narodzonym myszy niedoborom mleka naturalnego na różnym poziomie. Niedokarmienie w
pierwszych 2 tygodniach życia znacząco spowolniło wzrost badanych osobników. Co
ważniejsze, gdy te myszy powróciły do nieograniczonego karmienia po przejściu na pokarm
stały, wciąż miały mniejsze rozmiary ciała i taki stan utrzymał się do końca ich życia.
Wykazaliśmy, że wydzielanie GHRH w podwzgórzu bezpośrednio zależy od ilości mleka
dostarczonego przez matkę zaraz po narodzinach. GHRH promowało rozwój produkcji GH w
przysadce. Po trwającej 2 tygodnie zmniejszonej (lub zwiększonej) podaży kalorii, zaistniały
znaczące różnice w wydzielaniu GH i poziomie IGF. Co ważne, występowanie chorób układu
krążenia i chorób metabolicznych różniło się w kontekście rozwoju funkcji somatotropowych.
Dlatego też model odżywiania w pierwszych okresach życia determinował indywidualny
poziom wzrostu osobnika, a także patologię życia w okresach dorosłości i starości poprzez
dyferencyjne regulacje osi somatotropicznej.
Jeśli chodzi o starzenie się człowieka, nowe badania wykryły kilka genów osi
somatotropicznej, które wpływają na długość życia organizmu, a ostatnie badanie pokazuje,
że typy FOXO3A, sygnałowej cząsteczki w drodze dotarcia insuliny/IGF, są związane z
ekstremalną długością życia u ludzi. Również niedawno Suh i in. odkryli dwie niejednoczesne
mutacje IGF-IR u stulatków. Obie znajdują się w funkcjonalnie ważnych domenach
molekularnych, co może wpłynąć na sygnalizację IGF oraz na długość życia człowieka. Te
wyniki pokazują, że mutacje IGF-IR mogą także promować ludzkie przetrwanie. Zbiorowo,
jest to dowód na zachowaną neuroendokrynową i endokrynową regulację długości życia u
ssaków, w tym ludzi.
Bibliografia:
1. Kappeler L, De Magalhaes Filho C, Dupont J, et al: Brain IGF-1 receptors control
mammalian growth and lifespan through a neuroendocrine mechanism. PLoS Biol
2008;6:2144–2153.
2. Taguchi A, Wartschow LM, White MF: Brain IRS2 signaling coordinates life span and
nutrient homeostasis. Science 2007;317:369–372.
3. Kappeler L, De Magalhaes Filho C, Leneuve P, et al: Early postnatal Nutrition
determines somatotropic function in mice. Endocrinology 2009;150:314–323.
4. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al: Association of FOXO3A variation with
human longevity confirmed in German centenarians. Proc Natl Acad Sci USA
2009;106:2700–2705.
5. Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al: Functionally significant insulin-like growth factor I
receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:3438–3442.