Ciąża u kobiet z krańcową niewydolnością nerek

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 5, zeszyt 1, 30-33, 2012
Ciąża u kobiet z krańcową niewydolnością nerek
ANDRZEJ WOJCIECH KUCZYŃSKI
Streszczenie
W pracy przedstawiono problemy związane z przebiegiem ciąży u pacjentek leczonych z powodu schyłkowej postaci
niewydolności nerek. Do niedawna w związku z rozległymi zaburzeniami metabolicznymi i hormonalnymi występującymi u pacjentek dializowanych problem prokreacji był zupełnie marginalny. Jednak w ostatnich latach z uwagi
na dynamicznie rozwijające się techniki dializoterapii i transplantologii szanse na macierzyństwo stały się udziałem
coraz większej grupy takich kobiet. Wiele zmian w metabolizmie zaburza i tak bardzo chwiejną homeostazę tych pacjentek, stając się czynnikiem ryzyka dla ciężarnej i płodu. Częstymi powikłaniami są, charakterystyczne dla choroby
zasadniczej, azotemia, proteinuria, nadciśnienie i niedokrwistość. W związku z nimi występuje duże ryzyko wystąpienia ostrych stanów, takich jak: HELLP, zakrzepica, oddzielenie łożyska. Istotnie częściej dochodzi do występowania
wielowodzia. Powszechne są perinatalne zakażenia wirusowe. Istotnym problemem są: wysokie ryzyko poronień,
wcześniactwa, hipotrofii płodu czy podwyższona śmiertelność noworodków. Nadzór nad ciążą u pacjentek z przewlekłą niewydolnością nerek polega na ścisłej współpracy położnika i nefrologa. Leczenie powikłań wymaga indywidualnego podejścia do każdego przypadku uwzględniającego zarówno specyfikę ciąży, jak i leczenia nerkozastępczego.
Konieczne jest indywidualizowanie programu dializoterapii. W pracy przeanalizowano problemy immunosupresji
u ciężarnych po przeszczepach nerki oraz porównano przebieg i efekty ciąż u takich pacjentek i u chorych dializowanych.
Słowa kluczowe: ciąża, niewydolność nerek, dializa, przeszczep nerki
Przewlekła niewydolność nerek (PNN) jest stanem
postępującego i nieodwracalnego pogorszenia się funkcji
nerek, prowadzącego do spadku filtracji kłębkowej poniżej
80 ml/min/1,73 m3, skutkiem którego dochodzi do gromadzenia się toksycznych dla ustroju produktów przemiany
azotowej [1]. Do głównych przyczyn PNN należą: pierwotne glomeluropatie, nefropatia cukrzycowa, śródmiąższowe
zapalenie nerek, choroby układowe, choroby naczyń nerkowych, zwyrodnienie torbielowate nerek, zejście ostrej
niewydolności nerek.
Do niedawna u pacjentek dializowanych z powodu
PNN problem prokreacji był zupełnie marginalny w związku z permanentnym stanem zagrożenia życia związanym
z chorobą zasadniczą oraz rozległymi zaburzeniami metabolicznymi i hormonalnymi. Jednak w ostatnich latach
z uwagi na dynamicznie rozwijające się techniki dializoterapii i transplantologii szanse na macierzyństwo stały się
udziałem coraz większej grupy pacjentek leczonych z powodu schyłkowej postaci niewydolności nerek.
U kobiet dotkniętych PNN dochodzi do zaburzeń neuroendokrynnych skutkujących nieprawidłowościami steroidogenezy jajnikowej. Nieprawidłowe funkcjonowanie
osi podwzgórze-przysadka-jajnik polega na inhibicji sekrecji GnRh, osłabieniu dodatniego sprzężenia z E2 i nadwrażliwości względem ujemnego sprzężenia zwrotnego z E2.
Toniczne wydzielanie LH i FSH jest zaburzone, jednak na
tyle dyskretnie, że reakcja osi na klomifen przez wzrost
FSH i LH jest zachowana [2, 3]. W profilu hormonalnym
obserwuje się nadmiernie wysokie poziomy PRL, FSH, LH,
PTH, ß endorfin, związane między innymi ze zmniejszeniem funkcji biodegradacyjnej nerek. Przy spadku filtracji
Oddział Położniczo-Ginekologiczny, NZOZ Drezdenko
kłębuszkowej poniżej 10 ml/min dochodzi do amenorrhea
i galactorrhea [4]. Obserwuje się również zaburzenie blokowania PRL przez bromokryptynę. Jednocześnie stężenia
progesteronu i estradiolu są poniżej normy. Poza zaburzeniami w obrębie osi podwzgórze-przysadka-jajnik do upośledzenia czynności jajników dochodzi również z powodu
typowych dla PNN: niedokrwistości, nadmiaru toksyn
mocznicowych i niedoboru cynku. Efektem wszystkich
wyżej wymienionych zjawisk są nieprawidłowości pokwitania, gametogenezy, miesiączkowania, anowulacja i ostatecznie zmniejszona płodność [2]. W związku z powyższym do niedawna ciąże u kobiet ze schyłkową niewydolnością nerek, a więc pacjentek dializowanych, były przypadkami kazuistycznymi.
Pierwszy przypadek ciąży u kobiety dializowanej opisał w 1971 r. Confortini [5]. Od tego czasu w piśmiennictwie coraz częściej pojawiały się kazuistyczne doniesienia
o przypadkach zakończonych sukcesem. W 1980 r. częstość ciąż u dializowanych kobiet w wieku rozrodczym
szacowano na 0,9% [6], a w latach1992-2003 już między
1 a 7% [7]. Stopniowo coraz więcej ciąż kończyło się urodzeniem żywego dziecka. Według badań przeprowadzonych przez Hou w latach1990-1991 na 20 ciąż kobiet dializowanych u ponad połowy zakończyła się ona prawidłowo [8]. Zauważa się większą częstość występowania ciąż
u pacjentek dializowanych niż leczonych ciągłą dializą
otrzewnową [9].
Cechą charakteryzującą ciąże u kobiet dializowanych
jest ich późne pierwsze rozpoznanie, często około 16 t.c.
Typowe, subiektywne objawy ciąży mogą być interpretowane jako powikłania po dializoterapii, a brak miesiączki
Ciąża u kobiet z krańcową niewydolnością nerek
jako objaw zaburzeń związanych z PNN. Testy ciążowe nie
są wiarygodne ze względu na zmienne poziomy ß HCG
zależne od hemodializ. Najczęściej do zajścia w ciążę dochodzi po upływie 6-24 miesięcy leczenia dializami, po
względnym wyrównaniu zaburzeń metabolicznych i hormonalnych występujących w okresie zachowawczego leczenia PNN. Często ciąże kończą się poronieniem, ich
odsetek sięga do 50%. Około 59% przypadków kończy się
porodem przedwczesnym. Obecnie średni czas trwania
ciąży to 32-34 tygodnie. Noworodki rodzą się z niską wagą
urodzeniową, obserwuje się wiele przypadków IUGR
i VLBW. Śmiertelność noworodków jest wysoka. Ogólnie
przeżywalność płodów i noworodków oceniana jest na
70% [9-11]. Stwierdza się duże ryzyko zakażeń perinatalnych toksoplazmozą, wirusami Herpes i cytomegalią
[7, 9, 12].
W związku z ciążą dochodzi w organizmie do szeregu
zmian adaptacyjnych, które mogą komplikować zarówno
przebieg ciąży, jak i PNN. Wiele zmian w metabolizmie zaburza i tak bardzo chwiejną homeostazę tych pacjentek,
stając się czynnikiem ryzyka zarówno dla ciężarnej, jak
i płodu. Do czynników obciążających należą między
innymi azotemia wtórna do hyperemesis gravidarum czy
wzrost stężenia mocznika, które również niekorzystnie
wpływają na rozwój płodu prowadząc do poronień. Typowa większa skłonność do infekcji stwarza ryzyko poronień
septycznych. Dużym problemem są powszechnie występujące u tych pacjentek nadciśnienie i proteinura. U ciężarnych z niewydolnością nerek stwierdza się większe
ryzyko wystąpienia zespołu HELLP, przedwczesnego
oddzielenia łożyska, ostrego stłuszczenie wątroby czy
zakrzepicy [7, 13-15]. Zauważono częstsze występowanie
cukrzycy ciążowej. Typowa dla leczonych nerkozastępczo
jest niedokrwistość. Zmiany metaboliczne związane z ciążą
u pacjentek z granicznymi postaciami PNN mogą powodować konieczność włączenia ich do programu dializ, a u już
dializowanych wymuszają zmianę częstości i parametrów
dializoterapii. Stwierdzono, że u 33% kobiet z upośledzoną
czynnością nerek (MRF – Moderate Renal Function) zmiany ciążowe mogą załamać nagle ich czynność. Może dojść
do zespołu nerczycowego [7]. Ustalono, że kryterium włączenia do dializ ciężarnej z PNN jest wzrost poziomu kreatyniny do 3,5-5 mg/dl i spadek GFR poniżej 20 ml/min [8].
Prowadzenie ciąży pacjentki dializowanej z powodu
PNN to przede wszystkim ścisła współpraca zespołu tworzonego przez położnika i nefrologa. Strategia postępowania to przede wszystkim modyfikowanie programu dializ,
leczenie nadciśnienia, niedokrwistości, infekcji, kontrola
bilansu płynów, suplementacja żywieniowa i kontrola
położnicza uwzględniająca specyfikę rozwoju płodu narażonego na wiele czynników mogących niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży. Postępowanie położnika musi
uwzględniać częstsze niż w ciąży fizjologicznej badania
ultrasonograficzne ze względu na wyższy odsetek wad
wrodzonych, częstsze występowanie wielowodzia i ogra-
31
niczenia wzrastania płodu. Z powodu częściej występujących stanów zagrożenia płodu wskazane jest dopplerowskie monitorowanie przepływów naczyniowych od początku trzeciego trymestru. Należy być wyczulonym na
wszystkie objawy zagrożenia porodem przedwczesnym.
W takim przypadku frakcjonowane dawkowanie leków
tokolitycznych musi być ściśle powiązane z częstością
i czasem trwania dializ ze względu zarówno na ich opóźnioną eliminację w okresach między dializami, jak i przyśpieszoną w trakcie zabiegu. Bardzo ostrożnie należy stosować preparaty magnezu z uwagi na wybitne nasilanie
działania blokerów kanałów wapniowych [16].
O powodzeniu ciąży decyduje odpowiedni do stanu
zdrowia pacjentki oraz zaawansowania ciąży dobór dawki
i parametrów technicznych hemodializy. Według bibliografii o pomyślnym rokowaniu ciąży można mówić tylko
w przypadku utrzymywania krytycznego stężenia kreatyniny niższego niż 1,5 mg/dl [17]. Z tego powodu częstość
dializ powinna rosnąć stopniowo wraz z wiekiem ciążowym od trzech do sześciu razy w tygodniu – 4,5 h/sesję.
Ingerencja hemodializą w organizm matki wpływa na stan
i rozwój płodu. Dlatego bezwzględnie należy zapobiegać
wahaniom wolemii, nadciśnieniu i śróddializacyjnej hipotonii. Przebieg dializ w okresie ciąży musi być stale i regularnie monitorowany licznymi badaniami biochemicznymi
w tym mocznika, którego stężenie w surowicy krwi przekraczające 17 mmol/l przed dializą, może sprzyjać wystąpieniu wielowodzia. Skład dializatu musi zawierać większe
stężenia wapnia (do 3,5 mmol/l) oraz glukozy (minimum
200 mg/l). Zawartość sodu w płynie dializacyjnym powinna zostać zmniejszona. Należy zwracać szczególną uwagę
na leczenie hipokaliemii związanej z częstszymi dializami
oraz wyrównanie związanego z ciążą obniżenia się poziomu dwuwęglanów w surowicy [16, 18, 19]. Należy stosować heparyny drobnocząsteczkowe .
Problemem typowym dla PNN jest niedokrwistość.
Leczenie jest tu specyficzne, ponieważ musi polegać nie
tylko na suplementacji żelaza i witamin, ale na stymulacji
erytropoezy poprzez stosowanie erytropoetyny czy leku
nowszej generacji – darbepoetyny. Jej podaż powinna być
zwiększana wraz z zaawansowaniem ciąży od 4000 do
12000 U na tydzień. Jest bezpieczna dla płodu nieprzechodząc przez barierę łożyskową. Suplementacja doustna Fe
elementarnego winna wynosić 100 mg na dobę, a dożylna
około 40 mg na tydzień. Istotne jest, aby utrzymywać hematokryt między 29-33%. Zauważono, że u ciężarnych dializowanych poziom hemoglobiny krytyczny dla płodów to
około 8 g/dl [10, 15, 16].
Żywienie jest w PNN bardzo ważnym elementem terapii. Suplementacja żywieniowa, powinna zapewniać wzrost
wagi ciężarnej od 0,3 do 0,5 kg na tydzień w II i III trymestrze. Dieta wysokobiałkowa musi zawierać powyżej 1,5 g
białka na kilogram masy ciała na dobę. Konieczna jest suplementacja witamin C i D. Podaż kwasu foliowego powinna
być zwiększana stopniowo od 5 do 35 mg na tydzień [13].
32
A.W. Kuczyński
Nadciśnienie jest problemem permanentnie towarzyszącym pacjentkom dializowanym. Jego waga znacznie
rośnie w ciąży ze względu na zagrożenia, jakie stanowi dla
płodu i matki, ale również z powodu znacznych ograniczeń w farmakoterapii, które wynikają ze specyfiki tego
stanu. Lekami pierwszego rzutu są metyldopa i hydralazyna. Dopuszczalne jest stosowanie alfa-blokerów, labetalolu. Blokery kanałów wapniowych powinny być stosowane ostrożnie, szczególnie przy jednoczesnym podawaniu
preparatów magnezu ze względu na ich synergistyczne
działanie. Ich dawki powinny być ściśle uzależnione od
dializy [9]. Niektórzy autorzy dopuszczają podawanie beta-blokerów. Względnie przeciwwskazane jest stosowanie inhibitorów konwertazy ze względu na możliwe obniżanie
perfuzji łożyskowej. U 40% dializowanych ciężarnych, nadciśnienie ma postać ciężką. Istnieje duże zagrożenie nałożenia się na stan przedrzucawkowy przełomu nadciśnieniowego. W takiej sytuacji lekiem pierwszego rzutu powinna być hydralazyna dawkowana 5-10 mg iv, co 20/30 min.
W następnej kolejności można stosować labetalol lub diazoksyd [7, 9].
Najskuteczniejszą formą terapii PNN jest przeszczep
nerki. Ocenia się, że jedna na 20 kobiet w wieku rozrodczym z wydolną, przeszczepioną nerką zachodzi w ciążę.
W prawidłowo funkcjonującym przeszczepie wzrost przesączania kłębuszkowego w ciąży jest taki sam, jak przy
własnej nerce, również inne zmiany ciążowe dotyczące
układu moczowego są analogiczne, jak u zdrowych kobiet.
Ciąża raczej nie wpływa na częstość odrzutów, jednak nie
zaleca się ciąży przed upływem 18-24 miesięcy po przeszczepie albo po ustabilizowaniu się jego funkcji. Aby uznać
funkcję allograftu za stabilną, poziom kreatyniny powinien
być niższy od 2 mg/dl (177 mmol/l), a optymalne powinien
wynosić 1,5 mg/dl (133 mmol/l). Jeżeli poziom kreatyniny w osoczu przekracza 2 mg/dl, większe jest prawdopodobieństwo nagłego pogorszenia się funkcji przeszczepu
w czasie ciąży, zwłaszcza przy nadciśnieniu tętniczym.
Istotny jest brak lub minimalna proteinuria, poniżej
0,5 g/dobę. Innymi czynnikami warunkującymi powodzenie ciąży są prawidłowe ciśnienie tętnicze krwi lub co najwyżej łagodne nadciśnienie wymagające minimalnych
dawek leku hipotensyjnego, optymalnie w monoterapii
[7, 10]. Struktura allograftu w badaniu ultrasonograficznym
powinna być niezaburzona.
Ciąża po przeszczepie nerki jest obarczona dużym, bo
sięgającym nawet 65% ryzykiem poronień. Uważa się, że
90% ciąż, które przetrwają pierwszy trymestr, kończy się
urodzeniem żywego dziecka, aczkolwiek porody przedwczesne to aż 50% urodzeń. Średni wiek ciążowy w momencie porodu to 35 tygodni. Podobnie jak u pacjentek
dializowanych, ciąża u kobiet po przeszczepie nerki zagrożona jest zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań
takich jak infekcje, stan przedrzucawkowy (około 30%)
czy cukrzyca ciążowa [7].
Czynnikiem specyficznym, szczególnie obciążającym
pierwszy trymestr jest niezbędne po przeszczepie leczenie
immunosupresyjne. Lekami, których stosowanie jest dopuszczalne, są azathioprina (w dawce do 2 mg/kg/dobę)
oraz prednison (mniej niż 1,5 mg/dobę). Methyloprednizon może być podawany przy zagrażającym odrzuceniu
przeszczepu. Powszechnie podawana cyklosporyna nie
jest zalecana ze względu na duże ryzyko zaostrzenia istniejącego nadciśnienia. Zgodnie z rekomendacjami U.S. National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) leki takie
jak mycofenolate mofetil i sirolimus ze względu na bardzo
duże ryzyko powikłań płodowych i matczynych są bezwzględnie przeciwwskazane, należy je odstawić minimum
6 tygodni przed spodziewaną koncepcją. Jednak, mimo że
NTPR nie zarejestrował ani jednego przypadku żywego
urodzenia przy stosowaniu powyższych preparatów, to
niedawno pojawiło się pierwsze doniesienie autorstwa
Chu dokumentujące ciążę zakończoną sukcesem po przewlekłym podawaniu sirolimus w pierwszym i drugim trymestrze ciąży [20].
Porównanie grupy pacjentek po przeszczepie nerki
z pacjentkami dializowanymi pod względem szans na korzystne zakończenie ciąży, czyli urodzenie zdrowego noworodka, wypada jednoznacznie na korzyść kobiet po
transplantacji. Średni wiek ciążowy w momencie porodu
to w pierwszej grupie 35 tygodni, a w drugiej zaledwie 31
tygodni. Również masy urodzeniowe noworodków są
wyższe wśród pacjentek po przeszczepach nerki.
Piśmiennictwo
[1] Luciak M. (2002) Przewlekła niewydolność nerek. PZWL Warszawa.
[2] Handelsman D.J, Dong Q. (1993) Hypothalamo-pituitary gonadal axis in chronic renal failure. Endocrinol. Metab. Clin.
North Am. 22: 145-161.
[3] Lim V.S., Henriquez C., Sievertsen G. et al. (1980) Ovarian
function in chronic renal failure: evidence suggesting hypothalamic anovulation. Ann. Intern. Med. 93: 21-27.
[4] Holley J.L, Schmidt R.J, Bender F.H. et al. (1997) Gynecologic and reproductive issues in women on dialysis. Am. J.
Kidney Dis. 29: 685.
[5] Confortini P, Galanti G, Ancona G. et al. (1971) Full term
pregnancy and successful delivery in a patent on chronic
hemodialysis. Proc. Eur. Dial. Transplant. Assos. 8: 74.
[6] Holley J.L., Reddy S.S. (2003) Pregnancy in dialysis patients:
a review of outcomes, complications, and management. Se-
min. Dial. 16: 384-388.
[7] Krane K.N, Hamrahlan M. (2007) Pregnancy: kidney diseases
and hypertension. Am. J. of Kidney Diseas. 49: 336-345.
[8] Hou S. (1994) Frequency and outcome pregnancy in women
on dialysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 23: 60-63.
[9] Hou S, Grossman S.D, Madias N. (1985) Pregnancy in woman
with renal disease and moderate renal imsufficiency. Am. J.
Med. 78:185-194.
[10] Toma H., Tanabe K., Tokumoto T. et al. (1999) Pregnancy in
women receiving renal dialysis or transplantation in Japan:
a nationwide survey. Nephrol. Dial. Transplant. 14:1511-1516.
[11] Holley J.L, Bernardini J., Quadri K.H. et al. (1996) Pregnancy
outcomes in a prospective matched control study of pregnancy and renal disease. Clin. Nephrol. 45: 77-82.
Ciąża u kobiet z krańcową niewydolnością nerek
[12] Luciani G., Bossola M., Tazza L. et al. (2002) Pregnancy during
chronic hemodialysis: a single dialysis-unit experience with
five cases. Ren. Fail. 24: 853-862.
[13] Chan W.S, Okun N. Kjellstrand C.M. (1998) Pregnancy in
chronic dialysis: a review and analysis of the literature. Int.
J. Artif. Organs. 21: 259-68.
[14] Chao A.S., Huang J.Y., Lien R. et al. (2002). Pregnancy in women who undergo long-term hemodialysis. Am. J. Obstet.
Gynecol. 187: 152-156.
[15] Chang Ch.T., Wu M.Sz., Chien H. (1994) Successful twin pregnancy in patient on long term haemodialysis. Nephrol. Dial.
Transplant. 14: 2484-2487.
[16] Malik G.H, Al-Harbi A., Al-Mohaya S. et al. (2005) Pregnancy
in patients on dialysis, experience at a referral center. J.
Assoc. Physicians India 53: 937-941.
33
[17] Naef R.W.III, Morrison J.C. (1994). Chronic renal disease in
pregnancy. Current Therapy in Obstet. Gyn. W. B Saunders C.
[18] Jurgens U., Chaveau D. (1997) Pregnancy in renal disease.
Kidney Int. 52, 871-885.
[19] Miłkowski A., Stompór T., Sułowicz W. (2000). Ciąża u kobiet
przewlekle dializowanych. Nefrol. Dial. Pol. 4: 193-199.
[20] Chu S.H., Liu K.L., Chiang Y.J. et al. (2008). Sirolimus used
during pregnancy in a living related renal transplant recipient: a case report. Transplant. Proc. 40: 2446-2448.
J
Andrzej Wojciech Kuczyński
ul. Słoneczna 8, 66-530 Drezdenko
e-mail: [email protected]
Pregnancy process among patients cured on decadent form of renal failure
In this paper there are shown problems connected with pregnancy process among patients cured on decadent form
of renal failure. Until recently, in connection with extensive metabolic and hormonal disturbances occurring among
dialyzed patients, procreation problems have been completely marginal. However, in recent years according to dynamic development of dialyze therapy techniques and transplantology, the maternity opportunities have become a
part of a bigger and bigger group of such women. Many changes in metabolism process disturb unstable homeostasia
with these patients becoming a risk factor for the pregnant and also for fetus. Frequent complications for the primary
disease are azotaemia, proteinuaria, hypertension and anemia/oligocytosis. According to it, there is a big risk of
occurring inflammatory states as HELLP, thrombosis, placental detachment. Polihydramnion is more frequent. The
perinatal infections are more common. A vital problem is a high risk of miscarry, prematurity, hypotrophy fetus or
neonatal mortality. Medical care of pregnancy among patients with chronic renal failure is based on close co-operation
between a obstetrician and nephrologist. The treatment of such complications needs individual approach in each case,
considering peculiar character of pregnancy and renal replacement therapy as well. An individual program for dialyze
therapy is essential. Problems of immunosuppresion among pregnant women after renal graft have been analyzed to
compare a course and effects of pregnancy at such patients and dialyzed ones.
Key words: pregnancy, chronic renal failure, dialysis, renal graft