Aceklofenak – działanie chondroprotekcyjne w chorobie

Aceklofenak – działanie chondroprotekcyjne w chorobie zwyrodnieniowej stawów
R. Rupiński
KOMENTARZ
Aceklofenak – działanie chondroprotekcyjne
w chorobie zwyrodnieniowej stawów
A chondroprotective effect of aceclofenac in the osteoarthritis
Dr n. med. Robert Rupiński
Klinika i Poliklinika Reumatologii, Instytut Reumatologii w Warszawie
Komentarz do artykułów:
1. Dingle J.T., Parker M.: NSAID Stimulation of Human Cartilage Matrix Synthesis – A Study of the Mechanism of Action
of Aceclofenac. Clin. Drug. Invest. 1997; 14(5): 353-362.
2. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.-P. et al.: Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism
of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human
cartilage. Brit. J. Pharm. 2000; 131: 1413-1421.
Vol. 6/Nr 1(18)/2013, 81-83
Aceklofenak należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) preferencyjnie
hamujących cyklooksygenazę 2 (COX-2). Oprócz silnego działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego lek ten charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa i jest dobrze tolerowany przez przewód pokarmowy. W badaniach in vitro aceklofenak wyróżnia się ponadto wśród innych NLPZ unikalnymi właściwościami chondroprotekcyjnymi, mogącymi mieć
istotne znaczenie w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) [1].
ChZS jest najczęstszą przyczyną dolegliwości ze strony układu ruchu, a co za tym idzie, najczęstszą przyczyną stosowania NLPZ. Istotą zmian zwyrodnieniowych jest postępująca degeneracja chrząstki stawowej, spowodowana zaburzeniem dynamicznej równowagi między
stale zachodzącymi procesami jej destrukcji i odbudowy. Chrząstka składa się z elementów
komórkowych – chondrocytów – oraz macierzy pozakomórkowej. Skomplikowany układ
przestrzenny macierzy zbudowanej z glikozaminoglikanów (GAG – m.in. kwas hialuronowy,
siarczan chondroityny, siarczan keratanu) połączonych z białkami (proteoglikany), a także
z włókien kolagenu typu II, zapewnia chrząstce wytrzymałość mechaniczną. Natomiast zgromadzone w okach tak utworzonej sieci cząsteczki wody odpowiadają za elastyczność całej
struktury. Bezpośrednią przyczyną rozpadu proteoglikanów chrząstki w przebiegu ChZS
jest działanie metaloproteinaz macierzy (MMP, matrix metalloproteinases) – stromelizyny,
kolagenazy i żelatynazy. Interleukina 1β (IL-1β) i 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworu α
(TNF-α) i tlenek azotu (NO) stymulują produkcję MMP przez chondrocyty, przyspieszając
postęp zmian zwyrodnieniowych. Insulinopodobny czynnik wzrostu I (IGF-I) i transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β) pełnią zaś funkcje ochronne [2].
Wpływ NLPZ na homeostazę chrząstki stawowej potwierdzono w kilku ciekawie zaprojektowanych badaniach laboratoryjnych. Chrząstka do badań była pobierana śródoperacyjnie (głowa kości udowej) od pacjentów poddawanych wszczepieniu endoprotezy stawu biodrowego
(endoprotezoplastyka) z powodu zmian zwyrodnieniowych. Odpowiednio zakwalifikowane
(łagodna, średnio zaawansowana i ciężka ChZS) i przygotowane (kilkudniowa hodowla z do-
81
82
Aceklofenak – działanie chondroprotekcyjne w chorobie zwyrodnieniowej stawów
R. Rupiński
datkiem surowicy oraz IGF-I) skrawki chrząstki były następnie
poddawane in vitro działaniu roztworów różnych NLPZ w stężeniach zbliżonych do tych, jakie osiągają te leki w tkankach
in vivo, bądź wyższych. Używając opisanego układu, autorzy
angielscy – Dingle i Parker – badali wpływ paracetamolu, nimesulidu, nabumetonu oraz aceklofenaku na syntezę GAG
w chrząstkach pobranych łącznie od 60 pacjentów [3]. Przyjęto, że wzrost syntezy glikozaminoglikanów odpowiada przewadze procesów naprawczych nad destrukcją chrząstki stawowej. Wykazano, że zarówno paracetamol, jak i nabumeton nie
miały istotnego wpływu na syntezę GAG przez chondrocyty,
natomiast nimesulid w wyższych stężeniach nawet obniżał produkcję glikozaminoglikanów w hodowlach chrząstki. Dodanie
aceklofenaku do hodowli tkankowej powodowało stymulację
syntezy GAG (maksymalnie aż o 18%). W drugiej części doświadczenia autorzy całkowicie zahamowali produkcję GAG
przez dodanie do hodowli tkankowych niewielkich ilości IL-1.
Po usunięciu (wypłukaniu) IL-1 z badanych hodowli tkankowych obserwowano stopniowy wzrost produkcji GAG. Powrót
do wyjściowych wartości stężeń GAG był istotnie statystycznie przyspieszony po dodaniu aceklofenaku, natomiast całkowicie zablokowany w obecności diklofenaku. Przeprowadzone
doświadczenia wykazały, że aceklofenak może z jednej strony
stymulować chondrocyty do produkcji GAG, a z drugiej strony pełnić funkcję ochronną przed szkodliwym (katabolicznym)
wpływem IL-1 na chrząstkę stawową.
W badaniu autorów belgijskich oceniano próbki chrząstki (pobrane w trakcie zabiegu endoprotezoplastyki) od 40 pacjentów
z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego [4]. W hodowlach tkankowych odpowiednio przygotowanych chrząstek oceniano całkowitą syntezę proteoglikanów i kwasu hialuronowego (GAG) poddanych działaniu diklofenaku, meloksykamu
i aceklofenaku. Wykazano, że tylko aceklofenak i meloksykam
w najwyższych stężeniach mogą zwiększać produkcję tkankowego i rozpuszczalnego kwasu hialuronowego. Wzrost stężenia GAG był ponadto większy w przypadku aceklofenaku
oraz w hodowlach chrząstek z mniej zaawansowanymi zmianami zwyrodnieniowymi. Podobne zależności udało się także
zaobserwować w przypadku oceny szybkości rozkładu nowo
wytworzonych cząsteczek proteoglikanów. Tylko wyższe stężenia aceklofenaku i meloksykamu w istotny sposób spowalniały
katabolizm proteoglikanów w badanych hodowlach. Wyniki
badania potwierdziły tezę, że zarówno aceklofenak, jak i melo-
ksykam, zależnie od dawki, mogą mieć pozytywny anaboliczny
wpływ na chrząstkę stawową w przebiegu ChZS.
Przytoczone prace oraz dostępne piśmiennictwo sugerują,
że dostępne obecnie na rynku NLPZ można, w zależności od
wpływu na chrząstkę stawową, podzielić na trzy kategorie.
Pierwsza to leki stymulujące syntezę składników zewnątrzkomórkowej macierzy chrząstki (działające anabolicznie), np.
aceklofenak i meloksykam. Następną grupę stanowią leki mające neutralny wpływ na chrząstkę stawową – piroksykam, nabumeton oraz kwas acetylosalicylowy. Do trzeciej grupy zaś zaliczamy NLPZ, które mogą szkodliwie oddziaływać na chrząstkę
przez hamowanie syntezy GAG – są to ibuprofen, indometacyna, nimesulid i naproksen.
Zaobserwowane w badaniach laboratoryjnych pozytywne działanie aceklofenaku na metabolizm chrząstki stawowej w ChZS
prawdopodobnie tylko częściowo wiąże się z wpływem na
COX-2. Przypuszcza się, że polega ono głównie na hamowaniu wspomnianych już prozapalnych cytokin – IL-1β, IL-6 oraz
TNF-α [5]. Aceklofenak zmniejsza także syntezę tlenku azotu,
który negatywnie oddziałuje na funkcje chondrocytów [6].
Jak dotąd nie dysponujemy istotnymi dowodami klinicznymi
potwierdzającymi prawidłowości zaobserwowane w badaniach
in vitro. Należy także podkreślić, że prowadzone dotychczas
i opisane częściowo powyżej próby oceny chondroprotekcyjnych właściwości poszczególnych NLPZ, jak zaznaczają sami
autorzy badań, mają ograniczone znaczenie ze względu na relatywnie krótki okres obserwacji. Wydaje się jednak, że aceklofenak i podobne NLPZ oddziałujące na chrząstkę mogą powodować lepszy efekt w leczeniu długotrwałym niż leki neutralnie
bądź negatywnie wpływające na syntezę GAG. Obserwacja ta
może się okazać szczególnie istotna w praktyce reumatologicznej, w której zazwyczaj przewiduje się długotrwałe stosowanie NLPZ u pacjentów chorujących zarówno na niezapalne
(ChZS), jak i na zapalne (reumatoidalne i łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa) schorzenia układu ruchu.
Adres do korespondencji
dr n. med. Robert Rupiński
Klinika i Poliklinika Reumatologii, Instytut Reumatologii w Warszawie
02-637 Warszawa, ul. Spartańska 1
tel.: (22) 844-87-57
e-mail: [email protected]
Vol. 6/Nr 1(18)/2013, 81-83
Aceklofenak – działanie chondroprotekcyjne w chorobie zwyrodnieniowej stawów
R. Rupiński
Piśmiennictwo
1. Legrand E.: Aceclofenac in the management of inflammatory pain. Expert Opin. Pharmacother. 2004; 5(6): 1347-1357.
2. Klimiuk P.A., Kuryliszyn-Moskal A.: Choroba zwyrodnieniowa stawów. W: Reumatologia. Puszczewicz M. (red.). Medical Tribune Polska, Warszawa
2011: 271-290.
3. Dingle J.T., Parker M.: NSAID stimulation of human cartilage matrix synthesis – a study of the mechanism of action of aceclofenac. Clin. Drug.
Invest. 1997; 14: 353-362.
4. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H.: Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and
hyaluronan in osteoarthritic human cartilage. Br. J. Pharmacol. 2000; 131: 1413-1421.
5. Szałek E., Grześkowiak E.: Aceklofenak – NLPZ preferencyjnie hamujący cyklooksygenazę 2 o działaniu chondroprotekcyjnym. Geriatria 2012; 6:
158-165.
6. Maneiro E., López-Armada M.J., Fernández-Sueiro J.L. et al.: Aceclofenac increases the synthesis of interleukin 1 receptor antagonist and decreases the production of nitric oxide in human articular chondrocytes. J. Rheumatol. 2001; 28(12): 2692-2699.
Vol. 6/Nr 1(18)/2013, 81-83
83