- 28 KOŚCIÓW str. 335

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 335–337
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
KATARZYNA KOŚCIÓW, KATARZYNA DULIK, DARIUSZ WOSZCZYK
Polineuropatia obwodowa jako powikłanie leczenia rytuksymabem
Peripheral neuropathy as a complication of rituksimab therapy
Oddział Hematologii Szpitala Wojewódzkiego w Opolu
Ordynator: dr n.med. Dariusz Woszczyk
STRESZCZENIE
W pracy opisano przypadek 73 letniego pacjenta z rozpoznanym chłoniakiem strefy brzeŜnej, u którego zastosowano
w leczeniu immunochemioterapię według schematu: rytuksymab (dawka 375mg/m2, 1 dzień) i chlorambucyl
(18 mg/d, 1–7 dzień). W trzeciej dobie II cyklu leczenia wystąpiły bardzo silne dolegliwości bólowe kończyn dolnych, drętwienia i mrowienia, zaburzenia czucia głębokiego, zaburzenia chodu, znaczące osłabienie siły mięśniowej
powodujące unieruchomienie pacjenta. Leczenia przerwano. W jego wyniku uzyskano dobrą odpowiedź hematologiczną, jednak odstawienie leczenia nie spowodowało ustąpienia objawów polineuropatii. Badania w kierunku HCV,
HBV, ANA, MR kanału kręgowego nie wykazały zmian mogących być źródłem opisywanej polineuropatii. W badaniu EMG wykryto duŜego stopnia uszkodzenie włókien ruchowych i czuciowych nerwów kończyn dolnych i górnych. Objawy nie ustępują pomimo upływu 6 miesięcy i rehabilitacji. Przedstawiamy rzadkie i bardzo cięŜkie powikłanie terapii rytuksymabem u pacjenta dotychczas bez schorzeń neurologicznych i metabolicznych.
SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniak strefy brzeŜnej – Rytuksymab – Neuropatia obwodowa.
SUMMARY
The paper describes a 73 year old patient diagnosed with marginal zone lymphoma, who was used treated with
rituximab immunochemotherapy according to the schedule rituximab (375 mg/m2, 1 day), and chlorambucil (18 mg
/d, days 1–7). At the third day of the second cycle of treatment experienced a very strong leg pain, numbness and
tingling, deep sensory disturbance, gait disturbance, significant muscle weakness, causing immobilization of the
patient. The therapy was stopped. As a result we obtained a good hematologic response, but the discontinuation of
treatment did not result in resolution of symptoms of polyneuropathy. Tests for HCV, HBV, ANA, MR of the spinal
canal were without any changes that might be the source described polyneuropathy. In the EMG study a high degree
of mixed sensorimotor peripheral neuropathy upper and lower extremities was presented. Symptoms persist despite
the expiry of 6 month and rehabilitation. Described case presents the diagnostic and therapeutic problem associated
with a rare side effect of rituximab which is sensorimotor polyneuropathy.
KEY WORDS: Marginal zone lymphoma – Rituximab – Peripheral polyneuropathy.
WSTĘP
Chłoniak strefy brzeŜnej (MZL) jest rozrostem małych limfocytów strefy brzeŜnej ośrodków rozmnaŜania. Fenotypowo charakteryzuje go ekspresja antygenów limfocytów B (CD19+; CD20+; powierzchniowych immunoglobulin IgM lub IgD oraz FMC7+, CD29 i CD 79a) [1]. MZL naleŜy do
chłoniaków o przebiegu powolnym (nieagresywnym). W leczeniu stosuje się, chemioterapię i chemioimmunoterapię – rytuksymab, który w monoterapii pozwala osiągnąć remisję całkowitą (CR) u 71%
leczonych a odpowiedzi całkowitej (ORR) u niemal 100% pacjentów [2, 3]. Neuropatia obwodowa to
zespół objawów powstałych na skutek uszkodzenia nerwu obwodowego. MoŜe dotyczyć włókien ruchowych, czuciowych, autonomicznych. Wśród przyczyn wymienia się czynniki metaboliczne, naczy-
336
K. KOŚCIÓW i wsp.
niowe, toksyczne, immunologiczne, niedoborowe, genetyczne, zapalne. CIPN (ang. chemiotherapy
induced peripheral neuropathy) – to neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią. Do najczęstszych
jej objawów naleŜą: parestezje i drętwienia, zaburzenia czucia, ból, deficyty ruchowe, bolesne skurcze i
bóle mięśni [4]. Dla rozpoznania przyczyn polineuropatii niezbędna jest dokładna analiza dolegliwości
pacjenta, jego dotychczasowe leczenie, analiza schorzeń współistniejących i naraŜenia na toksyny.
OPIS PRZYPADKU
73-letni pacjent z przewlekłą niewydolnością krąŜenia, astmą oskrzelową, niedoczynnością tarczycy
został przyjęty na oddział wewnętrzny w grudniu 2010 roku z powodu spadku masy ciała około 7 kg,
osłabienia, bólów stawów dłoni oraz łokciowych, obrzęków podudzi. W badaniu podmiotowym bez
limfadenopatii, hepatosplenomegalii, bez cech infekcji. W morfologii Hb 10,3 g%, leukocytoza 26 G/l.
Przekazany do oddziału hematologii gdzie stwierdzono w rozmazie obecność 29% nieprawidłowych
limfocytów o nierównomiernie rozłoŜonej chromatynie jądrowej, pojedyncze cienie Gumprechta,
a takŜe 20% eozynofilów; wysokie wartości immunoglobuliny IgE, CRP, obecność białka monoklonalnego w klasie IgG kappa, nieznacznie podwyŜszoną LDH i B2 mikroglobulinę. We krwi obwodowej
limfocyty B o fenotypie CD19+; CD79b+; CD20+; FMC7+/; silne nagromadzenie łańcuchów lekkich
lambda na powierzchni komórek. Nie wykazano obecności CD5; CD23; kappa; CD43; CD103; CD10;
TdT; rozpoznano chłoniaka strefy brzeŜnej. W biopsji szpiku 32% naciek z nieprawidłowych limfocytów (komórki o nierównomiernie rozłoŜonej chromatynie jądrowej, pojedyncze komórki o cechach
blastycznych oraz pojedyncze szczelinowate), ponadto 21% eozynofili. U chorego rozpoczęto chemioterapię z zastosowaniem schematu rytuksymab 375 mg/m2 1 dnia oraz chlorambucyl 18 mg/d 1–
7 dzień. Po pierwszym cyklu ustąpiły objawy ogólne, spadła leukocytoza do 6,9 G/l i LDH. W trakcie II
cyklu (3-go dnia po zastosowaniu rytuksymabu, a 2-go dnia terapii chlorambucylem) obserwowano
drobnoplamistą wysypkę na skórze podudzi (o charakterze vasculitis), nasilenie obrzęków oraz silne
dolegliwości bólowe podudzi i stóp głównie w nocy. Leczenie przerwano. Pomimo tego nasiliły się
objawy polineuropatii; wystąpiły drętwienia, mrowienia kończyn dolnych i dłoni, zaburzenia czucia
głębokiego, zaburzenia chodu. Wykonano MR kręgosłupa krzyŜowo-lędźwiowego, który uwidocznił
cechy zaawansowanej spondylozy lędźwiowej z wielopoziomową dyskopatią i ciasnotą bezwzględną
kanału kręgowego na poziomie L3/L4; L4/L5. W EMG stwierdzono duŜego stopnia uszkodzenie włókien ruchowych i czuciowych obu nerwów pośrodkowych i nerwów kończyn dolnych oraz w mniejszym stopniu włókien ruchowych i czuciowych obu nerwów łokciowych najpewniej o charakterze aksonalnym. Płyn mózgowo-rdzeniowy bez odchyleń od normy. Konsultujący ortopeda i neurolog wykluczyli, aby współistniejąca dyskopatia mogła być przyczyną objawów. W badaniach dodatkowych;
p/ciała ANA nieobecne, brak p/ciał p/ko WZW typu B i C, ujemne posiewy krwi i moczu, prawidłowe
poziomy immunoglobulin, UDP Ŝył kończyn dolnych bez zmian. Na podstawie całości obrazu klinicznego ustalono rozpoznanie cięŜkiej polekowej polineuropatii ruchowo-czuciowej. W leczeniu zastosowano dexametazon, amitryptylinę, kwas alfaliponowy, gabapentinum uzyskując nieznaczną poprawę.
Pacjenta przekazano na oddział rehabilitacji, pozostaje pod obserwacją Poradni Hematologicznej w
Opolu.
DYSKUSJA
Powikłania neurologiczne w przebiegu schorzeń nowotworowych mają róŜną etiologię, czasem wynikają z toksyczności stosowanego leczenia. Spośród leków odpowiedzialnych za toksyczność neurologiczną najczęściej wymienia się cisplatynę, winkrystynę, ifosfamid, metotreksat rzadziej cytarabinę,
5-flourouracyl, prokarbazynę, cyklofosfamid [5, 6]. Niewiele jeszcze wiemy na temat mechanizmów
odpowiedzialnych za powstawanie neuropatii. Wśród nich wymienia się: uszkodzenie poszczególnych
elementów komórek i dróg nerwowych, uszkodzenie ciała komórki nerwowej, zaburzenia replikacji
Polineuropatia obwodowa
337
i funkcji metabolicznych neuronów, które prowadzą do uszkodzenia mitochondriów i apoptozy; uszkodzenie otoczki mielinowej komórek Schwanna prowadzące do demielinizacji (zaburzenia przewodnictwa nerwowego), zaburzenia transportu aksonalnego, powstanie nieuporządkowanych siatek mikrotubul
[4]. Stwierdzenie toksyczności polekowej wymaga zawsze wykluczenia innej organicznej czy teŜ metabolicznej przyczyny objawów. Przedstawiony przypadek pokazuje rzadkie działanie niepoŜądane rytuksymabu, toksyczne uszkodzenie nerwów obwodowych zarówno czuciowych jak i ruchowych po niewielkiej dawce leku u pacjenta bez wcześniejszych objawów neurologicznych, bez obciąŜeń metabolicznych. Szybki i bardzo nasilony rozwój objawów wykluczają, aby miały na nie wpływ współistniejące zmiany zwyrodnieniowe w obrębie kręgosłupa lędźwiowego. Ewentualność taką dodatkowo wyklucza współistnienie objawów ze strony nerwów obwodowych kończyn górnych oraz symetria tych objawów. W dostępnym piśmiennictwie nie ma opisu podobnego toksycznego działania chlorambucylu
natomiast są pojedyncze doniesienia opisujące neuropatię po rytuksymabie. W opisywanym przypadku
zwraca uwagę fakt, Ŝe objawy wystąpiły po niewielkiej dawce leku oraz głębokość uszkodzenia funkcji
nerwów obwodowych. Pomimo leczenia objawy nie cofają się, pacjent nadal nie chodzi, nieco ustąpiły
dolegliwości bólowe. Stwierdzany przypadek nakazuje ostroŜność w stosowaniu rytuksymabu w połączeniu z innymi lekami neurotoksycznymi (n.p. schemat R-COP), szczególnie u osób ze współistniejącymi schorzeniami neurologicznymi.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Dmoszyńska A, Robak T. „Podstawy Hematologii”. Wydawnictwo Czelej 2008; 301 – 302.
Wróbel T. Chłoniak strefy brzeŜnej. Acta Hematologia Polonica 2010; 41(2): 223- 227.
Kahl B, Yang D. Marginal zone lymphomas: management of nodal, splenic, and MALT NHL. Hematology 2008; 259364.
Cata JP, Weng HR, Lee BN, et al. Clinical and experimental findings in humans and animals with chemioterapy – induced
peripheral neuropathy. Minerva Anestesiol 2006; 72: 151- 69.
Łyskawa W. Chemioterapia w leczeniu choroby nowotworowej i jej neurotoksyczność; Anestezjologia i ratownictwo
2009; 3: 80-87.
Orzechowska – Juzwenko K. Zarys chemioterapii nowotworów narządowych i układowych. Wrocław; Volumed; 2000.
Kaley TJ, DeAngelis LM. Therapy of chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Kościów Katarzyna
45-360 Opole
ul. Tarnopolska 6
tel: 77 443 3595
Email: [email protected]