W³a ciwo ci antyoksydantów w profilaktyce i leczeniu różnych
Transkrypt
W³a ciwo ci antyoksydantów w profilaktyce i leczeniu różnych
W³aciwoci antyoksydantów w profilaktyce i leczeniu ró¿nych procesów chorobowych ze szczególnym uwzglêdnieniem chorób uk³adu kr¹¿enia oraz nowotworów Nr 6/2007 Dr n. med. Przemys³aw Nowak Farmakolog Akademia Medyczna w Katowicach Tlen (O2) jest niezbędny w procesach metabo metabo-licznych, ale może mieć, podobnie, jak jego metabolity syczne. Szk ody biochemiczne bolity,, działanie tok toksyczne. Szkody spowodowane przez metabolity O2, głównie wolne rodniki O2 (WRO2), przyczyniają się do uszk ouszko dzenia tk anek w różnych stanach chorobowych. tkanek Definicyjnie ujmując, wolny rodnik to atom lub cząsteczka zdolne do niezależnej egzystencji, mające na swej powłoce walencyjnej jeden lub kilka niesparowanych elektronów (np. H2O2 – nadtlenek wodoru, O2 – rodnik ponadtlenkowy, OH – rodnik hydroksylowy). Stan ten jest niekorzystny energetycznie ze względu na wysoką reaktywność i krótki czas życia wolnych rodników. W organizmie żywym głównym źródłem wolnych ów tlenowych są procesy oddechowe kko orodników rodnik mórki przebiegające w mitochondriach. WRO2 to pośrednie produkty redukcji cząsteczki tlenu o różnej toksyczności. Wzrost produkcji wolnych rodników powodują reakcję utleniania, co nazywane jest stresem oksydacyjnym cyjnym, na który najbardziej narażone są błony lipidowe dowe. Nasilone reakcje utleniania powodują peroksydację lipidów, co pobudza fosfolipazę A2, cykl przemian kwasu arachidonowego, a w konsekwencji wzrost aktywności cyklooksygenazy i lipooksygenazy. Wolne rodniki uszkadzają także inne błonowe układy enzymatyczne, co powoduje napływ jonów Ca2+ do wnętrza komórki i na tej drodze aktywację proteaz i fosfolipaz, co pogłębia dysfunkcję błony komórkowej i receptorów błonowych. W obrębie cytozolu reaktywne formy tlenu powodują inaktywację ważnych dla metabolizmu komórki enzymów enzymów, np. dehydrogenazy mleczanowej, Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy fosfatazy zasadowej, kinazy kreatynowej. Wpływ reaktywnych form tlenu (RFT) na jądro komórkowe prowadzi do uszkodzenia zasad wchodzących w skład DNA, a więc zahamowania replikacji DNA i powstawania mutacji. Znanych jest ponad 100 chorób, w patogenezie których uczestniczą reaktywne formy tlenu. Podział tych chorób na 8 grup dokonał Gutterbridge (patrz piśmiennictwo – pozycja 14) 14): cja O2, H2O 2, HOCl 1. Podwyższona produk produkcja przez aktywowane komórki fagocytujące (astma oskrzelowa, ARDS, rozedma, azbestoza, choroba Cohna, hemodializa, kłębuszkowe zapalenie nerek, choroba Kawasami, reumatoidalne zapalenie stawów). szona produk cja wolnych rodnik ów produkcja rodników 2. Zwięk Zwiększona spowodowana przez toksyny i leki (alkohol, bleomycyna, streptozotocyna). 3. Przesunięcie elektronów na tlen z udziałem metali przejściowych (zatrucie żelazem, niklem, talasemie, choroba Wilsona, hemochromatoza). 4. Nieprawidłowa oksydacja substratów lub zmiany w stężeniu tlenu (niedotlenienie, narażenie na podwyższone stężenie i ciśnienie tlenu, uraz reoksygenacji, cukrzyca, wstrząs). 5. Niedobór lub nadmierne zużycie układów obronnych (mukowiscydoza, miażdżyca, zespół Downa, niedobór PGX ). ou uszk 6. Wolne rodniki powstające w wynik wyniku uszko dzenia komórek (zatrucie benzenem, aluminium, kadmem, zatrucie ołowiem, twardzina, dystrofie mięśniowe). odzenie tk anek (melanoma, 7. Popromienne uszk uszkodzenie tkanek fotowrażliwość, fotostymulacja w przebiegu hiperbilirubinemii noworodkowej, PUVA-terapia). W³aciwoci antyoksydantów w profilaktyce i leczeniu ró¿nych procesów chorobowych... cje wolnorodnik owe w chorobach ge8. Reak Reakcje wolnorodnikowe netycznych (przewlekła choroba ziarniniakowi, anemia sierpowata, progeria, pląsawica Huntingtona). Jedną z głównych przyczyn zmian mikro mikro-- i makronaczyniowych cukrzycy kronaczyniowych, szczególnie w cukrzycy cukrzycy, jest proces mikrowykrzepiania. Utlenienie lipoprotein ściany naczyniowej prowadzi do powstania nadtlenków lipidów. Katalizatorem tej reakcji jest glukoza. Nadtlenki lipidów mają istotny bezpośredni wpływ na cykl przemian kwasu arachidonowego. Zwiększenie aktywności cyklooksygenazy prowadzi do wzrostu syntezy endogennych nadtlenków prostaglandyn. Zarówno wolne rodniki, jak i nadtlenki lipidów wywierają bezpośrednie, toksyczne działanie na komórki śródbłonka. W efekcie dochodzi do niedoboru prostacykliny (PGI2), działającej antyagregacyjnie i wazodilatacyjnie oraz względnej przewagi tromboksanu A2, działającego proagregacyjnie i wazokonstrykcyjnie. Prowadzi to do nadmiernej agregacji płytek. Kluczową rolę w patogenezie przyspieszonego rozwoju miażdżycy przypisuje się oksydacji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Lipoproteiny zmodyfikowane w wyniku glikacji łatwiej ulegają utlenianiu. Utlenione LDL przyspieszają powstawanie blaszki miażdżycowej. Przy udziale specyficznych receptorów zmiatających są one pochłaniane przez makrofagi, co prowadzi do powstawania komórek piankowatych. Zmodyfikowane na skutek oksydacji LDL działają toksycznie na komórki śródbłonka, nasilają migrację i adhezję monocytów do komórek śródbłonka oraz peroksydację lipoprotein lipoprotein, co jest jednym z najwcześniejszych elementów w patogenezie procesu miażdżycowego. W wyniku fagocytozy dochodzi do masywnego wychwytu cholesterolu przez makrofagi. Ponadto zoksydowane LDL bezpośrednio wpływają na monocyty, powodując ich wiązanie z endotelium. Mogą też działać cytotoksycznie na komórki śródbłonka na skutek ułatwionego uwalniania lipidów i enzymów lizosomalnych do przestrzeni pozakomórkowej, co nasila powstawanie zmian miażdżycowych. Innym istotnym czynnikiem rozwoju procesu miażdżycowego są zaburzenia relaksacji tętniczek, w której istotną rolę odgrywają komórki endotelium i produkowany przez nie tlenek azotu (NO). Zwiększone stężenie tłuszczów i kwasów tłuszczowych zwiększa intensywność ich utlenienia. Rodniki lipidowe pochodzenia endogennego są również istotne w patogenezie miażdżycy. Jednym z produktów procesu peroksydacji jest lipofuscyna, która stymuluje włóknienie w ścianie tętnic. Związek ten był obecFarmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 6/2007 ny w tętnicach wieńcowych u prawie wszystkich chorych, którzy zmarli z powodu zawału mięśnia sercowego. Wykazano upośledzony rozkurcz naczyniowy zależny od funkcji endotelium zarówno w przypadku choroby nadciśnieniowej nadciśnieniowej. Zmniejszone wytwarzanie NO lub też zwiększona produkcja anionu nadtlenkowego mogą być odpowiedzialne za wystąpienie skurczu naczyń tętniczych. Podobnie produkcja anionu nadtlenkowego może również upośledzać aktywność rozkurczową NO. Wiele naturalnie występujących przeciwutleniaczy, jak dowodzą liczne badania, działa rozkurczowo na naczynia, a także obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem bez względu na to, czy chorobą współistniejącą jest u nich cukrzyca, czy też nie. Zarówno organiczne wolne rodniki, jak i pochodne tlenu cząsteczkowego mogą reagować z najważniejszymi makromolekułami komórkowymi, prowadząc między innymi do uszkodzenia DNA. Zauważono, że proces peroksydacji błonowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych zapobiega proliferacji komórkowej prawdopodobnie przez hamujący wpływ produktów peroksydacji (ROOH, aldehydy) na aktywność mitotyczną. W efekcie nadprodukcji wolnych rodników czy też wyczerpania się mechanizmów ochronnych dochodzi do uszkodzenia organelli komórkowych. Enzymy antyoksydacyjne odgrywają istotną rolę w kontrolowaniu wzrostu guzów nowotworowych nowotworowych. Komórki większości nowotworów mają małą zawartość enzymów przeciwrodnikowych w porównaniu z komórkami nienowotworowymi, a błony ich wykazują zmiany w składzie lipidów. Tak więc zmniejszona aktywność enzymów ochronnych, a także uszkodzenie błon komórkowych wydają się być bezpośrednio związane ze wzrostem guzów. Zaobserwowano, że zmniejszenie stężenia SOD w cytoplazmie powoduje zmiany w mikrosomach wątroby podobne do obserwowanych w wątrobiaku. Niektóre obserwacje wykazują hamujący wpływ produktów peroksydacji lipidów na proliferację, co sugeruje, że ograniczona aktywność peroksydacyjna w guzach nowotworowych może być czynnikiem odpowiedzialnym za wysoką aktywność mitotyczną. Stwierdzono korelację między spożywaniem tłuszczu, a zapadalnością na nowotwory złośliwe sutka, jajników i odbytu u osób powyżej 55 roku życia. System obrony antyoksydacyjnej ustroju jest trójstopniowy. Pierwsza linia obrony polega na nietrójstopniowy dopuszczeniu do powstawania wolnych rodników Nr 6/2007 W³aciwoci antyoksydantów w profilaktyce i leczeniu ró¿nych procesów chorobowych... tlenowych oraz ich reakcji ze związkami biologicznie czynnymi. Odpowiadają za to enzymy antyoksydacyjne oraz białka wiążące jony pierwiastków przejściowych. Drugi stopień stanowią tzw. „wymiatacze” reaktywnych form tlenu tlenu. Trzecia linia obrony antyokcji utk ów reak utków reakcji sydacyjnej odpowiada za usuwanie sk skutk RFT z biomolekułami biomolekułami. Działanie to polega na odtwarzaniu prawidłowej struktury uszkodzonych cząstek, m.in. przez enzymy naprawiające uszkodzony DNA. W homeostazie ustroju działanie RFT jest równoważone przez antyoksydanty (antyutleniacze). Są to substancje, które występując w relatywnie niskich stężeniach znacząco hamują stopień oksydacji cząsteczek. Antyoksydanty można podzielić na przeciwutleniacze fizjologiczne (naturalne) oraz związki syntetyczne tetyczne. W każdej z tych grup występują enzymy antyoksydacyjne, antyoksydanty prewencyjne i zmiatacze wolnych rodników. Do najbardziej znanych naturalnych enzymów antyoksydacyjnych należą: owa (SOD) – metalo– dysmutaza ponadtlenk ponadtlenkowa enzym, który występuje w dwóch postaciach: wewnątrz (dzieli się na postać mitochondrialną z manganem w centrum aktywnym (MnSOD) i cytoplazmatyczną z miedzią i cynkiem (Cu/Zn SOD))- i zewnątrzkomórkowej (rozkłada rodnik ponadtlenkowy w przestrzeni pozakomórkowej, dzięki czemu chroni powierzchnię naczyń przed działaniem rodnika ponadtlenkowego); – k atalaza – wykazuje największą aktywność w wątrobie, nerkach i erytrocytach; – peroksydaza glutationowa glutationowa. – metaloenzymem i bierze udział w redukcji nadtlenku wodoru z jednoczesnym przekształceniem zredukowanego glutationu w jego formę utlenioną. Jony metali przejściowych takich, jak miedź i żelazo zawierają niesparowane elektrony i zwykle uczestniczą w reakcjach wolnorodnikowych, służąc jako substrat do powstawania wysoce reaktywnych rodników hydroksylowych (reakcja Habera-Weissa). Ilość tych jonów w organizmie jest ograniczona, ale każdy uwolniony jon metalu powinien być związany w białkiem w postać niereaktywną. Temu właśnie celowi służą tzw. antyoksydanty prewencyjne. Zaliczamy do nich transferynę, która jest głównym białkiem transportującym żelazo w organizmie, laktoferynę wiążącą żelazo oraz ceruloplazminę wiążącą miedź. Trzecią sydantów to rzecią, najliczniejszą grupę antyok antyoksydantów wspomniane już zmiatacze wolnych rodników. Reagu- ją one z wolnymi rodnikami zabezpieczając komórki i tkanki przed reakcjami wolnorodnikowymi. Oddając wolnym rodnikom elektron przechodzą w postać utlenioną, która cechuje się bardzo małą reaktywnością, co przerywa łańcuchową reakcję wolnorodnikową. Zmiatacze wolnych rodników należą do 2 grup: rozpuszczalnych w wodzie i rozpuszczalnych w tłuszczach. Najsilniejszym antyutleniaczem rozpuszczalnym w tłuszczach jest witamina E E. Rodniki nadtlenkowe reagują z witaminą E 120 razy szybciej niż z wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi. W wyniku tej reakcji powstają nieaktywne rodniki tokoferylowe, które przechodzą na powierzchnie błon komórkowych. Tam w reakcji z witaminą C następuje ich redukcja do a-tokoferolu. Witamina C jako rozpuszczalna w wodzie utrzymuje odpowiedni potencjał oksydoredukcyjny wewnątrz komórki i jest głównym antyoksydantem płynów pozakomórkowych. Witamina A jak o antyutleniacz ma właściwo jako właściwo-ści immunogenne i dzięki temu jest wykorzystywana w profilaktyce infekcji wirusowych, malarii, gruźlicy. Stwierdzono, że podawana w dawce 200 tysięcy jednostek łącznie z lekami przeciwbakteryjnymi zmniejsza o 25% częstość występowania infekcji układu moczowego. Istnieją dwa podstawowe pokarmowe źródła witaminy A: łatwo wchłaniany palmitynian retinolu w żywności pochodzenia roślinnego i zwierzęcego oraz słabo wchłanialne karotenoidy z żywności pochodzenia roślinnego. Karotenoidy stanowią grupę około 50 związków, które osłaniają błony komórkowe i cytoplazmatyczne przed działaniem RFT. Kolejny naturalny antyoksydant – amid kwasu nik otynowego jest niezbędny do syntezy NAD i NADP, które to związki są kofaktorami wielu enzymów katalizujących reakcje oksydoredukcyjne. Wśród antyoksydantów wymieniany jest także ubichinol-10 ubichinol-10, który stanowi zredukowaną formą koenzymu Q10, rozpuszczalną w tłuszczach. Występuje w lipoproteinach w stosunkowo niskich stężeniach, ale ma zdolność regenerowania tokoferolu z rodników tokoferylowych i wzmacnia jego antyoksydacyjną wydajność. Flawonoidy (fitoestrogeny) są grupą związków obecnych w owocach, warzywach, herbacie i czerwonym winie. Do flawonoidów zaliczamy także izoflawony występujące w produktach sojowych. Genisteina – fitoestrogen występujący w ziarnie soi ma właściwości antyoksydacyjne – hamując działanie na oksydację LDL cholesterolu in vitro. Wiadomo też, że około 3-4% genisteiny wbudowywane jest do cząsteczki LDL, gdzie chroni ona zawarty w tych cząsteczkach tokoferol przed utlenieniem i wydłuża czas jego działania. Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy ! W³aciwoci antyoksydantów w profilaktyce i leczeniu ró¿nych procesów chorobowych... Jednym z najbardziej znanych antyoksydantów jest A ((CellCareCellCareSuperAntio xidanten produkt CC CCA CellCare-SuperAntio SuperAntioxidanten xidanten)) – suplement diety diety, który stanowi doskonałą grupę związków przeciwutleniających. W skład jednej kapsułki CCA wchodzi: ziele herbaciane Cistus, owoc granatu, OPC, likopina, polifenole z zielonej herbaty, melony, korzeń lukrecji, polifenole z pestek winogron, oregano, ekstrakt z kawy bogaty w kwas chlorogenowy, kwas alfa-liponowy, koenzym Q10, proszek z cebuli, trawa jęczmienna, witamina C, witamina E, cynk, selen, beta-karoten i bioflawonoidy cytrusowe. Składniki te są zalecane w przypadku, gdy pożądany jest wzrost poziomu przeciwutleniaczy we krwi. Skuteczność polifenoli potwierdzili m.in. naukowcy z Harvard Medical School z Bostonu (Massachusetts) setts), zajmujący się tematyką żywienia. Amerykańscy badacze wykazali ich pozytywny wpływ na naturalny dla organizmu proces naprawczy uszkodzonych komórek. Poniżej zostaną przedstawione pozytywne właściwości przeciw utleniające niektórych z składników preparatu CCA. Badacze niemieckiego instytutu LEFO – specjaliści w kwestiach żywienia i zanieczyszczenia powietrza – udowodnili, że liście krzewu herbacianego Cistus (Cistus incanus ssp. tauricus) posiadają ponad czterokrotnie większy potencjał przeciw utleniający niż, na przykład, czerwone wino, którego właściwości antyoksydacyjne zostały dowiedzione w wielu badaniach. Podobnie sprawa przedstawia się z owocami granatu, którego bogactwo w przeciwutleniacze nie tylko przewyższa kilkakrotnie czerwone wino, ale również nie dorównuje im żaden inny owoc. Oregano nadaje wielu potrawą wykwintnego smaku, ale nade wszystko należy cenić tą przyprawę za wyjątkową efektywność przeciwutleniającą. Badania przeprowadzone w U.S. Department of Agriculture w Beltsville wykazały największą aktywnością przeciw utleniającą wśród badanych 39 ziół. Kwas alfa-liponowy jest uniwersalnym i skutecznym przeciwutleniaczem. Działając w środowisku tłuszczowym i wodnym neutralizuje szkodliwe działanie ogromnej ilości wolnych rodników. Aktywność zarówno w środowisk u wodnym, jaki i tłuszczo środowisku tłuszczo-wym jest szczególną cechą cechą, ponieważ znaczna ilość innych przeciwutleniaczy działa tylko w otoczeniu wodnym (przykładowo witamina C) lub tylko w tłuszczowym (przykładowo witamina B). Ponadto kwas bardzo silnie wspomaga inne przeciwutleniacze oraz pozytywnie wpływa na ich odnawianie. OPC (oligomer yczne procyjanidy) jest naturalną substancją roślinną, niestety w produktach żywnościowych zawarte są w bardzo małych ilościach – " Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy Nr 6/2007 z jednym wyjątkiem, pestek czerwonych winogron. Wielu autorów twierdzi, że OPC dysponuje największą siłą jako przeciwutleniacz i ma możliwość neutralizowania różnego rodzaju wolnych rodników. Jest aktywna, podobnie jak kwas alfa-liponowy, w środowisku wodnym oraz tłuszczowym. Nie wolno zapominać o Likopinie Likopinie, głównym barwniku pomidorów, który szczyci się opinią silnego przeciwutleniacza – pierwsza dziesiątka przeciwutleniaczy. Obecnie panuje pogląd, że należy przyjmować w diecie więcej niektórych antyoksydantów biorąc pod uwagę stan i zapotrzebowanie na nie organizmu. Nie jest to działanie błędne, ale nie jest też podbudowane pewnymi danymi naukowymi. Na obecnym etapie wiedzy należy zalecać suplementację diety zło zło-żonymi preparatami zawierającymi dawki różnych antyoksydantów (CCA). Nie ma natomiast podstaw do stosowania pojedynczych antyoksydantów w bardzo dużych dawkach. Głównym celem w działaniach prozdrowotnych powinno być propagowanie diety bogatej w naturalne źródła witamin i mikroelementów, jakimi są warzywa i owoce. Wydaje się, że tylko stałe, systematyczne wyrównywanie niedoborów obrony antyok sydacyjnej organizmu, a więc profilaktyk oksydacyjnej profilaktykaa pier pier-wotna ma sens. Piśmiennictwo: 1. Ashour M.N. i wsp.: Antioxidant status in children with protein-energy malnutrition living in Cairo. Eur. J. Clin. Nutr. 1999, 8: 669-73. 2. Auch-Schawalk W. i wsp.: Contractions to oxygenderived free radicals are augmented in aorta of the spontaneously hypertensive rat. Hypertension 1989, 13: 859-62. 3. Barnes P.J.: Reactive oxygen species and airway inflammation. Free Radic. Biol. Med. 1990, 9: 235-43. 4. Bartosz G.: Druga twarz tlenu. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1995. 5. Beckman J.S. i wsp.: Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications of endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 4:1620-4. Nr 6/2007 W³aciwoci antyoksydantów w profilaktyce i leczeniu ró¿nych procesów chorobowych... 6. Britton J.R. i wsp.: Dietary antioxidant vitamin intake and lung function in the general population. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 151: 13837. 7. Ceriello A. i wsp.: Evidence for a possible role of oxygen free radicals in the abnormal functional arterial vasomotion in insulin dependent diabetes. Diab. Metab. 1990, 16: 318-22. 8. Ciechanowski K.: O wolnych rodnikach w medycynie. Pol. Tyg. Lek. 1987, 42: 939-41. 9. Cochrane C.G.: Cellular injury by oxidants. Am. J. Med. 1991, 91: 23S-30S. 10. De Reaeve H.R. i wsp.: Decreased Cu, Zn - SOD activity in asthmatic airway epithelium: correction by inhaled corticosteroid in vivo. Am. J. Physiol. 1997, 272: 148-54. 11. Frostegard J. i wsp.: Biologically modified LDL increases the adhesive properties of endothelial cells. Atherosclerosis 1991, 90: 119-26. 21. Naruszewicz M.: Kontrowersje wokół roli antyoksydantów w profilaktyce chorób układu krążenia. Czynniki Ryzyka, 2000, 1: 55-63. 22. Reilly P.M. i wsp.: Pharmacologic approach to tissue injury mediated by free radicals and other reactive oxygen metabolites. Am. J. Surg.1991, 4: 488-503. 23. Rrthud J, Boyne R.: Superoxide dismutase and glutathione peroxidase activities in neutrophils from selenium deficient and cooper deficient cattle. Life Scien. 1985,16:1569. 24. Schwartz C.J. i wsp.: The pathogenesis of atherosclerosis: an overview. Clin. Cardiol. 199114(suppl I): 1-16. 25. Weisbrod R.M. i wsp.: Effect of elevated glucose on cyclic GMP and eicosanoids produced by porcine aortic endothelium. Arterioscler. Thromb. 1993, 13: 915-23. 26. http://www.naturavitalis.pl/ 12. Giugliano D. i wsp.: Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabetes Care 1996, 19: 257-67. 13. Guarnieri C. i wsp. Role of oxygen in the cellular damage induced by reoxygenation of hypoxic heart. J. Moll. Cell. Cardiol. 1980, 12:797. 14. Gutterbridge J.M.: Free radicals in disease processes: a compilation of cause and consequence. Free Radic. Res. Commun. 1993, 19: 141-158. 15. Halliwell B.: Reactive oxygen species in living systems: source, biochemistry, and role in human disease. Am. J. Med. 1991, 91: 14S-22S. 16. Kwiatkowski J.M.: Dysmutaza ponadtlenkowa – struktura, funkcja i filogeneza. Post. Biochem. 1988, 34: 311-33. 17. Ledwożyw A. i wsp.: The relationship between plasma triglycerides, cholestrol, total lipids and lipid peroxidation products during human atherosclerosis. Clin. Chim. Acta 1986, 3: 275-83. 18. Liczmański A.E.: Toksyczność tlenu. Uszkodzenie żywych komórek. Post. Biochem. 1988, 34: 273-91. 19. Liczmański A.E.: Toksyczość tlenu, cz. I i II. Post. Biochem. 1988, 34: 273-310. 20. Maurice B.: Mechanism of protection against reperfusion injury by aprotinin. Roles of oxygen radicals. Bioch. Pharmacol.1985,10: 1757. Farmaceutyczny Przegl¹d Naukowy #