Genetyka chorób przytarczyc
Transkrypt
Genetyka chorób przytarczyc
Trudności diagnostyczne u pacjentów z zaburzeniami gospodarki wapniowofosforanowej Nieprawidłowe namnażanie się komórek przytarczyc może mieć charakter adaptacyjny lub wynikać z ich pierwotnego uszkodzenia. Najczęstszą postacią pierwotnej nadczynności przytarczyc (PNP) jest gruczolak czyli zmiana monoklonalna wywodząca się z pojedynczej, zmutowanej komórki. Różnorodność obrazu klinicznego PNP może być spowodowana charakterem mutacji. Niektóre z tych defektów genetycznych spotykane są w raku przytarczyc. Czy w tej sytuacji należy poszukiwać metody badania, która pozwoli na przewidywanie przemiany nowotworowej w obrębie nadczynnego gruczołu? Odmiennym zagadnieniem budzącym jeszcze większe kontrowersje jest rozpoznanie hiperplazji komórek przytarczyc. Jej cechą jest występowanie wielu ognisk monoklonalnego rozplemu komórek głównych obejmującego jeden lub kilka gruczołów. Choć zjawisko takie sugeruje występowanie mutacji germinalnej, to spotykane jest także we wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc. Podobnie jak w przypadku niektórych postaci pierwotnej nadczynności przytarczyc, tu także obraz histopatologiczny może posiadać wspólne cechy z rakiem przytarczyc. Obserwacje te skłaniają do postawienia pytań: Czy o przemianie złośliwej nie decyduje czas trwania niekontrolowanego namnażania się zmutowanych komórek? Czy częstość występowania raka przytarczyc oceniania na 1-5% nie jest niedoszacowana? Czy rzeczywiście możemy bezpiecznie obserwować łagodne postacie nadczynności przytarczyc? Niedoczynność przytarczyc nie związana z ich mechanicznym uszkodzeniem jest rzadką chorobą o złożonej etiologii. Czy warto wykonywać badanie genetyczne u takich chorych? Czy wynik takiego badania może wpłynąć na dalsze postępowanie terapeutyczne? KIEDY UZASADNIONE JEST WYKONANIE BADANIA GENETYCZNEGO U CHOREGO Z ZABURZENIAMI FUNKCJI PRZYTARCZYC? Część 1. Nadczynność przytarczyc. 1.1 Sporadyczny gruczolak przytarczyc. Częstość występowania pierwotnej nadczynności przytarczyc (PNP) szacowane jest na około 2% w populacji kobiet pomenopauzalnych. Najczęstszą postacią pierwotnej nadczynności przytarczyc jest gruczolak, czyli zmiana monoklonalna wywodząca się z pojedynczej, zmutowanej komórki. Ponieważ charakterystyczną cechą nadczynności przytarczyc jest brak supresji PTH mimo hiperkalcemii, chorobę tę zaczęto wiązać z zaburzeniami funkcji receptora wapniowego (zmniejszenia się jego wrażliwości), a także defektem receptora dla witaminy D (VDR-ang. Vitamin D receptor). PTH stymuluje bowiem syntezę aktywnej witaminy D, a powstały w ten sposób kalcytriol w warunkach fizjologicznych powinien silnie hamować nie tylko wydzielanie PTH ale także proliferację komórek przytarczyc. Tymczasem zjawiska tego nie obserwuje się w tkance gruczolaka. (1) Kolejnym elementem wyróżniającym tkankę przytarczyc od tkanki gruczolaka przytarczyc jest jego zdolność do tworzenia klonów pojedynczej, zmutowanej komórki. Proces ten przypomina zależny od onkogenów rozwój narządów w okresie organogenezy. Analiza chromosomu 11q15 w komórkach gruczolaka pozwoliła na odkrycie genu cykliny D1, pełniącego funkcję onkogenu (PRAD1 – ang. Parthyroid adenoma 1 – oncogene; onkogen gruczolaka przytarczyc typu 1). Cyklina D1 poprzez zależne od niej kinazy (Cdk4 i Cdk6), tworząc z nimi kompleksy (heterodimery), nasila fosforylację (tu inaktywację) białka odpowiedzialnego za hamowanie namnażania się komórek guza (ang. tumor suppressor gene). Jest nim - nazwany na pamiątkę miejsca wykrycia - białko retinoblastomy - RbP (ang. RbP - Retinoblastoma protein). Jego funkcja polega na hamowaniu przejścia komórek z fazy G1 (spoczynkowej, podczas której przygotowywane są substraty i organella komórkowe do syntezy DNA) do fazy S (w której zachodzi proces syntezy nici DNA poprzedzający podział komórki). Podsumowując: Nadmiar cykliny D1 spowodowany mutacją lub rearanżacją kodującego ją genu inaktywuje białko Rb, doprowadza do zakończenia fazy G1 i rozpoczęcia fazy S cyklu komórkowego. Podobne mechanizmy (aktywacji onkogenów) zachodzą na chromosomach 16p i 19p w kolejnych 10% przypadków gruczolaków przytarczyc. (1) Uszkodzeniem niezdefiniowanych jeszcze genów supresorowych, tłumaczy się występowanie gruczolaków przytarczyc u osób z utratą heterozygotyczności (LOH – ang. Loss of heterozygosity) w obrębie chromosomu 11q13, w pobliżu genu meniny. Utrata heterozygotyczności polega na uszkodzeniu jednego z alleli (matczynego lub ojcowskiego) i nieprawidłową lub brak ekspresji genów zlokalizowanych w utraconym fragmencie chromosomu. Zjawisko takie zachodzi w około 35% przypadków sporadycznych gruczolaków przytarczyc. Jedną z form LOH jest utrata jednej kopii genu meniny. Z biologicznego punktu widzenia obraz odpowiada wtedy zespołowi MEN 1 ale ograniczonemu wyłącznie do jednego klonu komórek tworzących gruczolak. Związek innych przypadków utraty heterozygotyczności (LOH) z gruczolakiem przytarczyc sugeruje obecność genów supresorowych zlokalizowanych także na chromosomach: 11p, 1p, 1q, 6q, 9p, 15q (7) Tabela 1.1.1 Mutacje stanowiące czynnik ryzyka rozwoju gruczolaka przytarczyc: Mutacja VDR – receptora witaminy D (zmniejszająca jego wrażliwość na kalcytriol) CaSR – mutacja receptora wapniowego (zmniejszająca jego wrażliwość na jony wapnia) PRAD1 – (szacowany udział w rozwoju gruczolaka przytarczyc: 20-40%) mutacja genu (pełniącego funkcję onkogenu) kodującego cyklinę D1. Prowadzi do jej nadmiernej syntezy. Chromosom 11q15 Komentarz Mutacja powoduje słabsze pobudzenie receptora witaminy w obrębie przytarczyc, co sprzyja proliferacji komórek gruczołu. Zaburzenia funkcji VDR rzadko spotykane są w gruczolakach, natomiast wiązane są z predyspozycją do przemiany złośliwej we wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc. Mutacja powoduje słabsze hamowanie aktywności wewnątrzydzielniczej komórek przytarczyc, co sprzyja ich namnażaniu i powiększaniu się. Zaburzenia funkcji CASR rzadko spotykane są w gruczolakach, natomiast podobnie jak w przypadku VDR wiązane są z predyspozycją do przemiany złośliwej we wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc. (A) Mutacja genu cykliny D1 występuje w około 18% przypadków gruczolaków przytarczyc. Jej nadmiar pobudza przejście komórki z fazy stacjonarnej (G1) do fazy syntezy DNA (S) Tabela 1.1.1 ciąg dalszy Mutacje stanowiące czynnik ryzyka rozwoju gruczolaka przytarczyc: Mutacja Cdk4 i Cdk6 hipotetyczna mutacja aktywująca genów kodujących te enzymy (kinazy) dotychczas nie została opisana. LOH – (szacowany udział w rozwoju gruczolaka przytarczyc: 25-40%) utrata heterozygotyczności polega na skróceniu jednego z chromosomów i utracie jednego z alleli. Chromosom 11q13 i inne. (3) Mutacja genu meniny – (szacowany udział w rozwoju gruczolaka przytarczyc: 20-35%) Chromosom 11q13 i inne. (3,4) Komentarz Brak doniesień klinicznych Uważa się, że LOH wiąże się z utratą genów hamujących rozrost guzów. W przypadku białek z grupy hamujących rozwój guza do prawidłowego ich funkcjonowania potrzebne są oba allele. W przypadku genu meniny wykazującej efekt hamowaniach rozwoju guza do prawidłowego funkcjonowania potrzebne są obie, prawidłowe kopie alleli. Tabela 1.1.2 Obraz kliniczny gruczolaków przytarczyc = klasyczna postać nadczynności przytarczyc. W tabeli zamieszczono komentarze do zjawisk, które nakazują wzięcie pod uwagę nietypowego przebiegu choroby. Cechy kliniczne Komentarz Hiperkalcemia i hipofosfatemia Ważne jest współwystępowanie obu nieprawidłowości. Normofosfatemia przy prawidłowym GFR może sugerować złożony charakter nadczynności przytarczyc (zaburzenia funkcji białek KLOTHO, fosfatoniny, kotransporterów sodowo-fosforanowych). PTH jest bowiem silnym czynnikiem nasilającym internalizację kotransporterów sodowo-fosforanowych w cewkach proksymalnych nerek. W ten sposób parathormon uniemożliwia odzyskiwanie fosforanów z przesączu kłębuszkowego. Hiperkalciuria Niewystępowanie hiperkalciurii u osób z hiperkalcemią jest bardzo nietypowe i nakazuje wzięcie pod uwagę zaburzeń funkcji receptora wapniowego lub uszkodzenie nerek. Istnieją doniesienia sugerujące zmniejszenie się ekspresji genów dla receptora wapniowego pod wpływem przewlekłych, bardzo wysokich poziomów PTH. Inne objawy nadczynności przytarczyc są dobrze udokumentowane Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych W przypadku klasycznej postaci nadczynności przytarczyc badanie genetyczne nie jest konieczne. 1.2 Hiperplazja komórek przytarczyc. U podłoża około 20 procent przypadków nadczynności przytarczyc leży hiperplazja jej komórek. Cechą charakterystyczną hiperplazji jest występowanie wielu ognisk monoklonalnego rozplemu komórek głównych obejmujące jeden lub kilka gruczołów. Zjawisko takie sugeruje występowanie mutacji germinalnej, ale spotykane jest także we wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc. Nie zdefiniowano cech morfologicznych, które w sposób jednoznaczny umożliwiłyby zróżnicowanie hiperplazji germinalnej (czyli związaną z mutacją wrodzoną) od hiperplazji wynikającej z mechanizmów adaptacyjnych. 1.2.1 Mutacja genu Meniny (11q13.1) Zespół MEN 1 jest chorobą autosomalną dominującą. U jej podłoża leży mutacja inaktywująca genu MEN1 kodującego białko meninę na chromosomie 11 (11q13.1). Menina jest czynnikiem hamującym rozwój guza (ang. tumor suppressor) ale pełni także wiele innych funkcji, do których należą: tworzenie cytoszkieletu, kontrola integralności chromatyny (interakcja z deacytelazami i metylotransferazami histonów), interakcja z czynnikami regulującymi transkrypcję genów, czy obecnymi w cytozolu białkami sygnałowymi. Znaczenie większości tych funkcji nie zostało określone. W ekspresji genu MEN 1 prawdopodobnie biorą jeszcze udział czynniki epigenetyczne (nie wynikające z uszkodzenia nici DNA), czego pośrednim dowodem może być różny obraz kliniczny spotykany u chorych z tą samą mutacją. Częstość występowania zespołu to około 1 na 30000. Pierwsze objawy choroby mogą występować już w 9 roku życia, najczęściej choroba ujawnia się klinicznie w piątej dekadzie życia ale opisywano przypadki jej wykrycia dopiero pod koniec siódmej dekady życia.(5) Podsumowując. Niedobór meniny powoduje odblokowanie (brak hamowania) czynników odpowiedzialnych za stymulację rozwoju guza. Tabela 1.2.1 Cechy kliniczne zespołu MEN 1: Cecha Pierwotna nadczynność przytarczyc Łagodna hiperkalcemia i umiarkowane podwyższenie poziomu PTH Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy występują u 75% chorych z MEN 1: Gastrinoma (>10%) Insulinoma (10%) Niewydzielające (<10%) Inne (glukagonoma, somatostatuinoma, vipoma) – rzadkie (*) Guzy przysadki występują u około 40% chorych z MEN 1. Wykazują największą rozpiętość czasu, w którym mogą się ujawnić (od 5 roku życia do 9 dekady) oraz szybkość wzrastania (85% to makrogruczolaki). Częściej niż makrogruczolaki nie spowodowane mutacją genu meniny naciekają okoliczne struktury. Komentarz Praktycznie niemożliwa do zróżnicowania klinicznie z gruczolakiem przytarczyc. Może poprzedzać wystąpienie pozostałych składowych zespołu nawet na 30 lat. Jest najczęstszą endokrynopatią w MEN 1 i występuje u ponad 90 procent chorych. Cechą charakterystyczną jest dysproporcja między umiarkowaną hiperkalcemią, a dużym nasileniem zmian kostnych. Podobnie jak w przypadku przytarczyc w obrębie trzustki i dwunastnicy rozwijają się bardzo liczne gruczolaki (hiperplazja). Cechami gastrinoma w MEN 1 są nie tylko wieloogniskowość ale i mały rozmiar. Gastrinoma jest czynnikiem ryzyka przedwczesnego zgonu (powikłania krwotoczne). Leczenie radykalne jest trudne (wieloogniskowość i nawrotowość), stąd kluczowe znaczenie inhibitorów pompy protonowej w farmakoterpii. Insulinoma z racji powodowanych przez ten typ guza zaburzeń metabolicznych jest czynnikiem ryzyka przedwczesnego zgonu i wymaga leczenia radykalnego. Guzy niewydzielające oraz guzy rzadkie są czynnikami ryzyka przedwczesnego zgonu z uwagi na wysokie ryzyko ich zezłośliwienia. Chociaż częstość występowania gruczolaków przysadki to kolejno: prolaktinoma, guzy niewydzielające, somatotropinoma i kortykotropinoma, to wśród tych zmian obserwuje się postacie mieszane wydzielające różne hormony. Prolaktinoma w MEN 1 częściej (44%) wykazują oporność na leczenie agonistami receptora dopaminergicznego. 1.2.2 Mutacja genu CDKN1B (12q13.1) Zespołem MEN 4 określa się obecność endokrynopatii typowych dla zespołu MEN 1 jednak bez towarzyszącej mutacji genu meniny. Dziedziczony jest autosomalnie dominująco. Odpowiada za około 3% przypadków zespołów, które fenotypowo odpowiadają MEN 1, a nie wykazują zaburzeń funkcji meniny. Choroba wynika z uszkodzenia genu „zależnego od cykliny D1 inhibitora kinazy 1B” (ang. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 1B – CDKN1B), który należy do genów hamujących rozwój guza (ang. Tumor Suppressor Gene). Koduje on białko p27, które jest inhibitorem kinaz, a konkretnie unieczynnia kompleks cykliny A/E i zależnej od niej kinazy (CDK2). W efekcie dochodzi do zablokowania syntezy DNA i zatrzymania komórki w fazie G1. Mutacja genu CDKN1B powoduje niedobór białka p27 w jądrze komórkowym i przejście komórki w fazę S. Podobieństwo z zespołem MEN 1 nie jest przypadkowe. Menina w połączeniu z jedną z histonowych metylotransferaz (KMT2A) reguluje ekspresję CDKN1B. Uszkodzenie genu MEN1 powoduje zaburzenia ekspresji genu CDKN1B. (4,5) i niedobór białka p27 w jądrze komórkowym. Tabela 1.2.2.1 Cechy kliniczne zespołu MEN 4: Cecha Pierwotna nadczynność przytarczyc Komentarz Występuje we wszystkich dotychczas opisanych przypadkach zespołów MEN 4 ale jej obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany. Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy Mała ilość opisanych przypadków. Opisano występowanie guzów neuroendokrynnych podobne jak w MEN 1 Guzy przysadki Mała liczba opisów przypadków. Dotychczas zespołowi MEN 4 towarzyszyły: kortykotropinoma, somatotropinoma i guzy nieaktywne hormonalnie. Wpływ meniny i regulowanego przez nią białka p27 na regulację cyklu komórkowego powoduje występowanie tendencji do tworzenia łagodnych nowotworów w całym organizmie. Tabela 1.2.2.2 Objawy towarzyszące zespołom: MEN 1 i MEN 4 Cecha Gruczolaki nadnercza Naczyniako-włókniaki w obrębie twarzy (88%) i kolagenoma (72%) Nieprawidłowa glikemia na czczo. Komentarz W większości (85%) przypadków są nieaktywne hormonalnie. W 15% mogą być przyczyną ACTH niezależnego zespołu Cushinga, zespołu Conna i bardzo rzadko zespołu hiperandrogenizacji nadnerczowej. Występowanie u chorego trzech lub więcej naczyniakowłókniaków w obrębie skóry twarzy i jednej zmiany o typie kolagenoma charakteryzuje się czułością 75% i swoistością 95% w odniesieniu do zespołów MEN 1 i MEN 4 Występuje trzykrotnie częściej niż w populacji i może przemawiać za guzami wydzielającymi hormony uczestniczące w gospodarce węglowodanowej. Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Wrodzony charakter zespołu MEN 1 wymusza potrzebę leczenia radykalnego. W odniesieniu do nadczynności przytarczyc polega ono na usunięciu większości gruczołów i pozostawienie najmniejszego albo jego fragmentu, przeszczepionego na mięsień pochyły szyi lub na mięsień przedramienia. Paratyreoidektomię należy poszerzyć o usunięcie grasicy, która może w sobie zawierać komórki przytarczyc (20%!). Ten okaleczający zabieg, jeżeli jest skuteczny, wikła się niedoczynnością przytarczyc, która nie tylko obniża jakość życia ale może spowodować jego zagrożenie (6). Co gorsza, nadczynność przytarczyc w zespole MEN 1 charakteryzuje się bardzo wysoką nawrotowością w ciągu 10 lat. Decyzje terapeutyczne w odniesieniu do guzów neuroendokrynnych trzustki i dwunastnicy wymagają jednoznacznego potwierdzenia mutacji genu MEN1 / MEN 4. Występowanie guza przysadki wykazującego zdolność wydzielania kilku hormonów tropowych powinno skłaniać do przeprowadzenia badania w kierunku zespołu MEN 1 / MEN 4. 1.3 Mutacja aktywująca onkogen RET (Zespół MEN 2A) Ta dziedziczona autosomalnie dominująco choroba jest spowodowana mutacją aktywującą protoonkogenu RET (ang. rearranged during transfection) na chromosomie 10q11.21. Koduje on przezbłonowy receptor kinazy tyrozynowej. Bardzo duża wielkość genu jak i samego receptora powodują, że obraz kliniczny zmienia się w zależności od miejsca uszkodzenia. Wszystkie mutacje prowadzą do nadmiernej aktywności receptora kinazy tyrozynowej albo poprzez zwiększenie jego wrażliwości na ligandy albo zmianę konformacją prowadzącą do samoistnego pobudzenia lub pobudzenia allosterycznego (przez nietypowy ligand-stymulator). Zespół MEN2A jako jedyny spośród trzech spowodowanych mutacją protonkogenu RET (MEN2A, MEN2B, FMTC-ang. Familial medullary thyroid carcinooma) może przebiegać z nadczynnością przytarczyc. Pojawia się ona u 25% chorych, najczęściej w czwartej dekadzie życia, ma charakter łagodny i wtórny do hiperplazji gruczołu, czyli wieloogniskowej proliferacji. (8) Późne ujawnianie się nadczynności przytarczyc w zespole MEN2A, powoduje, że najczęściej rozpoznawana jest ona w trakcie diagnostyki dużo wcześniej rozwijającego się raka rdzeniastego tarczycy. Nadczynność przytarczyc wykazuje nawrotowość podobną do obserwowanej w MEN1, dlatego przy okazji tyreoidektomii usuwa się gruczoły pozostawiając najmniejszą przytarczycę lub jej fragment. Z racji stosunkowo częstego występowania przytarczyc w obrębie grasicy (sięgającego 20%), uzasadnione jest jednoczesne wykonanie tymektomii. Przed zabiegiem należy bezwzględnie przeprowadzić leczenie guza chromochłonnego, którego szczyt klinicznego ujawnienia się w zespole MEN2A przypada również na czwartą dekadę życia, ale który w formie utajonej może występować dużo wcześniej i przyczynić się do zgonów śródoperacyjnych. (8) Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Wykrycie raka rdzeniastego tarczycy uzasadnia wykonanie badania genetycznego w kierunku mutacji protoonkogenu RET. Ma to kluczowe znaczenie nie tylko dla samego chorego ale i dla członków rodziny. Niewykrycie zespołu MEN2A może spowodować zagrożenie dla życia podczas tyreoidektomii i paratyreoidektomii w razie ujawnienia się objawów guza chromochłonnego. Niektóre mutacje wiążą się z występowaniem złośliwej postaci phaeochromocytoma, a niektóre wiążą się ze zapowiadają większą agresją raka rdzeniastego tarczycy. Znaczenie kliniczne mutacji protoonkogenu RET nakazuje wykonanie badania genetycznego u członków najbliższej rodziny. (1) Falchetti A. DNA-based test: when and why to apply it to primary hyperparathyroidism clinical phenotypes. J Intern Med. 2009 Jul;266(1):69-83. doi: 10.1111/j.1365-2796.2009.02105.x. (2) Carling T. Molecular pathology of parathyroid tumors. Trends Endocrinol Metab. 2001 Mar;12(2):53-8. (3) Dwight T, Loss of heterozygosity in sporadic parathyroid tumours: involvement of chromosome 1 and the MEN1 gene locus in 11q13. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Jul;53(1):85-92. (4) Borsari S. Loss of p27 expression is associated with MEN1 gene mutations in sporadic parathyroid adenomas. Endocrine. 2016 Apr 2. PMID:27038812 DOI: 10.1007/s12020-016-0941-6 (5) Schernthaner-Reiter MH. MEN1, MEN4, and Carney Complex: Pathology and Molecular Genetics. Neuroendocrinology. 2016;103(1):18-31. doi: 10.1159/000371819. Epub 2015 Jan 9. (6) Popow M, Kochanowski J, Krakowian M Coronary spasm secondary to hypocalcaemia and hypomagnesaemia. Kardiol Pol. 2015;73(1):57. doi: 10.5603/KP.2015.0005. (7) Tahara H. Parathyroid tumor suppressor on 1p: analysis of the p18 cyclin-dependent kinase inhibitor gene as a candidate. J Bone Miner Res. 1997 Sep;12(9):1330-4. (8) Walls GV. Multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes. Semin Pediatr Surg. 2014 Apr;23(2):96-101. doi: 10.1053/j.sempedsurg.2014.03.008. Epub 2014 Mar 15. 1.4 Mutacja genu CDC73 Gen ten CDC73 (jego równoważny skrót to HPRT2 – ang. hyperparathyroidism type 2) koduje białko parafibrominę, które pełni funkcję białka hamującego rozwój guza (ang. tumor suppresor gene). Mutacje genu CDC73 prowadzą do rozwoju trzech postaci nadczynności przytarczyc. Defekt jest dziedziczony autosomalnie dominująco. Tabela 1.4.1 Postacie kliniczne mutacji genu CDC 73 – kliniczne kryteria rozpoznania: Postać Zespół HPT-JT (ang. Hyperparathyroidism-jaw tumor) CDC73 zależna rodzinna, izolowana nadczynność przytarczyc (FIHP - ang. CDC73 related familial isolated hyperparathyroidism) Rak przytarczyc w przebiegu mutacji CDC73. (CDC73related parathyroid carcinoma). Komentarz Podstawą do rozpoznania tej postaci choroby jest występowanie pierwotnej nadczynności przytarczyc i jednej lub więcej z poniższych chorób: Kostniejący włókniak szczęki lub żuchwy Zespół HPT-JT wśród najbliższych krewnych. lub występowanie kostniejących włókniaków żuchwy lub szczęki i zespół HPT-JT wśród najbliższych krewnych. Podstawą do rozpoznania jest nadczynność przytarczyc w przebiegu potwierdzonej mutacji germinalnej (wrodzonej) genu CDC73 oraz występowanie nadczynności przytarczyc bez zmian kostnych u członka najbliższej rodziny Podstawą do rozpoznania jest występowanie raka przytarczyc i wrodzonej, patogennej mutacji CDC73 Najczęstszym objawem u osób z mutacją CDC73 jest nadczynność przytarczyc (70%), która może występować już w wieku młodzieńczym. Dominują postacie z zajęciem pojedynczego gruczołu. U około 15% tych chorych, zmiana w przytarczycy ma charakter złośliwy. Kostniejące i kostniwiejąco-kostniejące włókniaki w kościach żuchwy i / lub szczęki mogą być wykryte w badaniu fizykalnym ale mogą też ujawniać się tylko w badaniu radiologicznym (z wyboru pantomogram). W większości mają charakter łagodny ale mogą niszczyć przez ciągłość okoliczne struktury. W razie decyzji o leczeniu chirurgicznym zmian kostnych, należy spodziewać się ich nawrotu. Mutacja CDC73 wiąże się z rozwojem torbieli (często), potworniaków (rzadko) i guza Wilmsa (najrzadziej) w obrębie nerek. Wymagają one regularnego monitorowania. Należy wykluczyć nakładanie się innych chorób prowadzących do powstawania zmian w nerkach (von Hippel-Lindau syndrome-VHL, Autosomal dominant polycystic kidney disease – ADPKD, inne) Występowanie zmian ogniskowych w obrębie macicy u kobiet z mutacją CDC73 wymaga ścisłego nadzoru ginekologicznego z uwagi na potencjalne ryzyko procesu złośliwego. Zwiększone jest też ryzyko poronień. Tabela 1.4.2 Postępowanie w HPT-JT: Patologia Nadczynność przytarczyc – paratyreoidektomiia, w przypadku pojedynczej zmiany – minimalnie inwazyjna. Guz żuchwy/szczęki Zmiany w nerkach Guzy macicy Komentarz Nie ma ustalonego optymalnego leczenia u osób z nadczynnością przytarczyc i mutacją CDC73. Zabieg minimalnie inwazyjny powinien być wykonany tak, aby nie doszło do uszkodzenia torebki guza. Zmutowane komórki o już podwyższonym potencjale proliferacyjnym mogą intensywnie wszczepiać się w okoliczną tkankę łączną prowadząc do rozwoju paratyreomatozy. W przypadku braku zgody na leczenie operacyjne, należy rozważyć leczenie kalcymimetykiem. Decyzja o zabiegu zależy od lokalizacji zmiany i wywoływanych przez nią objawów. Należy brać pod uwagę, że w toku dalszego rozwoju mogą stać się nieresekcyjne i w takim stadium nie ma ustalonego postępowania leczniczego. Z drugiej strony należy brać pod uwagę nawrotowość guzów i decyzję o leczeniu operacyjnym podejmować po przeanalizowaniu wszystkich zmiennych. W przypadku łagodnie wyglądających torbieli można nie podejmować działań chirurgicznych. Postępowanie dobiera się indywidualnie. Wszystkie zmiany w nerkach należy monitorować. Nie ma ustalonego standardu postępowania, które ustala się indywidualnie. 1.5 Rak przytarczyc Rak przytarczyc jest chorobą, o której wiadomo niewiele. U jego podłoża leży częściowo znana predyspozycja genetyczna i niejasny czynnik środowiskowy, którym teoretycznie mógłby być także czas trwania , choroby. Nowotwór rozwija się na podłożu hiperplazji ale dotychczas nie udało się odkryć żadnych cech histologicznych, które byłyby pomocne w przewidywaniu transformacji nowotworowej. Ponieważ raki przytarczyc opisywano we wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc, czyli chorobach nie związanych z predyspozycją genetyczną, pojawiła się hipoteza, w której rzadkie występowanie raka przytarczyc miałoby wynikać z czasu trwania choroby. Nieujawnianie się raka wynikałoby wtedy z wcześniej wykonanej resekcji gruczolaka (przed przemianą złośliwą) przy okazji leczenia objawowej nadczynności przytarczyc. Pojawiło się więc pytanie: Jak długo można bezpiecznie czekać na paratyreoidektomię u chorych z nadczynnością przytarczyc? Tabela 1.5.1 Biologia molekularna w raku przytarczyc: Czynnik CASR (receptor wapniowy) VDR (receptor witaminy D) Szlak metaboliczny cykliny D1 Szlak metaboliczny Wnt/β-Catenin Parafibromina Metylacja genów supresorowych Komentarz Zmniejszenie ekspresji obu receptorów, sprzyja proliferacji komórek przytarczyc, co sprzyja aktywacji szlaku cykliny D1. Zmiany takie obserwowane są zarówno w gruczolakach jak i rakach przytarczyc i nie mogą służyć do przewidywania transformacji nowotworowej. W przypadku wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc zaburzenia funkcji receptora wapniowego i receptora witaminy D wynikają ze zmniejszenia ekspresji kodujących je genów ale u ich podłoża leżą czynniki epigenetyczne. Somatyczna (nabyta) mutacja aktywująca gen cykliny D1 jest obserwowana w 40% gruczolaków przytarczyc i 90% raków przytarczyc. Mutacja wywołuje przejście komórki z fazy G do fazy S (vide bene opis MEN1) Jego nadmierne pobudzenie aktywuje szlak cyklny D1. Aberracje prowadzące do nieprawidłowej aktywacji szlaku Wnt/β-kateniny wykryto w rakach przytarczyc towarzyszących zespołowi MEN1. Natomiast izolowana mutacja genu meniny była rzadko spotykana w raku przytarczyc. Kodowana jest przez gen CDC73 (znany również jako HRPT2). Należy do kluczowych związków oddziałujących na kompleks polimerazy PAF1 (ang. polymerase associated factor), co w połączeniu z regulacją procesów metylacji genów, regulacji histonów i chromatyny decyduje o apoptozie i namnażaniu komórek (2) Metylacja jest epigenetycznym mechanizmem wyciszającym geny. Jeżeli proces taki zachodzi w genach supresorowych, sprzyja to transformacji nowotworowej. W rakach przytarczyc potwierdzono metylację kilku takich genów (A) Resekcja raka przytarczyc z nieuszkodzoną torebką guza, z sąsiadującym płatem tarczycy oraz marginesem okolicznych tkanek prowadzi do wyleczenia. Uszkodzenie torebki lub nieusunięcie nacieczonej tkanki powoduje tworzenie się wszczepów komórek zdolnych do wydzielania (ektopowego) PTH. Zjawisko takie określone jako paratyreomatoza jest niezwykle trudne do leczenia i najczęściej kończy się niepowodzeniem. Dlatego tak duże znaczenie ma określenie ryzyka wystąpienia u chorego procesu złośliwego w przytarczycy jeszcze przed zabiegiem operacyjnym. Należy dodać, że nie ma także jednoznacznie określonych histopatologicznych cech raka przytarczyc a kluczowym kryterium jest obecność nacieku okolicznych tkanek. Tabela 1.5.2 Cechy kliniczne wskazujące na podwyższone ryzyko raka przytarczyc. Cecha Młody wiek, w którym wystąpiła nadczynność przytarczyc. Komentarz Najmłodsza osoba, u której wykryto obecność raka przytarczyc miała 20 lat, natomiast szczyt zachorowań przypada na piątą dekadę życia. Oznaczenia PTH mają trudną do określenia wartość diagnostyczną u osób z wtórną i trzeciorzędową nadczynnością przytarczyc, zwłaszcza w przebiegu niewydolności nerek. 10% raków przytarczyc wydziela niewielką ilość iPTH. W laboratoriach posiadających możliwości oceny poziomu PTH testem drugiej generacji (rozpoznającym fragment N końcowy i korpus cząsteczki PTH) i trzeciej generacji (rozpoznającym tylko fragment N końcowy cząsteczki PTH) możliwe jest wyliczenie wskaźnika (ilorazu) wyniku PTH uzyskanego teście trzeciej generacji przez wynik uzyskany w teście drugiej generacji. Wartość >1 sugeruje proces rozrostowy. Wartości PTH trzykrotnie przewyższające normę Kalcemia >3mmol/l (>12mg/dl) Zaawansowane zmiany kostne Obecność guzów żuchwy i szczęki daje podstawy do rozpoznania mutacji CDC73, co stanowi 20% ryzyko rozwoju raka przytarczyc. Także inne zaawansowane zmiany kostne jak guzy brunatne (przy niewystępowaniu kwasicy, chorób hematologicznych i niewydolności nerek) mogą sugerować mutację CDC73 Duży twardy guz w obrębie szyi, chrypa Obraz USG/MIBI-SPECT Cechy złośliwości w badaniu usg to zwapnienia w obrębie powiększonego gruczołu i cechy nacieku na okoliczne tkanki. W MIBI mogą uwidocznić się zmiany metastatyczne. Gruba torebka i heterogenna echogeniczność miąższu, to obraz zmian łagodnych. Nie tylko jest trudne do interpretacji ale i niemożliwe do przeprowadzenia przed zabiegiem. Badanie histopatologiczne Tabela 1.5.3 Różnicowanie zmian histopatologicznych MEN1/MEN 4 Niewydolność nerek Uprzednio wykonana biopsja Rak przytarczyc Pasma tkanki łącznej + + + + Zwiększony indeks mitotyczny >5/50 + + - + Olbrzymie jądra komórkowe Ogniska martwicy - - - + - - + + Brak ekspresji parafibrominy w guzie Naciekanie okolicznych tkanek i angioinwazja Kolorem pomarańczowym zaznaczono cechy jednoznacznie przemawiające za rozpoznaniem raka przytarczyc. Kolorem fioletowym zaznaczono „The triad of malignancy” triadę objawów sugerujących proces złośliwy w przytarczycy. - - - + - - - + Tabela 1.5.4 Guzy brunatne żeber u osoby z mutacją germinalną CDC73 Tabela 1.5.5 Guzy brunatne w głowie kości ramiennej i kości piszczelowej u osoby z mutacją germinalną CDC73 Tabela 1.5.6 Dzwonowata budowa klatki piersiowej u osoby z licznymi złamaniami żeber wórnymi do przewlekłej nadczynności przytarczyc w przebiegu raka gruczołu (somatyczna mutacja CDC 73) Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych UWAGA! Wykrycie mutacji CDC73 lub występowanie jakichkolwiek cech wskazujących na możliwość występowania u chorego raka przytarczyc stanowi PRZECIWWSKAZANIE DO BIOPSJI zmiany podejrzewanej o nadmierną sekrecję PTH. Do 20% osób z patogenną mutacją CDC73 rozwinie raka przytarczyc, którego niewyleczenie we wczesnej fazie może stwarzać zagrożenie dla życia. Nadczynność przytarczyc, która rozwija się u 70% chorych z mutacją CDC73 stwarza ryzyko dla ciąży (zarówno dla matki jak i płodu). Mutacje patogenne i związane z nimi ryzyko przekazania potomstwu powinny być omówione z członkami rodziny w ramach poradnictwa genetycznego. (A) DUAN K. Parathyroid carcinoma: Diagnosis and Clinical Imlpications. Turk Patoloji Deg 2015, 31(Suppl):80-97. Doi: 10.5146/tjpath.2015.01316 (2) Newey PJ Parafibromin-functional insights. J Intern Med. 2009 Jul;266(1):84-98. doi: 10.1111/j.1365-2796.2009.02107.x. Część 2. Niedoczynność przytarczyc. Występowanie hipokalcemii mimo braku danych na operacyjne czy popromienne uszkodzenie przytarczyc nakazuje wzięcie pod uwagę genetycznego tła zaburzeń. Defekt może dotyczyć nieprawidłowego rozwoju gruczołów lub ich czynnościowych zaburzeń. 2.1. Nieprawidłowy rozwój przytarczyc. Grzbietowe części trzeciej i czwartej kieszonki skrzelowej, między 5 a 12 tygodniem życia płodowego zaczynają wytwarzać drobne, guzkowe formy tkankowe, które wkrótce indukują miejscowy rozwój kapilar i przekształcają się w struktury tkankowe. Brzuszna część trzeciej kieszonki skrzelowej formuje się w grasicę, podczas gdy z grzbietowej części (skrzydełka) powstają dolne przytarczyce. Następnie dochodzi do oddzielenia zawiązków od ściany gardła oraz wzajemnie od siebie i migracji ich w kierunku szyi (przytarczyce) i śródpiersia (grasica). Przytarczyce górne powstają w 6 tygodniu życia płodowego z grzbietowej części czwartej kieszonki skrzelowej i najczęściej są zlokalizowane na grzbietowej powierzchni tarczycy. Górne przytarczyce rzadko ulegają ektopii. Dolne mogą podążyć za grasicą do śródpiersia lub pozostać wysoko w okolicy rozwidlenia tętnic szyjnych. Większa niż cztery ilość przytarczyc wynika z nieprawidłowego podziału zawiązków. 2.1.1 Mutacja genu GCM2 (ang. glial cell missing-2 gene). Chromosom 6p24.2 Gen ten koduje czynnik transkrypcyjny w komórkach odpowiedzialnych za wydzielanie PTH i jest niezbędny dla prawidłowego ich rozwoju w okresie embrionalnym, a także dla prawidłowego funkcjonowania dojrzałych przytarczyc. Nie są znane wszystkie geny docelowe dla GCM2. Jednym z poznanych jest gen kodujący receptor wapniowy. Właśnie obecnością GCM2 w komórkach przytarczyc tłumaczy się największą wśród wszystkich tkanek ekspresję receptora wapniowego w tych gruczołach. (2) Kryteria rozpoznania zespołu chorobowego wtórnego do mutacji genu GCM2. Izolowana niedoczynność przytarczyc Mutacje tego genu mogą mieć charakter recesywny jak i dominujący. Obraz kliniczny zależy od stopnia niedoboru PTH. Wspomniana mutacja wchodzi w skład grupy chorób określanych jako Izolowana Rodzinna Hipokalcemia (FIH). Jest to rzadka choroba. Tabela 2.1.1 Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hipokalcemia Komentarz Objawowa lub bezobjawowa mimo bardzo niskich poziomów wapnia. Najczęściej wykrywana w dzieciństwie ale opisywano wykrycie choroby w wieku dorosłym. Bardzo niski poziom, aż do nieoznaczalnego. Zależna od stopnia niedoboru PTH PTH Hiperfosfatemia Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Wykrycie mutacji GCM2 w badaniu genetycznym pozwala na ocenę ryzyka dziedziczenia oraz przemawia przeciwko okresowym zaostrzeniom. Może mieć kluczowe znaczenie w diagnostyce hipokalcemii u dzieci (zwłaszcza różnicowanie z mutacją genu AIRE). Nie wiąże się z uszkodzeniem innych narządów wydzielania wewnętrznego. Rokowanie zależy od stopnia uszkodzenia przytarczyc i prowadzonego leczenia. 1 (1) Bowl MR . Identification and characterization of novel parathyroid-specific transcription factor Glial Cells Missing Homolog B (GCMB) mutations in eight families with autosomal recessive hypoparathyroidism. Hum Mol Genet. 2010 May 15;19(10):2028-38. doi: 10.1093/hmg/ddq084. Epub 2010 Feb 27. 1 (2) Mizobuchi M Calcium-sensing receptor expression is regulated by glial cells missing-2 in human parathyroid cells. J Bone Miner Res. 2009 Jul;24(7):1173-9. doi: 10.1359/jbmr.090211. 2.1.2 Delecja 10p13-14. Zespół HDR (ang. Hypoparathyroidism, nerve Deafness, Renal dysplasia = Niedoczynność przytarczyc, niedosłuch centralny i dysplazja nerek) zwana także zespołem Barakat`a. Kryteria rozpoznania zespołu HDR Spełnione powinny być trzy z czterech wymienionych) (3) Niedoczynność przytarczyc Niedosłuch sensoryczny (uszkodzenie ucha wewnętrznego) Niedosłuch sensoryczny u członków rodziny Uszkodzenie nerek Choroba ta wiązana jest z mutacją genu GATA 3 kodującego regulujący czynnik transkrypcyjny aktywujący promotor transkrypcji genu GCM2 odpowiedzialnego za embrionalny rozwój czwartej kieszonki skrzelowej (niedoczynność przytarczyc). Produkt genu GATA 3 aktywuje także promotor transkrypcji genów uczestniczących w rozwoju nerek i grasicy (GCM1). Ekspresję genu GATA 3 stwierdza się w centralnym układzie nerwowym i narządzie słuchu. W grasicy odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu limfocytów z komórek progenitorowych do limfocytów T i NK oraz hamuje powstawanie limfocytów B. Moduluje także odpowiedź immunologiczną w limfocytach Th2 (nadekspresja GATA 3 może prowadzić do rozwoju białaczki). (1) W uchu środkowym GATA 3 aktywuje transkrypcję genu osteoprotegeryny (OPG) białka regulującego nie tylko przebudowę kości (jest receptorem wabikowym dla RANKL) ale także rozwój zwojów spiralnych ucha wewnętrznego. To właśnie z niedoborem osteoprotegeryny wtórnym do niedoboru GATA 3 wiązane są zaburzenia słuchu: sensoryczne – niedorozwój neuronów zwojów spiralnych i przewodzeniowe – hipoplazja kosteczek słuchowych. (4) Tabela 2.1.2a Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hipokalcemia PTH Niedosłuch sensoryczny Nieprawidłowa budowa nerek Komentarz objawowa lub bezobjawowa mimo bardzo niskich poziomów wapnia niski lub nieadekwatnie niski do hipokalcemii Zasadniczo obustronny. Nasilenie umiarkowane lub znaczne. Obserwowane od urodzenia. Możliwy niedorozwój kosteczek słuchowych, wtedy złożony charakter niedosłuchu: sensoryczno-przewodzeniowy. Cecha o zmiennej penetracji i bardzo dużej różnorodności: może nie występować, lub objawiać się pod postacią hipoplazji, aplazji, nieprawidłowej budowy nerek (dysplazji), refluksu pęcherzowo-moczowodowego, wad budowy miedniczek nerkowych ale i dystalnej kwasicy cewkowej, proteinurii i nefrokalcynozy Tabela 2.1.2b Objawy towarzyszące zespołowi HDR ale o nieudowodnionym bezpośrednim związku z konkretną mutacją GATA 3 Cecha Komentarz Zwapnienia jąder podstawy mózgu Mogą być obecne nawet wśród chorych bez przewlekłej hiperfosfatemii. Wykrywane są najczęściej w trakcie diagnostyki ataksji móżdżkowej i objawów pozapiramidowych, które występują jako powikłanie tworzenia się złogów fosforanowo-wapniowych w tkance mózgowej. Możliwy jest związek tej nieprawidłowości z jednoczesnym występowaniem innego defektu na podłożu genetycznym uszkadzającym jeden z kotransporterów odpowiedzialnych za wydalanie fosforanów (np. PIT1) Hiperteloryzm, Głębokie osadzenie uszu, Opadanie powiek Opisywane u pojedynczych chorych z HDR Skolioza, lejkowata klatka piersiowa Opisywane u pojedynczych chorych z HDR – możliwy związek z zaburzeniami ekspresji OPG (osteoprotegeryny) Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Wykrycie mutacji GATA 3 w badaniu genetycznym pozwala na ocenę ryzyka dziedziczenia, a także przewidzieć ciężkość przebiegu choroby. Mutacja nie wiąże się z uszkodzeniem innych narządów wydzielania wewnętrznego. Rokowanie zależy od towarzyszących chorób. Badanie genetyczne jest bardzo ważnym elementem diagnostyki różnicowej idiopatycznej niedoczynności przytarczyc – tylko 62% chorych spełnia trzy kryteria zespołu. U 28.6% chorych występują tylko niedoczynność przytarczyc i niedosłuch. U 2.6% nie występuje niedoczynność przytarczyc, a zmiany w nerkach są niespecyficzne. GATA 3 to członek rodziny czynników transkrypcyjnych wiążących się fragmentem nici DNA o sekwencji GATA (A/TGATAA/G) . (1) Block DH GATA transcription factors as tissue-specific master regulators for induced responses. Worm. 2015 Nov 30;4(4):e1118607. doi: 10.1080/21624054.2015.1118607. (2) Tindemans I . GATA-3 function in innate and adaptive immunity. Immunity. 2014 Aug 21;41(2):191-206. doi: 10.1016/j.immuni.2014.06.006. (3) Nanba K . A novel GATA3 nonsense mutation in a newly diagnosed adult patient of hypoparathyroidism, deafness, and renal dysplasia (HDR) syndrome. Endocr Pract. 2013 Jan-Feb;19(1):e17-20. doi: 10.4158/EP12186.CR. (4) Kao SY. Transactivation of human osteoprotegerin promoter by GATA-3. Sci Rep. 2015 Jul 28;5:12479. doi: 10.1038/srep12479. 2.1.3 Delecja 22q11 Jest to najczęściej występująca wada genetyczna, której częstość występowania określa się na 1 na 2000 żywych urodzeń. Wiąże się z nią nieprawidłowy rozwój trzeciej i czwartej kieszonki skrzelowej i powiązanych z nimi struktur, do których należą: grasica, przytarczyce oraz przednia część serca. Nie jest znany czynnik wiążący delecję 22q11 z zaburzeniami psychiatrycznymi. Dziedziczenie jest autosomalne dominujące. Wada powoduje skrócenie średniej przeżycia do 41.5 lat (18.1-68.8). (1) 2.1.3.1 Mikro delecje 22q11.2 mogą dawać skąpe objawy chorobowe jak wspomniana łagodna niedoczynność przytarczyc, zaburzenia odporności, predyspozycja do chorób psychiatrycznych, zwłaszcza do schizofrenii, w której omawiana wada genetyczna stanowi jeden z czynników etiologicznych. Co ważne, hipokalcemia u chorych ze schizofrenią może być niezależnym czynnikiem pogarszającym stan psychiczny. Także afektywna choroba dwubiegunowa może wynikać z delecji 22q11 i podobnie jak w schizofrenii objawy związane z hipokalcemią mogą zaostrzać przebieg choroby. Skąpoobjawowy przebieg niedoczynności przytarczyc, może być przyczyną wykrycia choroby w wieku dorosłym. Tabela 2.1.3.1 Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hipokalcemia PTH Schizofrenia Zaburzenia lękowe Obniżenie sprawności intelektualnej Drgawki Komentarz objawowa lub bezobjawowa, może być łagodna lub głęboka oraz występować tylko okresowo. Hipokalcemia może zaostrzać przebieg zaburzeń psychicznych oraz obniża próg padaczkowy niski lub nieadekwatnie niski do hipokalcemii . Dysproporcja między poziomem wapnia, a poziomem PTH może być słabo widoczna lub niestała. Rozwija ją co czwarty chory z delecją 22q11.2. Objawy najczęściej pojawiają się w wieku dorosłym. Ryzyko wystąpienia schizofrenii u osoby z omawianą wadą genetyczną jest dwudziestokrotnie wyższe niż w populacji osób bez wady. Objawy mogą rozwinąć się zarówno w dzieciństwie jak i w wieku dorosłym pod wpływem czynników środowiskowych Większość chorych z delecją 22q11.2 ma wskaźnik IQ około 80% ale u około 1/3 IQ waha się w granicach 65% Ryzyko rozwoju padaczki określone jest na 7%, natomiast idiopatyczne napady drgawkowe zdarzają się w ciągu życia dużo częściej. Uważa się, że są one spowodowane epizodami hipokalcemii zjonizowanej, która obniża próg drgawkowy (równoważnik tężyczki). Ustępują po uzupełnieniu niedoborów wapnia. Inne przyczyny drgawek w delecji 22q11 nie związane z hipokalcemią to: gorączka, niedokrwienie OUN, hipoksja, niektóre leki w tym antypsychotyczne. Padaczka w tym zespole może przebiegać pod postacią „napadów małych”. 2.1.3.2 Zespół DiGeorge`a (wariant delecji 22q11) może objawić się izolowanym uszkodzeniem serca. Objawy kliniczne tej wady pojawiają się w niemowlęctwie. Tabela 2.1.3.2 Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hipokalcemia PTH Wady serca Komentarz Występuje u większości chorych. Może być objawowa lub bezobjawowa, łagodna, ciężka i głęboka. Wiązana jest z niedoborem PTH i hipomagnezemią. Niski lub nieadekwatnie niski do hipokalcemii poziom PTH jest związany z nieprawidłowym rozwojem przytarczyc. Hipomagnezemia towarzysząca zespołowi nie jest wyjaśniona (zaburzenia transportu pracellularnego w pętli Henlego związanego z niedoborem PTH?) i pogłębia deficyt PTH. Częstość ich występowania określa się na 40% chorych z delecją 22q11.2. Mogą ujawnić się dopiero w wieku dorosłym (poszerzenie aorty) ale najczęstsze wady obejmują pnie tętnicze. Są to: tetralogia Falota, wspólne lub nieprawidłowe odejście pni tętniczych, zwężenie aorty, zwężenia pnia płucnego i inne. Tabela 2.1.3.2 ciąg dalszy Cechy kliniczne zespołu: Cecha VCF (ang. Velo Cardio Facial Syndrome – zespół podniebienno-sercowo-twarzowy Obniżenie odporności immunologicznej Komentarz oprócz wyżej wymienionych wad stożka serca i pni tętniczych dołączają się zaburzenia rozwoju twarzoczaszki. Należą do nich: dyskretne cechy dyzmorfii, rozszczep podniebienia, nieprawidłowa mięśniówka gardła, która może powodować nosowy tembr głosu. Klasyczna postać zespołu DiGeorge`a przebiega z aplazją lub hipoplazją grasicy. Ta postać choroby spotykana jest rzadko. Częściej spotykane są zaburzenia odporności i nieskuteczność szczepień ochronnych. Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Delecja 22q11 to bardzo częsta wada o zróżnicowanym przebiegu klinicznym. Badanie genetyczne pozwoli na określenie przyczyny choroby oraz ryzyka jej dziedziczenia. Wada nie przemawia za uszkodzeniem innych narządów wydzielania wewnętrznego. Hipokalcemia, która może mieć niestały charakter poddaje się leczeniu objawowemu. Dążenie do stabilnego, prawidłowego poziomu zwłaszcza wapnia zjonizowanego odgrywa kluczową rolę w zaburzeniach psychiatrycznych. Hipokalcemia zwiększa ryzyko napadów padaczkowych oraz może zaostrzać objawy lękowe i pogarszać przebieg schizofrenii. Wykrycie wady stanowi wskazanie do stałej suplementacji witaminy D, wapnia i magnezu. Hipokalcemia u noworodków – mając na uwadze częstość występowania delecji 22q11 – jest wskazaniem do badania genetycznego, a jeżeli jest ono niedostępne, do poszukiwania pozostałych składowych zespołu. Wykrycie delecji 22q11.2 jest wskazaniem do rozważenia antykoncepcji. Wada zwiększa ryzyko zgonów wewnątrzmacicznych i nakazuje nadzór lekarski nad noworodkami w aspekcie omawianych składowych zespołu DiGeorge`a. Ryzyko dziedziczenia wady u potomstwa to 50% jednak fenotyp może być inny niż u chorego rodzica. (1) Fung WL. Practical guidelines for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genet Med. 2015 Aug;17(8):599609. doi: 10.1038/gim.2014.175. Epub 2015 Jan 8. 2.1.4.1 Zespół Kenny-Caffey`a typu 1 określany także jako Zespół HRD (Hypoparathyroidism – retardation – dysmorphism) lub Zespół Sanjada-Sakati wynika z dziedziczonej autosomalnie recesywnie mutacji genu TBCE zlokalizowanego na chromosomie 1q42.3 Gen TBCE (tubulin specific chaperone E) koduje białko ochronne (chaperone E) zapobiegające rozkładowi mikrotubul (α tubuliny) oraz wspomagające tworzenie heterodimerów złożonych z tubulin α i β.(1) Mikrotubule są kluczowe dla tworzenia cytoszkieletu, migracji i podziału komórek oraz lokowania organelli komórkowych w obrębie cytoplazmy. Uważa się, że wady prowadzące do całkowitego niedoboru białek ochronnych lub uszkodzenia mikrotubul są letalne na bardzo wczesnym poziomie embriogenezy i dlatego niespotykane. W omawianym zespole białko ochronne (chaperone E) może pełnić funkcje dodatkowe, ważnie tylko dla objętych chorobą narządów, stąd jego niewielki niedobór powoduje poniższe objawy kliniczne. (2) Tabela 2.1.4.1a Cechy kliniczne zespołu: Cecha Aplazja przytarczyc (brak gruczołów) Małogłowie, upośledzenie umysłowe, zaburzenia neurodegeneracyjne, padaczka. Malformacje w obrębie oczu Dyzmorfizm Komentarz Hipokalcemia i hiperfosfatemia wynikająca z ciężkiego niedoboru PTH. Jak wspomniano wcześniej, istnieją podejrzenia, że α tubulina jest szczególnie istotna dla rozwoju przytarczyc lub TBCE pełni w tym narządzie inne niż ochronna funkcje. Wiązane jest z degeneracją nerwów wtórną do uszkodzenia α tubuliny, niezbędnej dla migracji neuronów, lizosomów i neurotransmiterów. Tabela 2.1.4.1b Objawy towarzyszące zespołowi HRD ale o trudnym do ustalenia związku z mutacją Cecha Mikropenis i wnętrostwo Zespół hipowentylacji Predyspozycja do zakażeń i stwardnienie kości Komentarz Prawdopodobnie α tubulina odgrywa rolę w kształtowaniu się narządów moczowo-płciowych Wiązany jest z degeneracją nerwów wtórną do niedoboru α tubuliny. Obecność tych dwóch elementów choroby odróżnia zespół Sanjada-Sakati od Kenny`ego-Caffey`a typu 1, mimo, że u podłoża choroby leży ta sama wada genetyczna. Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Objawy niedoczynności przytarczyc ujawniają się bardzo wcześnie i z racji współwystępującego dyzmorfizmu mogą być trudne do zróżnicowania z delecją 22q11 czy nawet GATA 3. HRD nie rokuje powrotu funkcji przytarczyc. Należy spodziewać się neurologicznych chorób degeneracyjnych. (1) Parvari R. Mutation of TBCE causes hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism and autosomal recessive KennyCaffey syndrome. Nat Genet. 2002 Nov;32(3):448-52. Epub 2002 Oct 21. (2) Parvari R. Parathyroid development and the role of tubulin chaperone E. Horm Res. 2007;67(1):12-21. Epub 2006 Sep 27. 2.1.4.2 Zespół Kenny`ego-Caffey`a typu 2 wynika z heterozygotycznej mutacji genu FAM111A zlokalizowanego w obrębie 11q12.1. Dziedziczenie autosomalne dominujące. Gen FAM111A odpowiedzialny za syntezę białka o tej samej nazwie, został wykryty przypadkowo podczas badania mechanizmów raplikacji wirusów w zainfekowanych komórkach. FAM111A uniemożliwiało namnażanie się wirusa. Podstawowa funkcja genu FAM111A nie została ustalona, dlatego mechanizmy które prowadzą do rozwoju objawów zespołu Kenny`ego-Caffe`a typu 2 nie są znane. Ciężka, letalna postać zespołu określana jest mianem Osteocraniostenosic Syndrome (OCS) Tabela 2.1.4.2a Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hipokalcemia, hiperfosfatemia i obniżony lub nieadekwatny do hipokalcemii poziom PTH. Opóźnione zarastanie ciemiączka, zmniejszone uwapnienie kości czaszki, karłowatość, ścieńczenie warstwy korowej kości beleczkowej, zmniejszenie objętości jamy szpikowej Komentarz Wynika z niedoczynności przytarczyc. Może być bardzo ciężka i opisywane były przypadki zgonu dzieci w jej przebiegu. (1) Łagodne postacie hipokalcemii mogą być wykryte w dorosłości. (3) Wśród chorych z zaznaczoną karłowatością i wspomnianymi zmianami kostnymi, prawie zawsze obserwowano obniżone (a czasem nieoznaczalne) poziomy PTH oraz objawową hipokalcemię. Kości są bardzo cienkie (kosztem jamy szpikowej) ale mają podwyższoną gęstość. Tabela 2.1.4.2b Objawy towarzyszące zespołowi Kenny`ego-Caffey`a ale o trudnym do ustalenia związku z mutacją Cecha zaburzenia płodności związane ze zmniejszeniem objętości jąder nadwzroczność, zaburzenia odporności, neutropenia Hipoplazja paznokci Brak śledziony (4) Komentarz Możliwy związek ze zmniejszeniem objętości jam szpikowych. Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Objawy niedoczynności przytarczyc mogą ujawnić się bardzo wcześnie i przebiegać dynamicznie lub dopiero w wieku dorosłym. Dodatkowo, z racji współwystępującego zaburzeń kostnych mogą być trudne do zróżnicowania z delecją 22q11, GATA 3 i HRD. Choroba nie rokuje powrotu funkcji przytarczyc. Nie należy spodziewać się zajęcia innych gruczołów wydzielania wewnętrznego. 1 (1) Franceschini P . Kenny-Caffey syndrome in two sibs born to consanguineous parents: evidence for an autosomal recessive variant. Am J Med Genet. 1992 Jan 1;42(1):112-6. (2) Fanconi S. Kenny syndrome: evidence for idiopathic hypoparathyroidism in two patients and for abnormal parathyroid hormone in one J Pediatr. 1986 Sep;109(3):469-75. (3) Bergada I. Kenny syndrome: description of additional abnormalities and molecular studies. Hum Genet. 1988 Sep;80(1):39-42. (4) Unger S. FAM111A mutations result in hypoparathyroidism and impaired skeletal development. Am J Hum Genet. 2013 Jun 6;92(6):990-5. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.04.020. Epub 2013 May 16. 2.2. Niedoczynność przytarczyc związana z odpowiedzią skierowaną przeciwko komórkom przytarczyc Jest to jedna z ważniejszych, dziedziczonych autosomalnie recesywnie przyczyn idiopatycznej niedoczynności przytarczyc. U jej podłoża znajdują się przeciwciała skierowane przeciwko przytarczycom. Ich obecność doprowadza do zanikania (atrofii) gruczołów i ich niewydolności wewnątrzwydzielniczej. Uszkodzenie przytarczyc najczęściej stanowi składową autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych (APS ang. Autoimmune polyendocrine syndromes). Rzadziej jest to choroba ograniczona wyłącznie do przytarczyc. W przypadku autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych (APS) niedoczynność przytarczyc jest najbardziej charakterystyczna dla typu 1 (APS 1). Spowodowany jest on mutacją genu AIRE (ang. AutoImmune REgulator gene) zlokalizowanego na 21 chromosomie (21q22.3). Gen ten koduje białko AIRE-1 występujące w jądrze komórkowym z możliwością jego translokowania w obrębie cytoplazmy. W grasicy białko AIRE-1 jest niezbędne do prezentacji autoantygenów na powierzchni komórek nabłonkowych (mTEC – ang. Thymic epithelial cel). Dlatego przy niedoborze białka AIRE1 immunoreaktywne limfocyty T wykazujące powinowactwo do autoantygenów, nie są rozpoznawane i nie są eliminowane z krążenia. Drugi „krąg zabezpieczeń” znajduje się w śledzionie i węzłach chłonnych (eTAC – ang. Extrathymic Aire-expresing cells) gdzie również mogą być prezentowane autoantygeny i zachodzi usuwane z krążenia autoimmunoreaktywnych limfocytów T. Tak się jednak nie dzieje, ponieważ podobnie jak w grasicy, także w tych komórkach prezentacja autoantygenów zachodzi wyłącznie w obecności białka AIRE-1 (3). Mutacje prowadzące do utraty lub dysfunkcji białka AIRE1 prowadzą do rozwoju bardzo charakterystycznych objawów klinicznych. (5) Tabela 2.2.1 Podział na podtypy zespołów APS w których może występować niedoczynność przytarczyc Typ zespołu APS → ↓ Objaw APS 1 APS 3 APS 4 Niedoczynność przytarczyc Niedoczynność kory nadnerczy Autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy Inne choroby z autoagresji TAK TAK NIE TAK TAK TAK TAK TAK TAK NIE NIE TAK Tabela 2.2.1 Cechy kliniczne zespołu APS1: Objaw Kandydoza Niedoczynność przytarczyc Choroba Addisona (pierwotna autoimmunologiczna niedoczynność kory nadnerczy) Inne składowe zespołu Komentarz Jest kluczowym objawem w diagnostyce różnicowej zespołów APS, gdyż występuje tylko w APS1. Przyczyną choroby obejmującej skórę, paznokcie i wszystkie błony śluzowe są przeciwciała skierowane przeciwko interleukinom: IL-17F i IL22. Cytokiny te odgrywają kluczową rolę w zakażeniach Candia albicans stąd rozwój infekcji tym patogenem przy ich niedoborze. Rozwija się najczęściej przed 10 rokiem życia ale zdarza się, że objawy pojawiają się w wieku około 20 lat. Przyczynę choroby upatruje się w obecności co najmniej dwóch typów przeciwciał: skierowanych przeciwko NALP5 (ang. NACHT leucine-rich-repeat protein 5) który jest białkiem strukturalnym obecnym na powierzchni komórek głównych przytarczyc (3) oraz skierowanych przeciwko receptorowi wapniowemu (CASR ang. Calcium sensing receptor). Jak wspomniano wcześniej, przeciwciała te prowadzą do atrofii przytarczyc. Postuluje się agonistyczne działanie przeciwciał w odniesieniu receptora wapniowego i destrukcyjne w odniesieniu do NALP-5 Jest to druga pod względem częstości występowania składowa zespołu APS 1. Przeciwciała skierowane są przeciwko 17 hydroskylazie (P450c17) oraz 21 hydroskylazie (P450c21). Najczęściej (~80%) obserwuje się jednoczesne występowanie niedoczynności mineralokortykoidowej i glikokortykoidowej. U niewielkiego odsetka chorych na początku rozwija się niedoczynność mineralokortykoidowa, a później dołącza glikokortykoidowa. Ich występowanie zależy od typu mutacji: Bronchitis obliterans (KCNR6), Zaburzenia wchłaniania (TPH, HDC), AIH = autoimmunologiczne zapalenie wątroby (LKM-1, bez przeciwciał przeciw mięśniom gładkim typowych dla AIH nie związanego z mutacją genu AIRE) Chociaż z klinicznego punktu widzenia rozpoznanie APS 1 może być ustalone na podstawie stwierdzenia triady: 1) Niedoczynności przytarczyc, 2) kandydozy, 3) Choroby Addisona oraz dwóch z następujących objawów towarzyszących: cukrzycy typu 1, pierwotnego hipogonadyzmu, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, łysienia plackowatego i bielactwa; istnieją postacie choroby, w których mimo obecnej mutacji genu AIRE wspomniane kryteria nie zostają spełnione. Znanych jest bowiem ponad 50 mutacji genu AIRE oraz wiele jego polimorfizmów. Niektóre z nich związane są z geograficznym regionem występowania choroby i różnią się obrazem klinicznym (3, 6) Tabela 2.2.3. Wyrażona z procentach częstość występowania objawów w zależności o typu mutacji. Mutacja → ↓ Objaw Niedoczynność przytarczyc Niedoczynność kory nadnerczy Kandydoza błon śluzowych Autoimmunologiczne zapalenie wątroby Łysienie plackowate Bielactwo c.796C>T c.967-979del13 c.254A>G c.415>T Centr. i Płn. Europa, tzw. „Fińska” „Norweskoangielskoamerykańska” „Irańska” „Sardyńska” 79 82 96 93 72 68 22 73 100 79 17 83 12 3 ? 20 29 41 13 37 13 20 ? 12 Cukrzyca typu 1 12 9 4 2.5 Autoimmunologiczne zapalenie rogówki 35 9 ? ? Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Potwierdzenie mutacji genu AIRE stanowi element złotego standardu. Związane jest to ze zmiennym obrazem klinicznym (w tabeli przedstawiono częstość występowania składowych w zależności od typu mutacji) oraz ustaleniem rokowania (średni czas przeżycia u chorych z APS 1 wynosi 34 lata, a przyczyną zgonu są powikłania grzybicy przewodu pokarmowego jak rak przełyku, niewydolność wątroby w przypadku jej autoimmunologicznego zapalenia, przełom nadnerczowy czy ciężka hipokalcemia). Ma to istotne znaczenie w doborze leczenia zwłaszcza wobec spektakularnych sukcesów leczenia eksperymentalnego (4). W przypadku hipotrofii śledziony w APS 1 zaleca się również szczepienia przeciw pneumokokom. (1) Palma A. Analysis of the autoimmune regulator gene in patients with autoimmune non-APECED polyendocrinopathies. Genomics. 2013 Sep;102(3):163-8. doi: 10.1016/j.ygeno.2013.04.016. Epub 2013 Apr 30. (2) Kemp EH. Prevalence and clinical associations of calcium-sensing receptor and NALP5 autoantibodies in Finnish APECED patients. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Mar;99(3):1064-71. doi: 10.1210/jc.2013-3723. Epub 2013 Jan 1. (3) KProust-Lemoine E. Polyglandular Autoimmune Syndrome Type 1. Press Med. 2012; 41:c651-c662. doi: 10.1016/jlpm.2012.10.005. (4) O'Gorman CS A child with autoimmune polyendocrinopathy candidiasis and ectodermal dysplasia treated with immunosuppression: a case report. J Med Case Rep. 2013 Feb 14;7:44. doi: 10.1186/1752-1947-7-44. (5) Corrado B. Diagnosis and classification of autoimmune parathyroid disease. Autoimmunity Reviews 13 (2014), 417422. doi: 10.1016/jautrev2014.01.044. (6) Schafer AL. NCBI Bookshelf 2000-2016, MDText.com, Inc 2.3. Związaną z mutacją genu odpowiedzialnego za syntezę PTH Izolowana niedoczynność przytarczyc (FIH ang. Familial isolated hypoparathyroidism) może mieć charakter dominujący, recesywny lub dziedziczony z chromosomem X. Niektóre postacie przebiegają z nieprawidłową przemianą prekursorów PTH jeszcze w obrębie retikulum endoplazmatycznym, co może sprzyjać apoptozie komórek przytarczyc, a cząsteczki PTH mogą być niewykrywalne w rutynowych testach diagnostycznych. 2.5. Oporność na działanie PTH 2.5.1 Rzekoma niedoczynność przytarczyc. Nazwa wynika z faktu występowania objawów niedoczynności przytarczyc mimo ich prawidłowego rozwoju i wręcz zwiększonego wydzielania PTH. Przyczyną jest oporność receptorów dla PTH i innych hormonów peptydowych związana z mutacją genu GNAS na chromosomie 20q13.2-13.3 kodującego podjednostkę alfa białka G. Samo białko G jest przekaźnikiem sygnałowym między pobudzonym receptorem, a komórką efektorową (warunkuje efekt biologiczny hormonów peptydowych poprzez aktywację cyklazy adenylowej). Gen posiada cztery alternatywne miejsca rozpoczęcia transkrypcji: XLαs, transkrypt 1A i Gsα na egzonie 1, transkrypt na egzonach 2-13. Dodatkowo występuje przeciwny transkrypt NESP55. Gen GNAS podlega procesowi imprintingu, czyli aktywacji promotora transkrypcji w obrębie chromosomu pochodzącego tylko z jednego, matczynego lub ojcowskiego allelu (NESP55, XLαs, 1A). Pozostałe promotory transkrypcji genów są aktywne na allelach obojga rodziców (egzon 1, egzony 2-13). W przypadku transkryptu NESP55, promotor ze strony ojca jest wyciszony (metylowany) stąd ekspresja zachodzi z allelu matczynego. Natomiast odwrotnie jest w przypadku XLαs i 1A, w których regiony promotora są metylowane (niekatywne) na allelu matczynym, co powoduje, że transkrypcji podlega gen pochodzący od ojca. Złożoność mechanizmów regulujących ekspresję genu GNAS pogłębia fakt występowania specyficznego tkankowo wyciszenia promotora transkrypcji Gsα. Dotyczy to komórek proksymalnych cewek nerkowych i kory nandnerczy, gdzie odczytywany jest wyłącznie allel matczyny (szczegóły poniżej). 2.5.1.1 Wrodzona osteodystrofia Albrighta (Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1A) Defekt dotyczy fragmentu genu kodującego Gsα. Zmniejszona ilość i/lub aktywność podjednostki alfa białka G powoduje brak aktywacji cyklazy adenylowej odpowiedzialnej za syntezę cAMP co w konsekwencji powoduje, że nie występuje efekt biologiczny pobudzenia receptora. Wspomniany brak syntezy cAMP mimo pobudzenia receptora był wykorzystywany w diagnostyce różnicowej rzekomej niedoczynności przytarczyc. Mutacja w obrębie obu alleli: matczynego i ojcowskiego jest letalna na poziomie embriogenezy co wykazały badania na myszach. Uszkodzenie tylko jednego z alleli powoduje, że powstaje co najmniej 50% prawidłowo funkcjonujących podjednostek alfa białka G. Pozwala to na przeżycie ale powoduje liczne objawy kliniczne. Opisane mechanizmy dziedziczenia nieznacznie komplikuje zjawisko imprintingu, związanego z narzucaniem odczytu z jednego i wyciszaniem drugiego z alleli. Jak wspomniano wcześniej, w przypadku Gsα oba allele (matczyny i ojcowski) podlegają transkrycpji w większości komórek posiadających receptory, w których przekaźnikiem sygnału jest białko G. Są jednak wyjątki. W niektórych narządach dodatkowo zachodzi omawiany proces wyciszenia. Dotyczy on allelu ojcowskiego w komórkach cewki proksymalnej nerek, przysadki mózgowej, tarczycy i jąder, gdzie narzucony jest odczyt allelu matczynego. Właśnie brakiem transkrypcji uszkodzonego genu matczynego i wyciszeniem genu ojcowskiego tłumaczy się bardziej nasiloną w porównaniu do innych hormonów peptydowych oporność na parathormon, TSH, GnRH i GHRH (2) Tabela 2.5.1.1 Cechy kliniczne rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1A Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hipokalcemia i hiperfosfatemia mimo często bardzo wysokich poziomów PTH i prawidłowego poziomu natywnej (nieaktywnej) witaminy D Charakterystyczne zmiany kostne: Hyperostoza kości czołowej Bardzo znaczne skrócenie 4 i 5 kości śródręcza oraz śródstopia, a także dystalnego paliczka kciuka i palucha, które stają się szersze niż dłuższe. Niski wzrost, okrągła twarz, nieprawidłowy rozwój uzębienia (hipoplazja). Ogniska kalcyfikacji pozakostnej Towarzyszące endokrynopatie Komentarz Zmutowany gen matczyny i wyciszony gen ojcowski powodują, że w cewce proksymalnej nie zachodzi prawidłowa synteza kalcytriolu. Ta najaktywniejsza postać witaminy D reguluje większość mechanizmów odpowiedzialnych za wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego, zwiększa zwrotne wchłanianie wapnia w cewce dystalnej, a poprzez regulację ekspresji genu claudin 16 i 19 pośrednio wpływa na odzyskiwanie wapnia w ramieniu wstępującym pętli Henlego. Zmiany kostne w obrębie dłoni i stóp występują niezależnie, z różnym nasileniem i może występować lateralizacja objawów (np. zajęcie kości tylko w obrębie jednej dłoni lub stopy) Hormon wzrostu podobnie jak PTH działa poprzez aktywację receptora związanego z białkiem G. W kościach nie występuje imprinting, toteż zachodzi ekspresja allelu ojcowskiego. Dlatego, w przypadku uszkodzenia allelu matczynego rozwija się tylko częściowa oporność na ten hormon spowodowana niedoborem prawidłowej podjednostki alfa. Z tym należy wiązać wyniki wstępnych badań, które wskazują na skuteczność leczenia niskorosłości hormonem wzrostu. Dotyczą skóry, mięśni, ścięgien, tkanki mózgowej (zespół Fahr`a). Wiązane są z przewlekłą hiperfosfatemią wynikającą z zachowanego wchłaniania fosforanów (tylko część transporterów reszt fosforanowych jest regulowana przez deficytowy w rzekomej niedoczynności przytarczyc kalcytriol) oraz ich upośledzonym wydalaniem wynikającym z niedoboru aktywnego PTH. Leczenie preparatami wapnia powoduje przemijające zwiększanie się iloczynu wapniowo fosforanowego. Ważną rolę mogą odgrywać także polimorfizmy genów kodujących białka transportujące fosforany, które mogą być odpowiedzialne za przedłużającą się lub wyższą hiperfosfatemię jak to ma miejsce w genetycznie uwarunkowanym, idiopatycznym zwapnieniu jąder podstawy mózgu (ang. IBGC - Idiopathic basal ganglia calcification) typu 1, 2, 4, 5 lub 6. Dotyczą hormonów peptydowych i ujawnić się mogą tuż po urodzeniu pod postacią niedoczynności tarczycy lub później przy diagnostyce zaburzeń miesiączkowania. Tabela 2.5.1.2 Objawy towarzyszące rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1a ale o trudnym do ustalenia związku z mutacją Cecha Upośledzenie umysłowe Otyłość Komentarz Chociaż początkowo wiązano ten objaw z niedoczynnością tarczycy, to zwraca uwagę fakt braku poprawy nawet po wdrożeniu substytucji hormonalnej w pierwszych dniach życia dziecka. Obniżenie inteligencji jest także wiązane z kalcyfikacją tkanki mózgowej. Nie stwierdzono ekspresji genu GNAS w obrębie tkanki tłuszczowej i w chwili obecnej, w oparciu o badania na myszach nadmierne przybieranie na wadze wiązane jest z zaburzeniami funkcji ośrodka regulującego łaknienie w podwzgórzu. Zróżnicowany obraz kliniczny u osób z rzekomą niedoczynnością przytarczyc tłumaczy się różnym stopniem uszkodzenia allelu matczynego. Częstość występowania poszczególnych objawów opublikowano w Up to date i zaprezentowano w tabeli 2.5.1.3 Tabela 2.5.1.3 Częstość występowania poszczególnych objawów klinicznych u osób z rzekomą niedoczynnością przytarczyc Objaw kliniczny Częstość występowania Okrągła twarz 92% = ••••••••• Niski wzrost 80% = •••••••• Różnego stopnia upośledzenie umysłowe 75% = ••••••• Skrócenie kości śródręcza 68% = ••••••• Pogrubienie kości czołowej i sklepienia czaszki 62% = •••••• Ogniska kalcyfikacji w tkankach miękkich 56% = •••••• Podskórne złogi wapnia 55% = ••••• Hipoplazja zębów 51% = ••••• Skrócenie dystalnego paliczka kciuka 50% = ••••• Zwapnienia w tkance mózgowej 50% = ••••• Otyłość 50% = ••••• Zmętnienie soczewki 44% = •••• Skrócenie kości śródstopia 43% = •••• Obniżona gęstość mineralna kości 15% = • Zez 10% = • Rys 2.5.1.1 Skrócenie IV i V kości śródręcza oraz dystalnego paliczka kciuka Rys 2.5.1.2. Skrócenie IV kości śródstopia Rys 2.5.1.3. Hipoplazja zęba Rys 2.5.1.4 Hiperostoza Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Rozpoznanie rzekomej niedoczynności przytarczyc ma istotne znaczenie kliniczne dla dalszych losów pacjentów. Ryzyko współwystępowania wielu endokrynopatii nie zwalnia lekarza z dokładnej analizy klinicznej nawet po potwierdzeniu choroby w badaniach genetycznych. Ustalenie diagnozy daje jednak podstawy do zastosowania odpowiedniego leczenia. Największe korzyści badanie genetyczne może przynieść w przypadkach skąpoobjawowych. Brachydaktylia (skrócenie palców) i upośledzenie umysłowe przypominające rzekomą niedoczynność przytarczyc mogą być bowiem spowodowane mikrodelecjami na chromosomie 2q27 (zespół BDMR – brachydactyly-mental retardation). 2.5.1a Rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc. Choroba ta wynika z uszkodzenia ojcowskiego allelu kodującego Gsα. Nadal występują: niedobór aktywnego białka G i wynikające z tego konsekwencje kliniczne. Sytuacja zmienia się jednak w obrębie cewek proksymalnych nerek, gdzie allel pochodzący od ojca i tak pozostawał fizjologicznie „wyciszony” i jego mutacja nie ma żadnego znaczenia. Pozostaje bowiem prawidłowy allel matczyny. W efekcie, mimo fenotypowych cech Zespołu Albrighta nie występują objawy związane z opornością na parathormon. 2.5.2 Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1B Mutacje w tym podtypie choroby mają najczęściej charakter sporadyczny. Opisane przypadki kliniczne nie są jednak homogenne. W większości defekt dotyczy braku metylacji matczynego egzonu 1A w obrębie cewek nerkowych. W efekcie egzon 1A, który pełni rolę inhibitora ekspresji Gsα zostaje uwolniony niemal wyłącznie w tkance nerkowej, powodując niedobór Gsα. Ponieważ allel ojcowski jest w nerkach w całości fizjologicznie wyciszony, pojawia się ograniczona do nerek oporność na parathormon. Całkowita ilość i aktywność białka G w większości innych narządów pozostaje w normie. Postacie dziedziczone autosomalnie dominująco wiązane są z deleceją genu kodującego STX16 (syntaksynę), który reguluje imprinting genu GNAS. Jego ekspresja zachodzi w przysadce, tarczycy i nerkach. Wada ta prowadzi do zaburzeń (braku) imprintingu allelu matczynego. Objawy kliniczne mogą wtedy obejmować oprócz nerki także tarczycę i przysadkę przypominając fenotyp rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1a. Tabela 2.5.2.1 Cechy kliniczne rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1B Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hipokalcemia i hiperfosfatemia z wysokimi poziomami PTH Jawna klinicznie lub utajona tężyczka Niedoczynność tarczycy Komentarz Izolowana oporność na PTH. W postaci związanej z delecją STX16 nie stwierdza się przeciwciał przeciwtarczycowych. 2.5.3 Rzekoma niedoczynność przytarczyc typu 1C Ta postać rzekomej niedoczynności przytarczyc charakteryzuje się opornością na wiele hormonów przy prawidłowo funkcjonującym (aktywnym) białku G. Fenotyp jest taki jak w postaci 1A. Przyczyna choroby nie jest do końca poznana i postuluje się defekt przekazywania sygnału na poziomie receptora białka G i/lub cyklazy adenylowej Cechy kliniczne rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1C: Cecha Obraz kliniczny jak w typie 1a Komentarz Etiologia złożona i jednoznacznie nieustalona (1) Dixit A Pseudohypoparathyroidism type 1b due to paternal uniparental disomy of chromosome 20q. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan;98(1):E103-8. doi: 10.1210/jc.2012-2639. Epub 2012 Nov 8. (2) Brix B Different pattern of epigenetic changes of the GNAS gene locus in patients with pseudohypoparathyroidism type Ic confirm the heterogeneity of underlying pathomechanisms in this subgroup of pseudohypoparathyroidism and the demand for a new classification of GNAS-related disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Aug;99(8):E1564-70. doi: 10.1210/jc.2013-4477. Epub 2014 May 30. 3. Receptor wapniowy (CASR ang. Calcium sensing receptor) - 3q13.3-3q21.1 Receptor wapniowy zbudowany jest z trzech domen: zewnętrznej z grupą aminową, śródbłonowej i wewnętrznej z grupą karboksylową tworzących siedmioodcinkową helisę. Receptor wapniowy wiąże się z jonami dwuwartościowymi: najsilniej z Ca, słabiej z Mg i najsłabiej z Ba. Selektywność ma związek z aminokwasami, które tworzą zewnętrzną domenę. Będąc dipolami wytwarzają one ładunek elektryczny „przyciągający” najbardziej „dopasowany” elektrycznie kation. Połączenie z nim zmienia konformację receptora i wywołuje aktywację dwóch szlaków metabolicznych: pierwszego, zależnego od białka G (małych białek Gq/11, G12/13, Gi) oraz drugiego bezpośrednio aktywującego kinazę MAPK (ang. Mitogen activated protein kinase). Oba szlaki aktywując kinazy powodując fosforylację dalszych białek enzymatycznych. Receptor wapniowy jest bardzo rozpowszechniony w całym organizmie, jednak jego największą ekspresję wykazują komórki przytarczyc i część korowa ramienia wstępującego pętli Henlego. Tam zlokalizowany jest na podstawnej (bezpośrednio sąsiadującej z kapilarą) części błony komórkowej. Aktywność receptora wapniowego wzrasta wraz z kalcemią. 50% aktywności „dzikiego” receptora obserwuje się przy poziomie wapnia wynoszącym około 3.4mmol/l. Receptor wapniowy odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu hiperkalcemii poprzez zmniejszanie zwrotnego wchłaniania wapnia (także magnezu) oraz hamowanie wydzielania parathormonu. Uszkodzenia genu kodującego receptor wapniowy, w zależności od jego lokalizacji daje różny obraz kliniczny. Różnica polega przede wszystkim na innym poziomie kalcemii, przy którym dochodzi do aktywacji receptora (tab. 3.1). Tabela 3.1. Zewnątrzkomórkowy poziom wapnia przy którym CaS-R wykazuje połowę swojej maksymalnej aktywności (EC50) i jego związek z miejscem uszkodzenia genu. Znaczenie kliniczne Identyfikacja EC50 Mutacja łagodna K47N, P221L ~2.2mmol/l Mutacja umiarkowana K29E ~1.45mmol/l Mutacja ciężka A843E, C131W <0.5mmol/l Postać „dzika” ~3.4mmol/l 3.1 Działanie receptora wapniowego w nerkach: Największa ekspresja receptorów wapniowych ma miejsce w części korowej ramienia wstępującego pętli Henlego. W tej części nefronu zachodzi stały proces ATP zależnej aktywacji pompy sodowo potasowej. W efekcie jony sodu są przemieszczane z cytoplazmy do kapilar. W zamian, do wnętrza komórki napływają jony potasu (1). Rys. 3.1.1 Aktywny odpływ sodu z wnętrza komórki uruchamia kotransporter sodowo-chlorkowo-potasowy, który oprócz wspomnianego sodu, zaczyna wprowadzać do cytoplazmy jony potasu i chloru. Gromadzący się chlor jest odprowadzany w kierunku błony podstawnej i kapilar przez kanał chlorkowy, zaś jony potasu wracają przez kanał ROMK (ang. renal outer medullary potassium channel) do przesączu kłębuszkowego. Rys. 3.1.2 Zjawisko to powoduje gromadzenie się jonów sodu i chloru w pobliżu błony podstawnej. Ponieważ komórki pętli Henlego nie przylegają do siebie ściśle, jony chloru i sodu zaczynają wracać między komórkami z powrotem do przesączu kłębuszkowego. Rys. 3.1.3 Powrót jonów chloru i sodu w przestrzeni międzykomórkowej (transcellularnej) regulują dwa białka: claudin 16 i claudin 19. Białka te spowalniają przepływ chloru znacznie silniej niż sodu, dlatego przy błonie podstawnej zaczyna pojawiać się ujemny ładunek spowodowany różnicą między narastającym stężeniem ujemnych jonów chloru, a zmniejszającym się stężeniem dodatnich jonów sodu. Rys. 3.1.4 Ten ładunek napędza napływ dodatnich jonów wapnia i magnezu z przesączu kłębuszkowego, w kierunku błony podstawnej i dalej kapilary. Część badaczy uważa, że obecność claudin 16 i 19 warunkuje nie tylko wspomniane zróżnicowanie prądu sodowego i chlorkowego ale i selektywność w odniesieniu do jonów wapnia i magnezu w transporcie do kapilary (czyli są pośrednio odpowiedzialne za odzyskiwanie wapnia i magnezu z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwi). (2) Rys 3.1.5 W pętli Henlego, mutacje aktywujące receptor wapniowy powodują zwiększoną ekspresję claudin-14, która jest inhibitorem claudin—16 (3). Dodatkowym postulowanym mechanizmem jest wtórna do aktywacji cyklazy adenylowej synteza prostaglandyny 20-HETE, która inaktywuje kanał potasowy (ROMK). Gromadzący się wewnątrz komórki potas zaburza pracę pompy sodowo-potasowej, co zmniejsza odpływ jonów sodu z przesączu kłębuszkowego i jeszcze bardziej zaburza tworzenie gradientu ładunku między światłem cewki pętli Henlego, a błoną podstawną. W tej sytuacji nie ma nie tylko nośnika dla jonów wapnia i magnezu ale również siły elektrochemicznej niezbędnej do wchłonięcia jonów wapnia. Efekt podobny jak w mutacji aktywującej receptor wapniowy powoduje hiperkalcemia (jony wapnia od strony kapilary aktywują receptor wapniowy uniemożliwiając wchłanianie wapnia (i magnezu) z przesączu kłębuszkowego. Rysunek 3.1.6 Tabela 3.1. Efekt kliniczny pobudzenia receptora wapniowego Aktywacja receptora wapniowego Zahamowanie wydzielania PTH Hamowanie hydroksylacji witaminy D przy pierwszym węglu w nerkach (zmniejszenie syntezy aktywnej witaminy D) Hamowanie zwrotnego wchłaniania wapnia i magnezu w pętli Henlego (inaktywacja kanału ROMK) oraz wody w cewce zbiorczej (interakcja z receptorami akwaporynowymi) Pobudzanie komórek C tarczycy do wydzielania kalcytoniny. Kolejnym miejscem występowania receptorów wapniowych w obrębie nerek są kanaliki zbiorcze, gdzie receptor wapniowy reguluje aktywność endosomów odpowiedzialnych za internalizację kanału akwaporynowego typu 2 (AQP2 ang. aquaporin type 2 channel), a także reguluje ekspresję genu tego kanału odpowiedzialnego za zwrotne wchłanianie wody zgodnie z gradientem do wysoko osmotycznego rdzenia nerki. Pobudzenie receptora wapniowego, który zlokalizowany jest od strony światła cewki nerkowej („monitoruje” kalciurię), powoduje internalizację kanałów AQP2 oraz zmniejszenie ekspresji ich genów, co upośledza odzyskiwanie wody w cewce zbiorczej. Tym mechanizmem tłumaczy się występowanie moczówki opornej na wazopresynę w hiperkalcemii (moczówka nerkowa). W nie do końca poznanym mechanizmie aktywacja + receptora wapniowego zmniejsza aktywność H -ATPazy zwiększając utratę jonów wodorowych z moczem. Prowadzi to do jego zakwaszenia, co w połączeniu z nasileniem diurezy zapobiega krystalizacji złogów w układzie moczowym (4). Rys 3.1.7 3.2 Mutacja inaktywująca receptor wapniowy (Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna. FHH-ang. Familial hypocalciuric hypercalcaemia) Dziedziczona jest autosomalnie dominująco, dlatego ważnym testem diagnostycznym może być badanie kalcemii u najbliższych krewnych. Należy jednak pamiętać, że niewystępowanie hiperkalcemii u członków najbliższej rodziny nie wyklucza choroby, gdyż potwierdzono częste występowanie mutacji de novo. Tabela 3.2.1 Podział rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej (FHH) w zależności od typu mutacji: Mutacja CASR, inaktywująca GNA11, inaktywująca AP2S1, inaktywująca Typ FHH typ 1 FHH typ 2 FHH typ 3 Postać Klasyczna Fenotyp podobny do FHH Fenotyp podobny do FHH W piśmiennictwie opisane są przypadki zespołów przypominających FHH (FHH-like phenotype), w których nie odchodzi zaburzeń funkcji CASR lecz do braku jego dostępności lub zaburzeń przekazywania sygnału przez białko G. Ekspresja receptora wapniowego na błonie komórkowej zależy bowiem od dwóch białek regulujących jego internalizację. Są to: βarrestin oraz adaptor-related protein complex 2 (AP2). Ich uszkodzenie powoduje brak ekspresji CASR na powierzchni błony komórkowej. Mutacja genu GNA11 kodującego podjednostkę alfa małego białka Gq/11, przez który działa receptor wapniowy również może być przyczyną zespołu przypominającego rodzinną hiperkalcemię hipokalciuryczną (FHH-like phenotype). (5) Nieaktywny receptor słabo odpowiada na stymulację jonami wapnia, a hamowanie wydzielania PTH oraz proliferacji komórek przytarczyc zachodzi dopiero przy wyższej kalcemii. W nerkach, w których podstawowym mechanizmem jest napędzane aktywnością pompy sodowo-potasowej odzyskiwanie wapnia (i magnezu), brak pobudzenia receptora wapniowego, który hamuje ten proces, powoduje zmniejszenie utraty tego pierwiastka z moczem. Pogłębia to hiperkalcemię, z nieadekwatną do niej kalciurią. Zjawisko to znajduje odzwierciedlenie w teście różnicującym nadczynność przytarczyc od FHH – oceny frakcjonowanego wydalania wapnia (FECa – ang. fractional excretion of calcium) Tabela 3.2.2 Frakcjonowane wydalanie wapnia FECa FECa Ca w moczu x Kreatynina w surowicy ---------------------------------------------------Ca w surowicy x Kreatynina w moczu Sposób przeprowadzenia testu: Optymalne warunki badania, to jednoczasowe pobranie próbki krwi i godzinowej zbiórki moczu, po około 6 godzinach przebywania na czczo. Interpretacja wyniku u osób z hiperkalcemią bez supresji PTH: <0,01 wynik typowy dla FHH 0,01 – 0,02 wartości prawidłowe >0.02 wynik typowy dla nadczynności przytarczyc. Jak wspomniano wcześniej ograniczeniem wzoru jest występowanie niewydolności nerek oraz stosowanie diuretyków tiazydowych, które zaniżają wartości FECa. Wynik ma małą wartość diagnostyczną także w przypadku niewystępowania hiperkalcemii. Tabela 3.2.3 Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hiperkalcemia PTH Normofosfatemia Hipermagnezemia Komentarz Najczęściej łagodna, jest spowodowana brakiem hamowania sekrecji PTH przez podwyższone stężenie wapnia. Wysoki poziom PTH stymuluje hydroksylację witaminy D, pośrednio zwiększając wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego oraz mobilizację wapnia z kości. W pętli Henlego słabiej pobudzony receptor wapniowy aktywuje proces hamowania zwrotnego wchłaniania wapnia dopiero przy wyższej kalcemii. Poziom tego hormonu może być podwyższony lub prawidłowy mimo hiperkalcemii. Mało aktywny receptor wapniowy nie hamuje bowiem sekrecji PTH ani proliferacji komórek przytarczyc. Zwiększona synteza witaminy D, mobilizacja hydroksyapatytów z kości i umiarkowanie podwyższony poziom PTH sprawiają, że hipofosfatemia typowa dla pierwotna nadczynność przytarczyc najczęściej nie występuje. Ma łagodny charakter i jest niestałym objawem. Jej występowanie wraz z hiperkalcemią mocno przemawia za FHH Tabela 3.2.3 ciąg dalszy Cechy kliniczne zespołu: Osteoporoza Ostre, nawracające, idiopatyczne zapalenie trzustki. Może występować. Choć z biologicznego punktu widzenia FHH to jedynie zmiana zakresu normy (set point), to w przypadku zaburzeń wchłaniania wapnia czy niedoboru witaminy D istnieje potencjalne ryzyko zaburzeń wbudowywania wapnia w kość. Etiologia jest taka sama jak w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc. Czynnikiem sprawczym jest hiperkalcemia. Jedna z hipotez mówi o tworzeniu mikrodepozytów soli wapnia w przewodach trzustkowych, druga o przemianie trypsynogenu w aktywną trypsynę pod wpływem jonów wapnia. Niezależnym czynnikiem predysponującym do wystąpienia ostrego zapalenia trzustki i wymagającym różnicowania są także mutacje genów: SPINK1, CFTR, CTRC, PRSS1, PRSS2. 3.2a Nadczynność przytarczyc noworodków (NHPT- ang. Neonatal hyperparathyroidism) i ciężka nadczynność przytarczyc noworodków (NSHPT – ang. Neonatal severe hyperparathyroidism) Ta postać mutacji inaktywującej receptor wapniowy charakteryzuje się bardzo ciężkim przebiegiem i znaczną hiperkalcemią w okresie noworodkowym. Jest to postać homozygotyczna choroby, w której oba allele kodujące receptor wapniowy są uszkodzone. Podobny obraz kliniczny będzie miał miejsce w przypadku nakładania się na mutację genu receptora wapniowego genu mutacjii genów kodujących AP2S1 lub GNA11. Ciężki stan noworodków i oporna hiperkalcemia są wskazaniem do pilnej paratyreoidektomii mimo, że zabieg ten może nie wyleczyć choroby. Usunięcie przytarczyc pod kontrolą poziomu kalcemii i poziomu PTH potrzebny jest dla uzyskania czasu niezbędnego dla ustalenia optymalnego leczenia. Tabela 3.2a.1 Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hiperkalcemia Hipokalciuria Zmiany kostne Komentarz Ciężka, PTH zależna hiperkalcemia może się ujawnić w pierwszych dniach życia jak i w ciągu pierwszych sześciu miesięcy. Przy wysokiej kalcemii mogą występować objawy przełomu hiperkalcemicznego (zaburzenia świadomości, apatia, odwodnienie, poliuria o niejasnej etiologii, obniżone wartości ciśnienia tętniczego). (4) Rozumiana jako nieadekwatnie niskie wydalanie wapnia w stosunku do hiperkalcemii. Wynika z maksymalnego odzysku wapnia w obrębie pętli Henlego, wobec braku aktywności receptora wapniowego. Wynikają z działania PTH na syntezę osteoprotegerynyOPG (hamowanie) oraz RANKL (pobudzanie) Ustępują po paratyreoidektomii. Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Chociaż rozpoznanie FHH można postawić w oparciu o wynik frakcjonowanego wydalania wapnia należy zwrócić uwagę, że wzór nie może być wykorzystywany u osób z niewydolnością nerek, z zespołem złego wchłaniania oraz leczonych przypadkowo diuretykiem tiazydowym lub tiazydopodobnym. Najtrudniejsze są przypadki FHH przebiegające z ostrym zapaleniem trzustki, uporczywymi zaparciami i osteoporozą. Pojawia się wtedy problem decyzji o przeprowadzeniu paratyreoidektomii, która z racji patomechanizmu wywołującego nadczynność przytarczyc, musi być radykalna pod groźbą nawrotowości. Badanie genetyczne może stanowić podstawę do zastosowania allosterycznych aktywatorów receptora wapniowego jako leczenia pierwszego rzutu, a decyzję o paratyreoidektomii odroczyć lub odrzucić. W przypadku niewykrycia mutacji genu CASR należy wziąć pod uwagę mutacje AP2S1 (podjednostki 1 sigma adaptor-related protein complex2) i GNA11 odpowiedzialne za FHH-like phenotype. W przypadku mutacji AP2S1 również potwierdzono skuteczność leczenia kalcymimetykami. Poradnictwo genetyczne: Jeżeli u dwojga rodziców występuje FHH istnieje wysokie, 25% ryzyko wystąpienia u dziecka ciężkiej nadczynności przytarczyc noworodków (NSHPT- ang. Neonatal severe hyperparathyroidism). 3.3 Mutacja aktywująca receptor wapniowy (Dziedziczona autosomalnie dominująco 3q13.3-q21.1 niedoczynność przytarczyc. ADH-ang. Autosomal dominant hypoparathyroidism) . Zdecydowana większość przypadków tej choroby to postacie heterozygotyczne. Z uwagi na efekt pobudzenia receptora wapniowego w nerkach, które prowadzi do upośledzenia zwrotnego sodu, chloru, potasu (vide bene rysunki w początkowej części tego podrozdziału), a także wody, magnezu i wapnia, ten typ mutacji jest również nazywany Zespołem Barttera typu 5. Przebiega on z normotensyjnym hiperaldosteronizmem hipereninowym spowodowanym oligowolemią wtórną do nerkowej utraty wody. Tabela 3.3 Cechy kliniczne zespołu: Cecha Hipokalcemia i hiperfosfatemia Hiperkalciuria Zwapnienia jąder podstawy mózgu Nefrokalcynoza i kamica nerkowa Komentarz Mogą przybierać postać łagodną lub umiarkowaną. Od okresowych parestezji do ciężkich napadów tężyczkowych. Jest dość charakterystyczna ale w przypadku jej niewystępowania należy podejrzewać mutację genu GNA11, a nie samego receptora wapniowego (7) Mechanizm podobny jak w opisanej wcześniej niedoczynności przytarczyc Wynikają z utraty nerkowej wapnia i fosforu. Ich występowanie ma ścisły związek z leczeniem. Bardzo podobny obraz kliniczny występuje w mutacjach genu GNA11, kodującego małe białko G11 uczestniczące w przekazywaniu sygnału z receptora wapniowego w komórkach przytarczyc (6). Gen zlokalizowany jest na chromosomie 19 (19p13.3). W przypadku jego niektórych mutacji nie występuje hiperkalciuria typowa dla mutacji receptora wapniowego (7). Dla zróżnicowania czynnika etilogicznego prowadzącego do obrazu klinicznego ADH, zaproponowano podział tej choroby na dwa podtypy: HYPOC1 (hypocalcemia dominant type 1) wynikająca z mutacji i zwiększenia czułości receptora wapniowego oraz HYPOC2 (hypocalcemia dominant type 2) wynikająca z nonsensownej mutacji genu GNA11 i zwiększenia aktywności małego białka G11 będącego przekaźnikiem drugiego rzędu receptora wapniowego. Uzasadnienie dla przeprowadzenia badań genetycznych Rozpoznanie choroby w sposób istotny wpływa na stosowane leczenie. Jego celem jest uzyskanie kalcemii na poziomie takim, aby wyeliminować objawy tężyczkowe. Nie dąży się do normokalcemii gdyż zwiększanie dawek wapnia i witaminy D sprzyja kalcyfikacjom pozakostnym (w mózgu, nerkach i tkankach miękkich). Wykrycie mutacji wykorzystuje się w poradnictwie genetycznym (25% ryzyko dziedziczenia u potomstwa). (1) Jianghui H, Claudins and the Kidney Volume 75: Annual Review of Physiology. Annu Rev Physiol. 2013; 75: 479-501. Doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183705. (2) Li J, Claudins in renal physiology and disease. Pediatr Nephrol. 2011 Dec;26(12):2133-42. doi: 10.1007/s00467-011-1824y. Epub 2011 Mar 2. (3) Hakan R. Calcium Sensing in the Renal Tubule. Physiology Published 1 July 2015 Vol. 30 no. 4, 317-326 DOI: 10.1152/physiol.00042.2014 (4) Riccardi D. Physiology and pathophysiology of the calcium sensing receptor in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 298: F485-F499, 2010; doi 10.11.52/ajprenal.006098.2009 (5) Mayr B. Gain and loss of function mutations of the calcium sensing receptor and associated proteins: curent treatment concepts. Eur J Endocrinol. 2016 May;174(5):R189-208. doi: 10.1530/EJE-15-1028. Epub 2015 Dec 8. (6) Hunter AG Autosomal dominant hypoparathyroidism: a proband with concurrent nephrogenic diabetes insipidus.J Med Genet. 1981 Dec;18(6):431-5. (7) Li D. Autosomal dominant hypoparathyroidism caused by germline mutation in GNA11: phenotypic and molecular characterization. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Sep;99(9):E1774-83. doi: 10.1210/jc.2014-1029. Epub 2014 May 13.