pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 2, str. 173–182
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
ROBERT WASILEWSKI1, JERZY WINDYGA2
Porfiria – rzadko rozwaŜana przyczyna objawów chorobowych
Porphyria – rarely considered cause of clinical symptoms
1
Klinika Hematologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Krzysztof Warzocha
2
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych, Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik: Doc. dr hab. med. Jerzy Windyga
STRESZCZENIE
Porfirie są grupą chorób z pogranicza hematologii i chorób metabolicznych o zróŜnicowanym obrazie klinicznym
i niezwykle podstępnym przebiegu. Ze względu na brak swoistych objawów choroby oraz konieczność wykonania
specjalistycznych badań laboratoryjnych dostępnych w bardzo nielicznych ośrodkach, prawidłowe rozpoznanie porfirii, a szczególnie zaostrzenia ostrej porfirii wątrobowej jest bardzo trudne. Dlatego pacjenci z atakiem ostrej porfirii,
zazwyczaj przebiegającym z silnymi bólami brzucha, tak często poddawani są niepotrzebnym zabiegom chirurgicznym, które naraŜają chorych na dodatkowe powikłania mogące stanowić bezpośrednie zagroŜenie Ŝycia.
SŁOWA KLUCZOWE: Porfiria – AIP – VP – HC – ALADP – PCT – CEP – EPP
SUMMARY
Porphyrias are heterogenic, inherited disorders of hemo-biosynthesis. Establishing an accurate diagnosis might be difficult, because porphyrias can manifest with unspecific spectrum of clinical symptoms, which mimick other diseases.
Very often patients with attack of acute porphyria presenting abdominal pain, undergo unnecessary surgical procedures, which may increase risk of complications and can be life-threatening.
KEY WORDS: Porphyria – AIP – VP – HC – ALADP – PCT – CEP – EPP
WSTĘP
Porfirię są grupą 7 heterogennych chorób metabolicznych, wywołanych zmniejszeniem aktywności
enzymów biorących udział w biosyntezie hemu. W obrazie klinicznym obserwuje się nieswoiste objawy, które moŜna przypisać do wielu innych chorób (np. w ostrych porfiriach wątrobowych dominują
bóle brzucha sugerujące ostre choroby chirurgiczne). Ustalenie rozpoznania porfirii i ustalenie jej typu
stanowi duŜy problem kliniczno-diagnostyczny, ma jednak kluczowe znaczenie dla rokowania, gdyŜ
zbyt późno rozpoznany i nieprawidłowo leczony atak ostrej porfirii stanowi bezpośrednie zagroŜenie
Ŝycia. Dodatkowym problemem w opiece nad chorymi na porfirie jest fakt, Ŝe porfirie naleŜą do chorób
z pogranicza co najmniej dwóch dyscyplin medycyny – hematologii i chorób metabolicznych. Warto
jednak zauwaŜyć, Ŝe istotą tych chorób jest zaburzenie metabolizmu hemu a w wielu uznanych podręcznikach hematologii znajdują się rozdziały poświęcone porfirii.
Klasyfikacja i objawy kliniczne porfirii
Z wyjątkiem jednego z podtypów porfirii późnej skórnej (porphyria cutanea tarda PCT typ I – nabyta) wszystkie porfirie są chorobami wrodzonymi, dziedziczonymi autosomalnie dominująco lub recesywnie. ObniŜenie aktywności któregokolwiek z enzymów szlaku biosyntezy hemu powoduje pobudzenie aktywności syntazy kwasu delta-aminolewulinowego (ALAS) w mechanizmie sprzęŜenie
174
R. WASILEWSKI, J. WINDYGA
zwrotnego z produkcją hemu, co prowadzi do charakterystycznego dla danego typu porfirii schematu
kumulacji, a następnie wydalania (z moczem lub kałem) produktów występujących przed blokiem enzymatycznym (Tabela 1) [1]. W zaleŜności od lokalizacji, w której dominuje zaburzenie enzymatyczne,
Tabela 1. Szlak biosyntezy hemu, typy porfirii, schemat wydalania porfiryn i ich prekursorów w moczu i kale [33, 34]
(N – w normie, + – podwyŜszone stęŜenie), * – wskazane jest oznaczenie widma fluorescencji porfiryn w osoczu
Table 1. Heme biosynthetic pathway, types of porphyria and pattern of porphyrins excretion. (N – normal, + – increased
concentration) [33, 34] * – analysis of porphyrin spectrum in plasma should be performed
SZLAK SYNTEZY
HEMU
glicyna + bursztynyloCoA
ENZYM
TYP PORFIRII
ALA
PBG
URO
KOPRO
PROTO
dehydrataza kwasu
deltaaminolewulinowego
porfiria z niedoboru ALAdehydratazy
(ALADP)
+
(mocz)
N
(mocz)
+
(mocz)
N
(kał)
+
(mocz)
+
(kał)
+
(kał)
deaminaza porfobilinogenu
ostra porfiria
przerywana
(AIP)
+
(mocz)
+
(mocz)
N/+
(kał)
+
(mocz)
N/+
(kał)
N/+
(kał)
kosyntetaza uroporfobilinogenu
wrodzona porfiria erytropoetyczna (CEP)
+
(mocz)
+
(mocz)
+
(mocz)
dekarboksylaza
uroporfobilinogenu
porfiria późna
skórna (PCT)*
+
(mocz)
+
(kał)
+
(mocz)
+
(kał)
oksydaza koproporfobilinogenu
dziedziczna
koproporfiria
(HC)*
N/+
(mocz)
+
(mocz)
+
(kał)
+
(mocz)
+
(kał)
N/+
(kał)
porfiria mieszana (VP)*
+
(mocz)
+
(mocz)
N
(kał)
+
(mocz)
+
(kał)
+
(kał)
syntaza kwasu
deltaaminolewulinowego
kwas deltaaminolewulinowy (ALA)
porfobilinogen (PBG)
+
(mocz)
hydroksymetylobilan
+
(mocz)
uroporfirynogen (URO)
koproporfirynogen
(KOPRO)
N/+
(mocz)
protoporfirynogen
(PROTO)
oksydaza protoporfirynogenu
+
(mocz)
protoporfiryna
ferrochelataza
protoporfiria
erytropoetyczna
(EPP)
+
(kał)
hem
porfirie moŜna podzielić na wątrobowe i erytropoetyczne, zaś ze względu na przebieg kliniczny – na
ostre i nieostre. Pod względem objawów moŜna wyróŜnić trzy grupy porfirii: z objawami neurologicz-
Porfiria
175
nymi (głównie pod postacią bólów brzucha) i psychicznymi – ostra porfiria przerywana (acute intermittent porphyria – AIP), porfiria z niedoboru dehydratazy kwasu delta-aminolewulinowego (deltaaminolevulinic acid-dehydratase deficiency porphyria – ALADP), z objawami skórnymi – wrodzona
porfiria erytropoetyczna (congenital erythropoetic porphyria – CEP), porfiria późna skórna, protoporfiria erytropoetyczna (erythropoetic protoporphyria – EPP) oraz takie w których występują obie grupy
objawów – porfiria mieszana (variegate porphyria – VP), dziedziczna koproporfiria (hereditary coproporphyria – HC) (Tabela 2).
Tabela 2. Typy porfirii i związane z nimi grupy objawów [33]
Table 2. Types of porphyria and major symptoms [33]
Wątrobowe ostre
Wątrobowe nieostre
Erytropoetyczne
Typ porfirii
ALAD
AIP
HC
VP
PCT
CEP
EPP
Objawy brzuszno-nerwowe
+
+
+
+
–
–
rzadko
Objawy skórne
–
–
+
+
+
+
+
Uszkodzenie wątroby
–
–
–
–
+
rzadko
+ (10%)
Objawy kliniczne porfirii, a szczególnie w postaciach ostrych wątrobowych, są wysoce nieswoiste.
Ból brzucha, wymioty, zaparcia, osłabienie siły mięśniowej, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia zachowania, drgawki, niedowłady, zaburzenia elektrolitowe, zmiany skórne mogą zostać przypisane chorobom układu pokarmowego, chorobom neurologicznym lub psychicznym. Postawienie trafnego rozpoznania, szczególnie u osoby, u której pierwszy raz w Ŝyciu pojawiły się objawy porfirii staje
się nie lada wyzwaniem dla zespołu leczącego. Bardzo waŜne jest zebranie szczegółowego wywiadu
zarówno osobniczego jak i rodzinnego. Elementy, na które naleŜy zwrócić szczególną uwagę, to: ramy
czasowe pojawiania się objawów i ich ewentualna cykliczność, okoliczności w jakich po raz pierwszy
wystąpiły, faza cyklu miesięcznego a takŜe przyjmowane leki (nawet jednorazowo), gdyŜ wiele farmaceutyków nasila lub wręcz wyzwala objawy porfirii. W tym ostatnim przypadku waŜne jest określenie
związku z pojawieniem się i dynamiką objawów. Równie istotne jest ustalenie stosowania uŜywek,
w szczególności alkoholu oraz substancji psychoaktywnych. Ewentualny kontakt z chemikaliami lub
metalami cięŜkimi zarówno w pracy zawodowej, jako hobby czy teŜ w postaci naraŜenia środowiskowego w połączeniu z objawami klinicznymi moŜe nasunąć podejrzenie porfirii. PoniewaŜ porfirię są
chorobami dziedzicznymi niezwykle waŜne jest zebranie wywiadu rodzinnego, który pozwala ukierunkować diagnostykę. Nie wolno jednak zapominać, Ŝe u około 30% chorych wywiad rodzinny jest negatywny, choć nie zawsze oznacza to, Ŝe mamy do czynienia z pierwszym przypadkiem porfirii w rodzinie. Zdarza się bowiem bezobjawowy przebieg porfirii, dotyczy to szczególnie porfirii wątrobowych
ostrych, określany jako porfiria utajona.
W przypadku porfirii erytropoetycznych i porfirii późnej skórnej waŜne jest ustalenie wpływu światła słonecznego na występowania zmian skórnych, a takŜe zwrócenie uwagi na ich lokalizację (odsłonięte części ciała) oraz okoliczności ich wystąpienia.
Bardzo często początkiem drogi, którą chorzy z bólami brzucha sugerującymi atak ostrej porfirii
trafiają pod opiekę Instytutu Hematologii i Transfuzjologii, jest chirurgiczna lub ginekologiczna izba
przyjęć.
Diagnostyka porfirii
Bez szczegółowych badań biochemicznych nie moŜna postawić rozpoznania porfirii. W przypadku
porfirii wątrobowych opiera się ono na ilościowym oznaczaniu wydalania w moczu lub kale porfiryn
176
R. WASILEWSKI, J. WINDYGA
i ich prekursorów ALA (delta-aminolevulinic acid, kwas delta-aminolewulinowy) i PBG (porphobilinogen, porfobilinogen). W diagnostyce porfirii mieszanej (VP), wrodzonej koproporfirii (HC) oraz porfirii
późnej skórnej (PCT) bardzo waŜne znaczenie ma oznaczaniu widma fluorescencji porfiryn w osoczu
(Tabela 1). [2]
Określenie aktywności poszczególnych enzymów ma kluczowe znaczenie przy ustaleniu konkretnego typu porfirii. Jest to szczególnie istotne, gdy weźmie się pod uwagę fakt, Ŝe przebieg ostrego ataku
moŜe być identyczny w AIP, VP, HC i ALADP a zmiany skórne które klinicznie pozwoliłyby rozróŜnić
typy porfirii występują jedynie u 50% pacjentów z VP i ok. 30% z HC [3]. Oznaczanie aktywności
enzymów oraz badania genetyczne pozwalają na diagnostykę bezobjawowych członków rodzin [4, 5].
Ostra porfiria przerywana (AIP)
Jest najczęściej występująca ostrą porfirią na świecie (z wyjątkiem Południowej Afryki i Chile).
W Europie częstość klinicznie jawnych przypadków wynosi 1–2 na 100 000 mieszkańców [6, 7, 8].
Dziedziczy się w sposób autosomalny, dominujący z niską penetracją kliniczną. Przy około 50% niedoborze aktywności enzymu przebieg jest bezobjawowy (dotyczy około 80% nosicieli zmutowanego genu). Objawy występujące w zaostrzeniu AIP spowodowane są neurotoksycznością PBG i ALA. Postać
jawna klinicznie występuje najczęściej między 15 a 45 rokiem Ŝycia, a 80% ataków występuje u kobiet. U dzieci zaostrzenia AIP występują bardzo rzadko i dotyczą głównie homozygot [9, 10].
Do wystąpienia ataku konieczne jest zadziałanie czynnika wyzwalającego, którym moŜe być zastosowanie leków uznanych za przeciwwskazane w porfirii, kontakt z chemikaliami (farby, lakiery, rozpuszczalniki), zmiany hormonalne występujące w cyklu miesięcznym lub wywołane leczeniem hormonalnym bądź ciąŜą, alkohol, ostre i przewlekłe infekcje, głodzenie oraz przewlekłe niedobory kaloryczne czy silny stres [4, 11, 12, 13, 14].
W przebiegu ataku wyróŜnić moŜna trzy główne grupy objawów: trzewne, neurologiczne i psychiczne – najczęściej wyraŜone jako ból brzucha, neuropatia obwodowa, zaburzenia psychiczne (Tabela
3) [15]. U większości chorych moŜna zaobserwować ściemnienie moczu po ok. 10–30 minutowej ekspozycji na światło słoneczne. Jednak jego brak nie wyklucza ataku porfirii.
Tabela 3. Objawy kliniczne ostrej porfirii i częstość ich występowania [2, 33]
Table 3. Frequency of clinical symptoms in porphyrias [2, 33]
Objawy
Częstość występowania
Przewód pokarmowy
– ból brzucha
– wymioty
– zaparcia
– biegunka
Neurologiczne
– ból kończyn, pleców, klatki piersiowej, szyi, głowy
– niedowłady
– zaburzenia oddychania
– zaburzenia psychiczne
– drgawki
Układ krąŜenia
– tachykardia
– nadciśnienie tętnicze
85–98%
43–88%
48–84%
5–12%
50–70%
42–68%
9–20%
40–58%
10–20%
64–85%
36–55%
U pacjenta z rozwijającym się atakiem porfirii moŜna zaobserwować kombinację mało swoistych
objawów. Najbardziej charakterystyczne są długotrwałe, nawracające kolkowe bóle brzucha z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, rzadziej biegunką, co często bywa przyczyną licznych hospitalizacji
Porfiria
177
chirurgicznych i ginekologicznych z niejednokrotnie licznymi laparotomiami zwiadowczymi. MoŜe to
prowadzić do nasilenia objawów i zwiększenia cięŜkości ataku ze względu na stres okołooperacyjny
oraz powszechnie stosowane w takich przypadkach leki przeciwbólowe i rozkurczowe naleŜących do
najsilniejszych leków porfirynogennych (Pyralgin, No-Spa). Od samego początku obserwuje się tachykardię i nadciśnienie tętnicze. Dochodzi do osłabienia odruchów ścięgnistych i pojawienia się zaburzeń
czucia, początkowo obwodowego pod postacią „objawu rękawiczek i skarpetek” rozszerzających się na
większe obszary ciała oraz do znacznego osłabienie siły mięśniowej i niedowładów kończyn górnych
i dolnych (szczególnie w odcinkach proksymalnych). W niektórych przypadkach dołączają się objawy
psychiczne pod postacią depresji, zaburzeń osobowości, bezsenności, omamów wzrokowych i słuchowych. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić objawy ostrej psychozy. W ataku ostrej przerywanej
porfirii charakterystyczne jest to, Ŝe są one poprzedzone wystąpieniem objawów trzewnych, jednak ich
intensywność bywa zmienna co moŜe utrudnić połączenie tych faktów w jedną całość.
W miarę trwania ataku, w przypadku nierozpoznania porfirii jako przyczyny objawów i nie włączeniu odpowiedniego leczenia zaczynają nasilać się wymienione wyŜej objawy oraz ujawniają się powikłania zaburzeń metabolicznych. MoŜe dochodzić do poraŜenia wiotkiego czterokończynowego, zaburzenia pracy mięśni oddechowych, trudności w połykaniu oraz zaburzeń świadomości do śpiączki
włącznie. W wyniku narastania hiponatremii moŜe dochodzić do napadów drgawek.
Rozpoznanie ataku i wdroŜenie leczenia pozwala przerwać atak, który nie leczony moŜe prowadzić
do zgonu. Jednak nawet mimo stosowania argininianem hemu, co jest uwaŜane za postępowanie z wyboru w zaostrzeniu AIP, u około 1% objawowych pacjentów dochodzi do zgonu.
Złe rokowniczo czynniki, to narastające mimo leczenia zaburzenia świadomości, osłabienie siły
mięśniowej, zaburzenia połykania, ściszenie głosu oraz narastająca hiponatremia. W przypadku postępującego pogorszenia stanu pacjenta konieczne jest hospitalizacja w oddziale intensywnej opieki medycznej w celu całodobowego monitorowania funkcji Ŝyciowych.
Bezpośrednią przyczyną zgonu pacjenta w ostrym ataku porfirii są najczęściej zaburzenia elektrolitowe, zaburzenia rytmu serca, nagłe zatrzymanie krąŜenia, powikłania wentylacji mechanicznej, infekcje oraz niewydolność nerek [4, 6, 7, 11].
Nie moŜna zapominać, Ŝe groźne jest nie tylko zaostrzenie AIP, ale równieŜ leczenie tego zaostrzenia moŜe nieść ze sobą liczne powikłania. Preparaty hemu stosowane w przerywaniu ataku mają silne
działanie draŜniące na naczynia, moŜe dochodzić więc do zapalenia Ŝył i zakrzepicy a w konsekwencji
do utraty dostępu naczyniowego. Aby zapobiegać takim sytuacjom u chorych z nawracającymi atakami
zakłada się cewniki do Ŝył centralnych, przy czym preferowany jest dostęp w postaci portów Ŝylnych.
Jednak i to rozwiązanie jest niedoskonałe, gdyŜ na skutek bardzo częstego uŜywania portów oraz stosowania argininianu hemu dochodzi do zakaŜeń, zakrzepicy Ŝylnej oraz do mechanicznego uszkodzenia
lub zatkania portu złogami argininianu hemu.
Bóle u pacjentów z ostrym atakiem są na tyle silne, Ŝe w większości przypadków w celu jego zwalczania konieczne jest stosowanie narkotycznych leków przeciwbólowych (morfina, petydyna). Konsekwencją takiego postępowania moŜe być rozwój uzaleŜnienia od opioidów.
U około 10% chorych z AIP istnieje zwiększone ryzyko rozwoju pierwotnego raka wątroby, wskazane jest zatem oznaczanie stęŜenia AFP po 50 r.Ŝ. i okresowe badanie USG jamy brzusznej.
Postępowanie z pacjentem w zaostrzeniu ostrej porfirii przerywanej
NajwaŜniejszym elementem postępowania jest eliminacja moŜliwych czynników szkodliwych: odstawienie leków szkodliwych w porfirii, leczenie infekcji, usunięcie (o ile to moŜliwe) ze środowiska
szkodliwych substancji chemicznych, zmiana warunków pracy i mieszkania. Bardzo waŜne jest teŜ
zapewnienie pacjentowi, szczególnie w pierwszym okresie ataku, spokoju i komfortu psychicznego.
W ramach pomocy przedszpitalnej naleŜy zapewnić choremu odpowiednią ilość kalorii np. przez doustne podawanie glukozy (około 300 g/dobę), która hamuje nadmierną aktywność ALAS.
178
R. WASILEWSKI, J. WINDYGA
PoniewaŜ powikłania ostrego ataku AIP mogą być groźne dla Ŝycia, kaŜdy pacjent powinien być
hospitalizowany w celu jak najszybszego potwierdzenia ataku i wdroŜenia leczenia preparatami hemu.
U osoby z rozpoznaną porfirią w przypadku stwierdzenia objawów mogących sugerować zaostrzenie,
nie wolno równieŜ zapominać o wykluczeniu innych moŜliwych przyczyn bólu brzucha i ewentualnych
zaburzeń neurologicznych.
Leczenie powinno się składać się z dwóch równowaŜnych elementów: leczenia objawowego oraz
leczenia przerywającego atak. Zasady leczenia ataku ostrej porfirii przedstawiono w Tabeli 4.
Tabela 4. Zasady postępowania w leczeniu ataku ostrej porfirii [2, 33]
Table 4. Therapy of acute attacks of porphyria [2, 33]
Eliminacja czynników wywołujących
Leczenie przerywające atak
Leczenie bólu
Nadciśnienie tętnicze i tachykardia
Nudności i wymioty
Zaparcia
Drgawki
Psychozy
Neuropatia ruchowa
Zaburzenia oddychania
Hiponatremia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
odstawienie szkodliwych leków
zaprzestanie palenia i spoŜywania alkoholu
eliminacja toksyn i chemikaliów
leczenie infekcji
uzupełnienie niedoborów kalorycznych
argininian hemu (3mg/kg masy ciała przez 1–4 doby)
glukoza 300-400mg/dobę
ketonal, paracetamol, narkotyczne leki przeciwbólowe
β-blokery: propranolol, metoprolol
chlorpromazyna
laktuloza
korekcja zaburzeń jonowych
diazepam
gabapentyna
chlorpromazyna
wczesne rozpoczęcie rehabilitacji ruchowej
sztuczna wentylacja
eliminacja przyczyny
uzupełnianie niedoborów
monitorowanie
NajwaŜniejszym i najczęstszym objawem jest ból. W zaleŜności od jego nasilenia moŜna stosować
ketoprofen, paracetamol, morfinę lub petydynę. Ze względu na towarzyszącą atakowi hiponatremię wywołaną zespołem nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (syndrome of inappropiate
ADH secretion – SIADH), podaŜą płynów hipotonicznych i wymiotami, konieczna jest częsta, co najmniej 1 raz na dobę, kontrola stęŜenia sodu w surowicy. W celu zapobiegania i leczenia hiponatremii
stosuje się wlewy glukozy odpowiednio uzupełnione 10% roztworem NaCl. Występujące nadciśnienie
tętnicze, tachykardię, nudności, wymioty oraz objawy psychiczne naleŜy kontrolować za pomocą leków
uznanych za bezpieczne w porfirii. Aktualną listę leków bezpiecznych moŜna znaleźć na stronie
www.drugs-porphyria.com.
Podstawowym i najprostszym do zrealizowania w kaŜdym szpitalu sposobem na przerwanie ataku
porfirii jest podaŜ duŜej ilości glukozy (około 300 g/dobę). Przed wprowadzeniem na rynek preparatów
hemu był to jedyny sposób na przerwanie ataku. Ze względu na towarzyszące nudności i wymioty najczęściej wybierana jest droga doŜylna. W sytuacjach, gdy pacjent moŜe przyjmować pokarmy doustnie
wskazane jest wspomaganie dietą bogato węglowodanową i bogatobiałkową. W szczególnych sytuacjach naleŜy wspomagać podaŜ kalorii Ŝywieniem pozajelitowym.
W przypadku stwierdzonego podwyŜszonego wydalania prekursorów porfiryn i porfiryn oraz nieustępowania objawów ataku pod wpływem podawania glukozy metodą z wyboru w przerywaniu ataku
jest podawanie preparatu argininianu hemu. W Polsce zarejestrowany jest preparat Human Hemin (Orphan-Europe, Francja), który stosuje się w dawce 3 mg/kg m.c./dobę przez 1 do 4 dni w zaleŜności od
stanu klinicznego pacjenta. W przypadku cięŜkiego przebiegu zaostrzenia (niedowłady, zaburzenia neu-
Porfiria
179
rologiczne) naleŜy podać argininian hemu bez oczekiwania na efekt podaŜy glukozy oraz wyniki badań
biochemicznych. Argininian hemu zwiększa ilość hemu w hepatocycie, co zwrotnie hamuje działanie
ALAS powodując szybki spadek stęŜenia PBG i ALA oraz spadek ich wydalania z moczem. Im szybciej zostanie on zastosowany tym lepsze efekty przynosi. Wcześnie rozpoznany i prawidłowo leczony
atak trwa kilka dni, nieleczony moŜe przeciągnąć się nawet do kilku tygodni [11, 16, 17, 18].
Opieka nad pacjentem w ostrym ataku jest działaniem interdyscyplinarnym i poza moŜliwością włączenia leczenia przerywającego zaostrzenie wymaga duŜej uwagi i wiedzy ogólnointernistycznej oraz
współpracy specjalistów wielu dziedzin w celu zapobiegania i ewentualnego leczenia powikłań.
Po przebytym ataku przez 18 do 24 miesięcy moŜe utrzymywać się nadwraŜliwość na bodźce porfirynogenne co wymaga szczególnego postępowania, które jest elementem profilaktyki ataków. NajwaŜniejsze jest przestrzeganie zaleceń dotyczących trybu Ŝycia i stosowania leków. Pacjent oraz jego otoczenie musi mieć pełna informację o chorobie, sposobach zapobiegania atakom, metodom postępowania w przypadku wystąpienia zaostrzenia oraz konsekwencjach nieprzestrzegania zasad postępowania.
MoŜna rozwaŜyć profilaktyczne podawania argininianu hemu jeden raz w miesiącu lub częściej w
przypadku często nawracających ataków. W przypadku kobiet z często nawracającymi atakami moŜna
rozwaŜyć stosowanie niskodawkowej antykoncepcji lub analogów gonadoliberyn, jednak skuteczność
tych metod jest bardzo zmienna i wskazania muszą być rozwaŜane indywidualnie.
U pacjentów, u których dochodzi do znacznego zwiększenia częstości ataków, oraz w przypadku
braku moŜliwości dostępu doŜylnego jednym z moŜliwych do rozwaŜenia sposobów postępowania jest
przeszczepienie wątroby. Działanie to ma na celu zmniejszenie częstości ataków lub nawet całkowite
ich wyeliminowanie. Kilkanaście udanych zabiegów u pacjentów z AIP i VP przeprowadzonych przez
zespoły z kilku krajów daje nadzieje na rozpowszechnienie tej metody [18, 19, 20, 21].
Porfiria mieszana (VP)
Choroba ma zmienny obraz kliniczny. W Polsce występuje 3 razy rzadziej niŜ AIP. Najczęściej jej
przebieg jest identyczny jak w przypadku AIP. Na objawy występujące w ataku AIP mogą nakładać się
objawy skórne, takie jak nadwraŜliwość na bodźce mechaniczne i światło, hiperpigmentacja oraz nadmierne owłosienie [4, 6, 7, 22, 23]. W przypadku występowania tylko objawów skórnych kliniczny
przebieg jest nie do odróŜnienia od PCT. Diagnostyka i leczenie są takie same jak w AIP. Dodatkowo
naleŜy pamiętać o ochronie przed promieniowaniem nadfioletowym zapewniając odpowiednie ubranie,
kremy z filtrem o wysokim współczynniku ochrony przed słońcem SPF>60 (sun protection factor).
Pacjentów w VP obowiązują takie same ograniczenia lekowe jak w przypadku AIP.
Porfiria późna skórna (PCT)
Porfiria późna skórna jest najczęstszą porfirią na świecie. WyróŜnia się dwa jej typy: typ I (nabyty), gdy niedobór enzymu jest najsilniej wyraŜony w wątrobie i typ II (wrodzony), w którym niedobór enzymu stwierdza się we wszystkich tkankach [24, 25]. Typ I występuje około 3–4 razy częściej
niŜ typ II.
Rozpoznanie opiera się na charakterystycznych objawach klinicznych: nadwraŜliwości skóry na
światło, łatwości jej uraŜania, powstawaniu pęcherzy w miejscach naraŜonych na działanie światła słonecznego w wyniku fotouczulania przez porfiryny, hiperpigmentacji skóry, hipertrychozy, płytek sklerodermy i łysienia. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się charakterystyczny schemat wydalania
porfiryn w moczu i kale, oraz charakterystyczne widmo porfiryn w osoczu (Tabela 1). W przypadkach
wątpliwych, wskazane jest oznaczanie aktywności dekarboksylazy porfobilinogenu w erytrocytach (w
typie II jest ona obniŜona o około 50%). NaleŜy unikać wykonywania biopsji skóry, ze względu na
utrudnione gojenie się ran. Ze względu na dominujące objawy skórne pacjenci z PCT zaczynają szukać
pomocy najpierw u dermatologów.
180
R. WASILEWSKI, J. WINDYGA
Czynniki wyzwalające objawową postać PCT to głównie alkohol, estrogeny, polichlorowe węglowodory, hemodializa u pacjentów z niewydolnością nerek, hemochromatoza wrodzona (mutacja C282Y
w genie HEF powodująca łatwiejsze ujawnienie się PCT I i II) oraz wirusowe zapalenie wątroby typu
C. Chorzy na PCT obarczeni są większym ryzykiem rozwoju raka wątrobowo komórkowego [24, 26].
Postępowanie z chorymi na objawową postać PCT, jest przede wszystkim ukierunkowane na
ochronę skóry przed urazami i działaniem promieniowania nadfioletowego. W przypadku podwyŜszonego wydalania porfiryn zalecane jest wykonywanie krwioupustów (po 400 ml co 2–3 tygodnie przez
3–6 miesięcy) pod kontrolą wydalania porfiryn w moczu oraz stęŜenia Ŝelaza i ferrytyny w surowicy,
co powoduje ustąpienie objawów skórnych w ciągu 2-4 miesięcy. Całkowita normalizacja wydalania
porfiryn z moczem zajmuje około 12 miesięcy. W obu typach PCT niezaleŜnie od występowania objawów skórnych wskazana jest najlepiej całkowita eliminacja czynników wywołujących takich jak alkohol i papierosy, stałe unikanie kontaktu ze światłem słonecznym (ochrona mechaniczna i chemiczna)
oraz poszukiwanie i leczenie przyczyny uszkodzenia wątroby (w typie II PCT).
Protoporfiria erytropoetyczna (EPP)
Jest porfirią erytropoetyczną o typie dziedziczenia autosomalnym dominującym. U jej podłoŜa leŜy
niedobór ferrochelatazy, ostatniego enzymu na szlaku biosysntezy hemu katalizującego włączenie Ŝelaza dwuwartościowego do protoporfiryny. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do akumulacji protoporfiryn w erytrocytach, osoczu, i innych tkankach np. w wątrobie [27, 28]. W Polsce potwierdzono 22 przypadki choroby.
JuŜ od wczesnego dzieciństwa występuje znacznego stopnia nadwraŜliwość na światło, często rozpoznawana mylnie jako pokrzywka słoneczna. MoŜe ona przybierać postać ostrej nadwraŜliwości manifestującej się oparzeniami, pęcherzami, wysypką i kłującym bólem na odsłoniętych okolicach skóry
nosa, policzków, karku i grzbietowych stron rąk. W następstwie powtarzającej się ekspozycji na światło
powstają zmiany wypryskowe, obrzęk tkanek, zmiany pokrzywkowe, nadŜerki, oraz bliznowacenie
woskowe szczególnie nasilone na nosie. Do wywołania objawów wystarczy kilkuminutowa ekspozycja
na słońce, a ich największe nasilenie obserwuje się wiosną i latem. Późna jesień i zima stanowią okresy
łagodniejszego przebiegu choroby [27,28].
Poza zmianami skórnymi najgroźniejszym powikłaniem jest cholestaza wewnątrzwątrobowa, wywołana odkładaniem protoporfiryn w komórkach dróg Ŝółciowych. U około 10% pacjentów prowadzi
to do rozwoju niewydolności wątroby [29, 30]. W takich sytuacjach jedynym sposobem postępowania
jest przeszczepienie wątroby.
Postępowanie u pacjentów z rozpoznanym EPP sprowadza się do ochrony przed promieniowaniem
UV. Wielu pacjentów przechodzi na nocny tryb Ŝycia i pracy. Stosować moŜna metody mechaniczne
(filtry) oraz farmakologiczne w postaci przyjmowania β-karotenu w dawkach 30–90 mg/d w okresie od
lutego do listopada, co znacznie redukuje nadwraŜliwość na promieniowanie UV u około 60% pacjentów. Pamiętać naleŜy teŜ o ochronie przed promieniowaniem UV w przypadku stosowania zabiegowych procedur medycznych (zabiegi operacyjne i diagnostyczne) [31]. Jedyną metodą trwałego wyleczenia jest wykonanie przeszczepienia szpiku kostnego poprzedzonego u osób z cechami uszkodzenia
wątroby przeszczepieniem wątroby [19].
INNE PORFIRIE
Porfiria z niedoboru ALA-dehydratazy (ALADP) jest bardzo rzadką (opisano 7 przypadków na
świecie), dziedziczoną autosomalnie recesywnie porfirią. Ujawnia się w dzieciństwie lub w wieku dojrzałym. Przebieg kliniczny i postępowanie jest identyczne jak w pozostałych ostrych porfiriach wątrobowych [28, 32]. Wymaga róŜnicowania z zatruciem ołowiem – stąd teŜ bywa nazywana „plumboporphyria”.
Porfiria
181
Dziedziczna koproporfiria (HC) jest bardzo rzadką chorobą, dziedziczoną autosomalnie dominująco. Przebieg kliniczny i postępowanie jest identyczne jak w przypadku porfirii mieszanej (VP) [28].
Wrodzona porfiria erytropoetyczna (CEP) jest bardzo rzadką (potwierdzonych 150 przypadków
na świecie), dziedziczoną autosomalnie recesywnie porfirią. Ujawnia się juŜ w okresie niemowlęcym,
jako bardzo silna nadwraŜliwość na promieniowanie nadfioletowe co w miarę postępu choroby prowadzi do masywnych uszkodzeń skóry i chrząstki. W ich efekcie dochodzi do znacznego stopnia deformacji twarzy (utrata brwi i rzęs, zniekształcenia nosa, ust, małŜowin usznych) oraz innych odsłoniętych
części ciała. Zmianom skórnym moŜe towarzyszyć niedokrwistość hemolityczna o róŜnym nasileniu.
Leczeniem z wyboru jest przeszczepienie szpiku kostnego we wczesnym dzieciństwie, a u pacjentów,
u których go nie przeprowadzono – całkowita ochrona przed światłem.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Kappas A, Sassa S, Galbraith RA, et al. The porphyrias. The metabolic basis of inherited diseases. (7th ed., vol. 2). Red.
Seriver CR. McGraw-Hill, New York 1995: 2103-59.
Bianketti J, Warzocha K, Ostre porfirie – objawy kliniczne, diagnostyka i leczenie. Przew Lek 2006; 9: 52-58.
Thadani H, Deacon A, Peters T, Diagnosis and management of porphyria, BMJ 2000; 320: 1647–1651
Kauppinen R. Porphyrias. Lancet 2005; 365: 241-252.
Cappellini MD, Martinez di Montemuros F, Di Pierro E, et al. Hematologically important mutations: acute intermittent
porphyria. Blood Cells Mol Dis 2002; 28: 5-12.
Sassa S. Diagnosis and therapy of acute intermittent porphyria. Blood Rev 1996; 10: 53-58.
Elder GH, Hift RJ, Meissner PN. The acute porphyrias. Lancet 1997; 349: 1613-1617.
Mustajoki P, Kauppinen R, Lannfelt L, et al. Frequency of low erythrocyte porphobilinogen deaminase activity in Finland.
J Intern Med 1992; 231: 389-395.
Elder GH. Hepatic porphyrias in children. J Inherit Dis 1997; 20: 237-246.
Gregor A, Tarczyńska-Nosal S, Ekiert M, et al Ostre porfirie wątrobowe u dzieci. Pediat Pol 2000; 75: 675–679.
Kostrzewska E, Kucharski A, Gregor A et al. Porfirie. Red. Kostrzewska E, Kucharski W, Wyd. MediMedia International,
Warszawa 1996.
Tarczyńska-Nosal S, Ekiert M, Kostrzewska E. Przyczyny indukujące objawy kliniczne ostrych porfirii wątrobowych w
latach 1986–1990. Acta Haemat Pol 1991; 22: 100-104.
Kauppinen R, Mustajoki P. Prognosis of acute porphyria: occurence of acute attacks, precipitating factors, and associated
diseases. Medicine (Baltimore) 1992; 71: 1-13.
Anderson KE, Bloomer R, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyries. Ann Intern Med 2005; 142: 439-450.
Heydy L. González-Arriaza, J. Bostwick M. Acute Porphyrias: A Case Report and Review. Am J Psychiatry 2003; 160:
450-458
Kühnel A, Gross U, Doss MO. Hereditary coproporphyria in Germany: clinical-biochemical studies in 53 patients. Clin
Biochem 2000; 33: 465-473.
Kauppinen R, Timonen K, Mustajoki P. Treatment of the porphyrias. Ann Med 1994; 26: 31-38.
Soonawalla ZF, Orug T, Badminton MN, et al. Liver transplantation as a cure for acute intermittent porphyria. Lancet
2004; 363: 705-706.
McGuire BM, Bonkovsky HL, Carithers RL et al. Liver Transplantation for Erythropoietic Protoporphyria Liver Disease.
Liver Transpl 2005; 11: 1590-1596.
Stojeba N, Meyer C, Jeanpierre C et al. Recovery from a variegate porphyria by a liver transplantation. Liver Transpl
2004; 10: 935-938.
Pimstone NR. Roles and pitfalls of transplantation in human porphyrias. Liver Transpl 2005; 1: 1460-1462.
Lecha M, Herrero C, Ozalla D. Diagnosis and treatment of the hepatic porphyrias. Dermatologic Therapy 2003; 16: 6572.
Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL et al. Recommendations for the Diagnosis and Treatment of the Acute Porphyrias. Ann Intern Med. 2005; 142: 439-450.
de Verneuil H, Aitken G, Nordmann Y. Familial and sporadic porphyria cutanea: two different diseases. Hum Genet 1978;
44: 145-151.
182
R. WASILEWSKI, J. WINDYGA
25. Elder GH, Roberts AG, de Salamanca RE. Genetics and pathogenesis of human uroporphyrinogen decarboxylase defects.
Clin Biochem 1989; 22: 163-168.
26. Armas R, Krause P, Wolff C. Porphyria cutanea tarda, chronic liver disease caused by the C virus and hepatocarcinoma.
Clinical case. Rev Med Chil 1994; 122: 72-74.
27. Cox TM. Erytthropoietic protoporphyria. J Inherit Metab Dis 1997; 20: 258-269.
28. Bickers DR, Frank J. The porphyrias. Dermatology in general medicine. Red. Fitzpatrick TB, McGraw Hill. 2003; 14351466.
29. Frank M, Doss OD. Severe liver disease in protoporphyria. Curr Probl Dermatol, 1991; 20: 160-167.
30. Mercurio MG, Prince G, Weber FL, Jacobs G, Zaim MT, Bickers DR. Terminal hepatic failure in erythropoietic protoporphyria. J Am Acad Dermatol 1993; 29: 829-833.
31. Wahlin S, Srikanthan N, Hamre B, Harper P, Brun A. Protection from Phototoxic Injury During Surgery and Endoscopy
in Erythropoietic Protoporphyria. Liver Transpl 2008; 14: 1340-1346.
32. Doss M, von Tiepermann R, Schneider J, Schmid H. New type of hepatic porphyria with porphobilinogen synthase defect
and intermittent acute clinical manifestation. KlinWochenschr 1979; 57: 1123-1127.
33. Bonkovsky HL. Neurovisceral porphyrias: what a hematologist needs to know. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005; 24-30.
34. Pobelete-Gutierrez P, Wiederholt T, Merk HF, Frank J. The porphyrias: clinical presentation, diagnosis and treatment. Eur
J Dermatol 2006; 16: 230-240.
Praca wpłynęła do Redakcji 22.03.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 25.03.2010 r.
Adres Autora:
Klinika Hematologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie