Opieka potransplantacyjna u biorcy po przeszczepieniu wątroby E

OPIEKA POTRANSPLANTACYJNA U BIORCY PO PRZESZCZEPIENIU WĄTROBY
Dr med. Ewa Nowacka-Cieciura
Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii WUM
Wśród dorosłych chorych z przeszczepioną wątrobą dominują biorcy z marskością pozapalną wątroby
własnej, związaną z HCV lub/i HBV (z/bez HDV) lub marskością alkoholową (około 60%). Biorców z
cholestatyczną chorobą wątroby własnej (AIH, PBC, PSC) jest około 10%. Nieco rzadziej, w około 8%
przeszczepienie wątroby wykonywane jest z ostrych wskazań (zatrucie muchomorem
sromotnikowym, paracetamolem, zakrzepica tętnicy wątroby przeszczepionej), a w około 6% z
przyczyn metabolicznych (choroba Wilsona, hemochromatoza). Rzadko powodem transplantacji jest
zespół Budd-Chiari, łagodny nowotwór wątroby lub torbiele czy choroby pasożytnicze wątroby. Coraz
większą grupę chorych stanowią biorcy z nowotworami złośliwymi, wśród których dominują chorzy z
HCC (około 85%), zdarzają się także z przerzutami nowotworowymi do wątroby czy z rakiem dróg
żółciowych (CCC). Wśród dzieci najczęstszym wskazaniem do transplantacji jest atrezja dróg
żółciowych. Choroba podstawowa ma ogromny wpływ na przeżycie przeszczepu. Najgorzej rokują
chorzy z nowotworami złośliwymi, najlepiej – z PBC. Chory przeszczepiany z ostrych wskazań, który
przeżył krytyczny okres okołooperacyjny, rokuje bardzo dobrze. Czynnikiem determinującym losy
przeszczepu u biorców z marskością pozapalną wirusową lub marskością alkoholową jest nawrót
choroby podstawowej w przeszczepionej wątrobie. Ogółem, 10-letnie przeżycie pacjenta po
przeszczepieniu wątroby wynosi obecnie 63%, przeszczepu – 54%. Wraz ze zwiększeniem liczby
przeszczepień i poprawą przeżycia pacjentów problemami zdrowotnymi tej grupy chorych zajmować
się będą nie tylko transplantolodzy, ale również lekarze pierwszego kontaktu i innych specjalności.
Warunkiem powodzenia przeszczepienia wątroby (PW) jest – jak w każdym przypadku transplantacji
narządu unaczynionego – leczenie immunosupresyjne i systematyczne przyjmowanie leków przez
chorego. Profilaktycznie podawane są trzy leki immunosupresyjne: 1.prednizon 2.inhibitor
kalcyneuryny (IK): takrolimus (Takro) lub cyklosporyna (CsA) oraz 3.pochodna kwasu
mykofenolowego. W rzadkich przypadkach jako trzeci lek stosuje się inhibitor sygnału
proliferacyjnego: ewerolimus. Nieliczni chorzy, np. z colitis ulcerosa otrzymują azatioprynę. Takro – w
porównaniu z CsA – skuteczniej zapobiega ostremu odrzucaniu i utracie przeszczepu. Niedogodnością
Takro jest częstsze niż w przypadku CsA występowanie cukrzycy potransplantacyjnej. Leczenie za
pomocą Takro, CsA i ewerolimusa powinno być prowadzone pod ścisłą kontrolą stężenia leku we
krwi. Leczenia immunosupresyjnego nie należy odstawiać, pomimo że u około 15% chorych (niestety
nie wiadomo, u których) może dojść do tolerancji przeszczepu. Dobra funkcja przeszczepionej
wątroby, niewystępowanie ostrego odrzucania, niskie ryzyko immunologiczne pozwala po upływie
pierwszych 6 miesięcy po przeszczepieniu zmniejszyć immunosupresję. Część chorych po TW
pozostaje na monoterapii IK. Mnogość interakcji, w jakie wchodzą IK i inne leki immunosupresyjne
obliguje lekarza prowadzącego do wnikliwej analizy wpływu innych leków na pacjenta. Sam pacjent
powinien być świadom konieczności informowania lekarza o każdym nowym przyjmowanym leku czy
substancji.
RÓŻNICOWANIE PRZYCZYN POGORSZENIA FUNKCJI WĄTROBY PRZESZCZEPIONEJ
Pogorszenie parametrów czynności wątroby przeszczepionej (transaminaz, bilirubiny, GGT, FA) jest
objawem niespecyficznym i może wskazywać na ostre lub przewlekłe odrzucanie wątroby, zaciek
1
żółci lub zwężenie dróg żółciowych oraz nawrót choroby podstawowej w przeszczepionej wątrobie
(tabela 1.).
Tabela 1. Przyczyny pogorszenia czynności przeszczepionej wątroby
Przyczyna
Zakrzep tętnicy wątrobowej (HAT) lub jej
zwężenie (HAS)
Powikłania żółciowe: zaciek, zwężenie
Odrzucanie ostre, przewlekłe
Zakażenie CMV, EBV
Nawrót HCV, HBV, PSC, PBC, AIH, NAFLD
Hepatotoksyczność leków: IK, PSI i innych
substancji (alkohol)
Cholestaza czynnościowa
Posocznica
Wstrząs
Nowotwory: nawrót, de novo, przerzuty
Badanie
Usg dopplerowskie, angio-CT
USG, cholangio-NMR, ECPW
Wywiad, biopsja wątroby, DSA
CMV-DNA(PCR), EBV DNA(PCR)
HCV RNA(PCR), HBV DNA(PCR), panel wzw,
autoprzeciwciała, IgG, biopsja wątroby,
FibroScan
Wywiad, stężenie IK, PSI w krwi pełnej,
INTERAKCJE, stężenie alkoholu etylowego we
krwi
Wywiad, wykluczenie innych przyczyn cholestazy
Posiew krwi, CRP, prokalcytonina, antygeny
grzybicze
Badania jak w diagnostyce przyczyn wstrząsu
USG, MRI, CT, AFP, Ca19-9, kolonoskopia,
gastroskopia, ECPW
1. ODRZUCANIE
Leczenie immunosupresyjne ma zapobiegać odrzucaniu przeszczepu. Pomimo postępu, jaki dokonuje
się w tym aspekcie, u części pacjentów (15-25%) dochodzi do epizodów ostrego odrzucania, które –
jeśli nawraca i staje się przewlekłe - może u 5% chorych doprowadzić do zaniku dróg żółciowych i
późnej utraty przeszczepu. Chory wymaga wtedy retransplantacji. Większość epizodów ostrego
komórkowego odrzucania ma miejsce w czasie pierwszych 3 miesięcy po przeszczepieniu („wczesne”)
i łatwo odpowiada na leczenie. Wczesne ostre komórkowe odrzucania nie pogarszają rokowania.
Wyjątkiem są chorzy z HCV, u których podanie bolusów methylprednizolonu jako leczenia odrzucania
może nasilić replikację wirusa. Późne (>90 dni od PW) epizody ostrego odrzucania występują u 11%
chorych, do 10% z nich jest steroidooporna. Późny epizod ostrego komórkowego odrzucania pogarsza
rokowanie.
Ryzyko wystąpienia ostrego odrzucania jest związane ze zbyt niską immunosupresją, długim czasem
zimnego niedokrwienia (> 15 godzin), niezgodnością w zakresie antygenów HLA DR, a w niektórych
przypadkach prawdopodobnie obecnością przeciwciał przeciwko antygenom HLA dawcy (DSA). Im
młodszy biorca i starszy dawca tym ryzyko odrzucania większe. Biorcy z marskością alkoholową
rzadziej odrzucają przeszczep niż biorcy z chorobami autoimmunologicznymi. Rzadziej dochodzi do
ostrego odrzucania wątroby przeszczepionej od dawcy żywego.
Objawy kliniczne ostrego odrzucania są niespecyficzne i wynikają z zapalenia i pogorszenia funkcji
wątroby (uczucie rozbicia, hepatosplenomegalia, ból brzucha, rzadko gorączka i wodobrzusze), w
większości przypadków podejrzenie stawia się na podstawie niemego klinicznie wzrostu transaminaz,
FA, GGT, bilirubiny. We wczesnym okresie po PW należy ten stan różnicować z uszkodzeniem
2
okołooperacyjnym (wówczas bardziej podwyższone są GGT i FA), z infekcją CMV (CMV DNA – PCR),
toksycznym stężeniem leków. Decydujące znaczenie dla rozpoznania ma biopsja przeszczepu.
Oceniane jest w niej nasilenie mieszanego nacieku komórek jednojądrowych w przestrzeniach
wrotnych (1-3), stopień zapalenia (nieropnego) i uszkodzenia nabłonka przewodzików żółciowych (13) oraz stopień zapalenia śródbłonka naczyń żylnych (1-3). Na tej podstawie obliczany jest indeks
aktywności odrzucania -RAI (rejection activity index). RAI 4-5 oznacza odrzucanie o niewielkim
stopniu nasilenia, RAI 6-7 – o umiarkowanym, RAI 8-9 – o znacznym. W odrzucaniu zależnym od
przeciwciał (humoralnym) obserwowane jest gromadzenie się złogów składowej 4d dopełniacza
(C4d). Zwykle stwierdza się wówczas także krążące przeciwciała przeciwko antygenom HLA dawcy
(donor specific antibodies - DSA).
Leczenie ostrego komórkowego odrzucania polega na podawaniu methylprednizolony (MP) w
pulsach 0,5-1,0 g i.v. przez 1-3 dni. Mniej powikłań infekcyjnych i lepszą skuteczność zaobserwowano
przy podaniu MP 1,0 g i.v., a następnie w stopniowo redukowanych dawkach 200 20 mg/dobę. W
trakcie leczenia MP należy podawać profilaktycznie bloker pompy protonowej oraz monitorować
glikemię. Skuteczność pierwszego kursu MP wynosi 70-80%, drugi kurs MP może także przynieść
poprawę. W przypadku ostrego odrzucania o niewielkim nasileniu u biorcy HCV (+) należy – mając
na uwadze ryzyko nasilenia replikacji HCV i trudności z różnicowaniem pomiędzy odrzucaniem a
nawrotem – wstrzymać się przed leczeniem MP, ograniczając się do zwiększenia podstawowej
immunosupresji.
Leczenie steroidoopornego ostrego odrzucania komórkowego
Jeśli chory nie otrzymuje Takro, tylko CsA – warto wykonać konwersję z CsA na Takro, dodać MMF, o
ile nie jest jeszcze stosowany. Klasyczne leczenie steriodopornych odrzucań polega na podawaniu
thymoglobuliny (ATG) lub OKT3. Należy pamiętać, że u biorców HCV(+) leki powodujące deplecję
limfocytów T – podobnie jak pulsy MP - przyspieszają progresję nawrotu HCV i zwiększają
śmiertelność.
W odrzucaniach humoralnych stosuje się oprócz MP także immunoglobuliny, rituximab, bortezomib,
plazmaferezy – ze zmiennym powodzeniem.
2. POWIKŁANIA ŻÓŁCIOWE (PŻ)
Około 10-25% chorych po przeszczepieniu wątroby ma problemy z odpływem żółci pod postacią
zwężenia dróg żółciowych, zacieku żółci, kamicy. Jeśli mamy do czynienia z zespoleniem przewodu
żółciowego wspólnego (pżw) dawcy do przewodu żółciowego biorcy, większość PŻ udaje się wyleczyć
za pomocą ECPW. Okazuje się, że wykonywanie zespolenia żółciowego bez drenu Levina sprzyja
mniejszej częstości tych powikłań. Natomiast czynnikami ryzyka PŻ jest zespolenie pżw dawcy do pętli
Roux (przewodowo-jelitowe), zakrzepica tętnicy wątrobowej (HAT) lub jej zwężenie, wąski pżw, różne
średnice pżw dawcy i biorcy, uszkodzenie niedokrwienne i reperfuzyjne, niezgodność w zakresie grup
ABO, zaawansowany wiek dawcy, długi czas niedokrwienia ciepłego i zimnego, PSC, infekcja CMV.
Powikłania żółciowe zdarzają się częściej u biorców wątrób od dawców żywych (6-40%).
O PŻ należy zawsze myśleć w przypadku pogorszenia parametrów czynności wątroby, szczególnie u
chorego ze zwężeniem dróg żółciowych w wywiadach i/lub czynnikami ryzyka. Objawy kliniczne
występują rzadko (gorączka, ból w prawym podżebrzu, żółtaczka). W pierwszej kolejności należy
3
wykonać usg przeszczepu z oceną dopplerowską przepływu w naczyniach wątrobowych. HAT we
wczesnym okresie po TW jest wskazaniem do operacji. Poszerzenie dróg żółciowych, kamica pżw
powinny być dalej diagnozowane i leczone przy pomocy ECPW. W razie braku ultrasonograficznych
cech PŻ warto wykonać cholangio-NMR i – w razie zwężenia - ECPW. Podstawowe znaczenie dla
różnicowania ma biopsja wątroby wykonywana o ile nie występuje poszerzenie dróg żółciowych.
Zaciek żółci najczęściej występuje we wczesnym okresie po transplantacji. Jest czynnikiem ryzyka
zwężenia dróg żółciowych i powinien być leczony założeniem plastikowego stentu do dróg żółciowych
w trakcie ECPW ze sfinkterotomią lub bez. Stent, umożliwiający wygojenie się uszkodzenia,
utrzymywany jest zwykle przez 2 miesiące. Duże zbiorniki żółci (biloma) niekomunikujące się z
drogami żółciowymi należy leczyć drenażem i antybiotykiem.
W razie zwężenia pżw w miejscu zespolenia (około 80% zwężeń, najczęściej zdarza się w czasie
pierwszego roku po PW) leczenie polega na balonizacji zwężenia (6-8mm) i założeniu jednego lub
kilku stentów, wymienianych na coraz szersze (7-11,5 Fr) co 3 miesiące. Większość chorych wymaga
3-5 zabiegów celem ostatecznego wyleczenia, wyjątkiem są chorzy ze zwężeniami wykrytymi w czasie
1-2 miesięcy po PW, wynikającymi z obrzęku lub zapalenia w okolicy zespolenia, u których zwykle
jednorazowy zabieg wystarcza. Duża skuteczność stentowania powoduje, że przezskórny drenaż dróg
żółciowych lub operacja jest leczeniem podejmowanym w ostatniej kolejności.
Zwężenie dróg żółciowych poza miejscem zespolenia na ogół wynika z zaburzeń ukrwienia (np. HAT),
może też wystąpić w przebiegu nawrotu PSC. Leczenie za pomocą balonizacji (4-6mm) oraz
sfinkterotomii z założeniem stentu (10-11,5 Fr), wymienianego co 3 miesiące jest trudniejsze i dłuższe
niż w przypadku zwężeń w zespoleniu, a powodzenie leczenia dotyczy połowy chorych. Druga połowa
wymaga retransplantacji.
U chorych z zespoleniem przewodowo-jelitowym leczenie zwężeń jest możliwe przy pomocy
enteroskopu. Ostatecznie można wykonać zabieg przezskórny, który może być połączony z
enteroskopią („randez-vous”). Zwężenia oporne na leczenie endoskopowe powinny być leczone
operacyjnie za pomocą wytworzenia zespolenia przewodow-jelitowego.
Kamica. Ubytki wypełnienia w badaniu ECPW mogą być związane z kamicą, osadem, zakrzepem,
odlewem żółciowym, migrującym stentem. Leczenie jest podobne jak u chorych bez przeszczepu.
Kolejnym powikłaniem żółciowym jest dysfunkcja zwieracza Oddiego, występuje u 2-7% chorych po
PW. W obrazie ECPW nie ma ubytku wypełnienia, lecz jedynie poszerzony pżw. Leczeniem jest
sfinkterotomia.
Hemobilia zdarza się w przypadku powikłanej biopsji przezskórnej wątroby oraz przezskórnej
przezwątrobowej cholangiografii, leczenie jest zachowawcze, choć – w wypadku masywnego
krwawienia – chory wymaga angiografii i embolizacji.
Zespół złuszczających się nabłonków dróg żółciowych (biliary cast syndrome) występuje częściej w
przypadku długiego czasu ciepłego niedokrwienia i jest patologią obciążającą rokowanie.
Zabieg ECPW może być powikłany ostrym zapaleniem trzustki, zapaleniem dróg żółciowych oraz
krwawieniem po sfinkterotomii. U biorcy wątroby zdarzają się one nieco tylko częściej niż w ogólnej
populacji.
4
3. NAWRÓT CHOROBY PODSTAWOWEJ
Nawrót choroby podstawowej w przeszczepionej wątrobie dotyczy najczęściej chorych z wzw C lub B,
rzadziej z AIH, PSC, PBC, marskością alkoholową, HCC, niealkoholową chorobą stłuszczeniową
wątroby (NAFLD), hemochromatozą. Wolni od nawrotu są pacjenci z wrodzonymi anomaliami
anatomicznymi (atrezja dróg żółciowych, zespół Caroliego, zespół Alagille, wrodzone włóknienie
wątroby) lub metabolicznymi (choroba Wilsona, niedobór alfa-1 antytrypsyny).
3a. HCV
Marskość o etiologii HCV jest obecnie dominującym wskazaniem do przeszczepienia wątroby.
Niestety rokowanie u tych biorców jest gorsze w porównaniu z biorcami HCV(-): pięcioletnie
przeżycie pacjentów HCV(+) po PW wynosiło – według danych United Network of Organ Sharing
(UNOS) z lat 1992-98 – 70%, a pacjentów HCV (-) - 77%. W czasie ostatnich lat obserwuje się
poprawę przeżycia po PW, nie dotyczy to jednak biorców HCV dodatnich. Nawrót zapalenia HCV w
przeszczepionej wątrobie dotyczy ponad 90% chorych, z których ponad połowa wymaga leczenia z
powodu objawów przewlekłego zapalenia i włóknienia. Nawrót HCV u 50% chorych prowadzi do
marskości w czasie 10 lat, a więc szybciej niż u chorych immunokompetentnych. Dostępne obecnie
leczenie pegylowanym interferonem (PegIFN) i rybawiryną (RBV) jest mniej skuteczne niż w ogólnej
populacji, osiągnięcie trwałej odpowiedzi wirusologicznej, czyli SVR możliwe jest u 20-45% chorych.
Biorcy wątroby wolniej odpowiadają na leczenie, część z nich wymaga przedłużonej terapii.
Większość biorców replikuje wirusa przed transplantacją, a do reinfekcji tym samym szczepem
dochodzi w czasie reperfuzji wątroby przeszczepionej, co powoduje, że w 3 dobie po transplantacji
stwierdza się taką samą ilość kopii wirusa w surowicy, jak przed zabiegiem. Dodatkowym źródłem
zakażenia są monocyty krwi obwodowej. Według niektórych doniesień wysoki (>10(5)/ml) stopień
replikacji wirusa przed lub po przeszczepieniu ma niekorzystny wpływ na progresję nawrotu i
przeżycie przeszczepu. Na przebieg nawrotu HCV ma wpływ także nasilenie immunosupresji po
przeszczepieniu, a duże dawki glikokortykosteroidów lub przeciwciała antytymocytarne podawane
z powodu ostrego odrzucania przyspieszają progresję choroby. Czynnikiem istotnie pogarszającym
rokowanie u HCV (+) biorców jest wiek dawcy powyżej 60 r.ż. Niekorzystny wpływ ma także
stłuszczenie wątroby dawcy, płeć żeńska biorcy oraz genotyp 1b wirusa, a także koinfekcja HIV.
Możliwy jest także wpływ polimorfizmu genu interleukiny 28B.
Replikacji HCV może towarzyszyć różnorodny przebieg kliniczny. Dominuje obraz
hipertransaminazemii z niewielkim lub umiarkowanym zapaleniem, u części chorych wzrostowi
transaminaz towarzyszy postępujące do marskości uszkodzenie tkanki wątroby, około 5-10% chorych
prezentuje włókniejąco- cholestatyczną postać zapalenia wątroby, szybko prowadzącą do utraty
narządu. Wskaźnikiem złego rokowania jest gradient ciśnienia w żyłach wątrobowych 6 mmHg.
Replikacja HCV zwiększa ryzyko insulinooporności, cukrzycy i nadciśnienia tętniczego.
Rozpoznanie nawrotu oparte jest na: 1. stwierdzeniu replikacji HCV (HCV RNA – metodą PCR) oraz 2.
objawach histopatologicznych w biopsji wątroby. Różnicowanie pomiędzy reinfekcją a ostrym
odrzucaniem jest najtrudniejszym punktem diagnozy ze względu na podobny obraz w biopsji. Za
reinfekcją przemawia zapalenie zrazikowe, za odrzucaniem – zapalenie śródbłonka naczyń. Sytuację
komplikuje fakt, że z nawrotem zapalenia mogą współistnieć inne patologie, z kolei w marskiej
wątrobie maleje ekspresja antygenu HCV w tkance. Kliniczne argumenty przemawiające za
5
odrzucaniem to: wczesny okres po przeszczepieniu, niska immunosupresja, odrzucanie w wywiadach.
Postępem w rozpoznawaniu stopnia włóknienia jest elastografia metodą usg (FibroScan).
Profilaktyka nawrotu HCV przed przeszczepieniem:
U chorego oczekującego na przeszczep wyeliminowanie wirusa zapobiega nawrotowi, zatem
wskazane są próby eradykacji za pomocą:
1. PegIFN + RBV - ograniczeniami tej metody jest zła tolerancja pełnej dawki leków, wynikająca z
tego niska skuteczność i ryzyko powikłań (infekcje, encefalopatia, pogorszenie wodobrzusza)
2. Schematów bez IFN opartych na lekach bezpośrednio hamujących replikację HCV (direct- acting
antiviral agents – DAA), patrz tabela 2., stosowanych w skojarzeniu: np. sofozbuwir + RBV lub
sofozbuwir + RBV + daklatazwir.
Profilaktyka nawrotu HCV po przeszczepieniu:
Próby profilaktycznego stosowania PegIFN i RBV w połączeniu lub jako monoterapii nie przyniosły
korzyści. Miejsce DAA i schematów leczenia bez IFN jako postępowania przed rozpoznaniem nawrotu
(pre-emptive) pozostaje do określenia.
Leczenie nawrotu HCV
Obecnie ciągle jeszcze standardem postępowania jest skojarzone leczenie PegIFN + RBV. Leczenie
powinno być rozpoczynane w oparciu o wynik biopsji wątroby: w przypadku włóknienia co najmniej
okołowrotnego lub występowania wskaźników wysokiej aktywności zapalenia, czyli „interface
hepatatis” (przekraczanie blaszki granicznej przez naciek zapalny) lub martwicy przęsłowej. Zwykle to
leczenie rozpoczyna się nie wcześniej, niż po upływie roku od przeszczepienia. Większość biorców
wątroby nie toleruje pełnych dawek leków, co wymaga podawania czynników stymulujących
erytropoezę i granulocytopoezę. Część
pacjentów przerywa leczenie z powodu działań
niepożądanych (pancytopenia, depresja, ostre odrzucanie). W doświadczonych ośrodkach szansa na
zahamowanie replikacji wirusa pod koniec leczenia PegIFN + RBV i uzyskanie SVR wynosi
odpowiednio 67 i 44%. Leczeniem przyszłości są schematy oparte na DAA, stosowanych w
skojarzeniu (patrz tabela 2.). Umożliwiają one leczenie bez IFN (czasem też bez RBV), zapewniają
większą skuteczność przy krótszym i mniej obfitującym w powikłania leczeniu. Brak jest obszernych
danych dotyczących biorców wątroby. Zalecenia AASLD (American Association for the Study of Liver
Diseases) i IDSA (Infectious Diseases Society of America) ekstrapolują dane dotyczące populacji
ogólnej (bez przeszczepu) i rekomendują u biorców z nawrotem HCV w przeszczepionej wątrobie
następujące postępowanie (patrz też http://www.hcvguidelines.org):
A. U chorych dotychczas nieleczonych z zadowalającą czynnością wątroby:
1. W HCV genotyp 1:
a. sofozbuwir + simeprewir +/- RBV przez 12-24 tygodnie
b. sofozbuwir + RBV +/- PegIFN przez 24 tygodnie
2. W HCV genotyp 2 i 3: sofozbuwir + RBV przez 24 tygodnie
B. U chorych z niewyrównaną czynnością wątroby:
a. sofozbuwir + RBV dostosowane do ciężaru ciała przez 48 tygodni
b. schematy ratunkowe oparte o inhibitory NS5A – daklatazwir lub ledipazwir (np. sofozbuwir +
daklatazwir)
6
C. U chorych po wcześniejszym nieskutecznym leczeniu przeciwwirusowym
a. schemat postępowania jak u chorych nieleczonych, u chorych z genotypem 1 leczenie 24
tygodnie z uwzględnieniem – o ile to możliwe PegIFN i RBV.
b. Peg IFN + RBV + simeprevir
W praktyce zamiast simeprewiru stosowany bywa bardziej dostępny telaprewir lub boceprewir
(inhibitory proteazy pierwszej generacji - patrz tabela2.).
Tabela 2. Leki działające bezpośrednio na HCV (direct- acting antiviral agents - DAA)
Lek
sofozbuwir
tegobuwir
simeprewir
asunaprewir
faldaprewir
telaprewir
boceprewir
daklatazwir
ledipazwir
mericitabina
mirawirsen
Mechanizm działania
nienukleot(z)ydowe inhibitory polimerazy NS5B
inhibitory proteazy NS3-4A
inhibitory kompleksu replikacji NS5A
nukleon(z)ydowy inhibitor polimerazy NS5B
inhibitor miRNA (mi-R122)
Niedogodnością tego schematu leczenia jest fakt, że zarówno telaprewir jak i boceprewir wchodzą w
interakcje z IK, wymagające radykalnego zmniejszenia dawki, w przypadku CsA – o odpowiednio 4836%, w przypadku Takro – o odpowiednio 95-78% (!) i ścisłego monitorowania stężenia leku.
Dotychczasowe doniesienia dotyczące leczenia biorców wątroby sugerują umiarkowaną skuteczność
(SVR osiąga 50%) i duże ryzyko powikłań infekcyjnych. Lekiem bezpieczniejszym, bo słabo hamującym
cytochrom p450 jest inhibitor proteazy II generacji – simeprewir. Przed jego zastosowaniem u
chorego z genotypem 1a należy wykluczyć mutację Q80K w sekwencji NS3 proteazy.
Podobnie brzmią zalecenia EASL (European Association for the Study of Liver Disease), aczkolwiek w
genotypach 1,3,4,5 zaleca się sofozbuwir + daklatazwir +/- RBV przez 12-24 tygodnie.
Monoterapia IFN, RBV czy DAA nie jest zalecana. U chorych z niewyrównaną marskością wątroby nie
należy stosować PegIFN. Leczenie przeciwwirusowe powinno być prowadzone przez ośrodki
transplantacyjne, doświadczone w takiej terapii. Ważne jest umiejętne prowadzenie leczenia
immunosupresyjnego, ścisłe monitorowanie stężenia IK, ewentualne odstawienie pochodnych MPA.
W trakcie nasilonej replikacji HCV rośnie stężenie IK. W razie nieskuteczności leczenia
przeciwwirusowego nawrotu HCV chory wymaga retransplantacji. Wyniki kolejnego przeszczepienia
są dużo gorsze niż pierwszego – roczne przeżycie wynosi około 70%. Dotychczas większość chorych
nie jest kwalifikowana do ponownego przeszczepienia i umiera z powodu nawrotu HCV. Nowe leki
przeciwwirusowe stwarzają nadzieję, że kandydatów do retransplantacji będzie coraz mniej. Trwają
prace nad metodami alternatywnymi zwalczania HCV np. lekami blokującymi wejście wirusa (HCV
entry) do hepatocyta.
7
Niedobór narządów do przeszczepienia powoduje, że próbuje się przeszczepiać wątroby od HCV (+)
dawców biorcom HCV (+). Ryzyko włóknienia przeszczepionego narządu jest wtedy większe, niż przy
przeszczepieniu od dawcy HCV(-).
Wprowadzenie nowych leków przeciw HCV może spowodować skuteczne leczenie chorych w okresie
przedtransplantacyjnym i zmniejszenie liczby potencjalnych biorców wątroby. Nacisk należy położyć
na wczesne wykrywanie zakażenia HCV.
3b. HBV (i HDV)
Ryzyko nawrotu HBV w przeszczepionej wątrobie w przypadku braku profilaktyki wynosi 80%. Pod
koniec lat 80-tych zeszłego stulecia opracowano sposób zapobiegania nawrotowi zakażenia HBV
przeszczepionej wątroby, oparty o stosowanie analogów nukleozydowych/nukleotydowych (NA)
przed transplantacją i globuliny antyHBV (HBIG) oraz NA po przeszczepieniu, co pozwoliło na
skuteczne leczenie u ponad 90% pacjentów. Dzięki temu ryzyko nawrotu nie przekracza 10%. Większe
ryzyko nawrotu dotyczy pacjentów z dodatnim HBeAg lub HBeAg ujemnych, ale z wysoką replikacją
HBV lub pacjentów z opornością na leki przeciwwirusowe. Mniejsze prawdopodobieństwo nawrotu
dotyczy chorych z piorunującym zapaleniem HBV, koinfekcją HDV oraz z marskością z ujemnym
HBeAg i niskim poziomem HBV DNA w surowicy.
Profilaktyka nawrotu HBV
Przed przeszczepieniem
W każdym przypadku zdekompensowanej marskości związanej z HBV i obecności HBV DNA w
surowicy należy jak najszybciej wprowadzić leczenie przeciwwirusowe, niezależnie od nasilenia
replikacji oraz aktywności aminotransferaz. Najbardziej rozpowszechniona monoterapia lamiwudyną
jest niedoskonała ze względu na duże ryzyko wytworzenia się lekooporności.
Lekiem
skuteczniejszym, obarczonym mniejszym ryzykiem lekooporności i nienefrotoksycznym jest
entekawir, adresowany dla chorych rozpoczynających terapię („naive”). Można go zastosować u
chorych dotychczas leczonych adefowirem. Entekawir – jak inne NA może sprzyjać kwasicy
mleczanowej. Adefowir nie jest polecany do rozpoczynania terapii z uwagi na ryzyko oporności (nieco
mniejsze niż w przypadku lamiwudyny) i nefrotoksyczność. Skuteczniejszy niż adefowir, ale także
nefrotoksyczny jest tenofowir. Jest on stosowany u chorych z opornością na lamiwudynę lub
telbiwudynę. Nie jest jasne, czy stosować monoterapię (entekawir, tenofowir), czy leczenie
skojarzone. Stosowanie interferonu w zdekompensowanej marskości wątroby jest przeciwwskazane z
uwagi na nasilone objawy niepożądane. W trakcie leczenia przeciwwirusowego należy ściśle
monitorować HBV DNA i ewentualne tworzenie się szczepów lekoopornych, co klinicznie może się
wiązać z zaostrzeniem zapalenia wątroby, progresją jej niewydolności i zgonem, a w przypadku
przeszczepienia – nawrotem HBV. Monitorowanie wiremii jest także standardowym postępowaniem
u nielicznych chorych pozostających bez leczenia przeciwwirusowego.
Profilaktyka nawrotu HBV po przeszczepieniu
Profilaktyka nawrotu HBV dotyczy wszystkich chorych po transplantacji, najczęściej stosuje się HBIG
w połączeniu z NA. Chorzy leczeni entekawirem lub tenofowirem przed transplantacją powinni
kontynuować to leczenie.
8
Podawanie HBIG ma na celu związanie i zneutralizowanie krążących cząsteczek wirusa przez
przeciwciała anty-HBs. Uważa się też, że ulegając endocytozie przez hepatocyty, przeciwciała te
zmniejszają sekrecję HBsAg. Przed erą leków hamujących replikację HBV (lata 90. ubiegłego wieku)
HBIG podawano przewlekle w dużych dawkach wszystkim chorym. Wprowadzenie skutecznych leków
przeciwwirusowych spowodowało, że niektóre ośrodki u chorych niskiego ryzyka odstępują od
podawania HBIG, a u części chorych odstawiają HBIG po roku. Standardową dawką HBIG jest 10 000j
i.v. w fazie anhepatycznej, powtarzanej codziennie przez pierwszy tydzień po transplantacji, a
następnie co miesiąc tak, by uzyskać ochronne miano przeciwciał ponad 100 IU/L (niektóre ośrodki
utrzymują miano ponad 500IU/L ) przez pierwszy rok po przeszczepieniu.
Połączenie HBIG z lamiwudyną lub z adefowirem okazało się zmniejszać ryzyko nawrotu HBV w
przeszczepionej wątrobie oraz poprawiać przeżycie biorców. Zmniejszenie dawek i skrócenie do roku
czasu trwania terapii HBIG oraz zastosowanie HBIG domięśniowo w mniejszych dawkach pod
warunkiem skutecznego leczenia analogami jest bezpieczne u chorych niskiego ryzyka i znacznie
zmniejsza koszty leczenia. Obiecującym połączeniem jest emtricitabina i tenofowir. Niepodawanie
analogów chorym otrzymującym HBIG grozi powstaniem mutacji (HBIG escape mutants).
Szczepionki przeciw wzwB mają ograniczone zastosowanie z powodu małej skuteczności. Warto je
stosować przed przeszczepieniem u chorych nie będących nosicielami HBsAg oraz u przeszczepianych
z powodu ostrego wzwB oraz u chorych HBV ujemnych, będących biorcami narządu od anty-HBc
dodatnich dawców.
Leki immunosupresyjne podawane po PW nasilają replikację HBV, szczególnie glikokortykosteroidy z
powodu bezpośredniego stymulującego wpływu na GRE (glucocorticoid-responsive enhancer) w
genomie HBV. Dlatego większość ośrodków praktykuje odstawienie prednizonu po 3-6 miesiącach od
transplantacji.
Rozpoznanie nawrotu HBV oparte jest na stwierdzeniu obecności HBsAg (i HBeAg) w surowicy,
wysokiego miana HBV DNA w surowicy oraz obrazie biopsji przeszczepu, w której oznacza się HBsAg i
HBcAg w tkance. HBV DNA w surowicy pojawia się przed HBsAg i przed wystąpieniem
hipertransaminazemii.
W związku z dostępnością leków przeciwwirusowych i skutecznej profilaktyki obecnie nie obserwuje
się zapaleń HBV o ciężkim przebiegu, przechodzących w krótkim czasie w marskość ani postaci
zwłókniającego cholestatycznego zapalenia wątroby.
Leczenie nawrotu HBV
W oparciu o dotychczasowe leczenie oraz oznaczenie lekooporności postępowanie polega na:
1. U leczonych dotychczas lamiwudyną – zastąpieniu jej tenofowirem samym lub w skojarzeniu z
emtricitabiną, telbiwudyną lub entekawirem.
2. U leczonych de novo adefowirem – podanie entekawiru
3. U leczonych adefowirem z powodu oporności na lamiwudynę – zmianie leczenia (w oparciu o
oznaczenie lekooporności) na tenofowir w połączeniu z entekawirem.
4. U dotychczas nieleczonych lub leczonych tylko HBIG – powinien być preferowany tenofowir lub
entekawir.
9
Brak skuteczności i liczne działania niepożądane powodują, że IFN nie jest stosowany w nawrocie
HBV.
Przeszczepienie wątroby od dawcy antyHBc- dodatniego biorcy HBsAg ujemnemu wiąże się z gorszym
przeżyciem przeszczepu. Z kolei niepobieranie wątrób od dawców antyHBc-dodatnich zmniejsza pulę
narządów do przeszczepienia. Próbą rozwiązania problemu jest przeszczepianie wątrób od dawców
antyHBc-dodatnich biorcom z przewlekłym wzwB, którzy wyjściowo mają już wskazania do leczenia
przeciwwirusowego.
U biorcy antyHBc-dodatniego może dojść do reaktywacji replikacji HBV, pomimo że otrzymał narząd
od dawcy HBsAg i antyHBc- ujemnego.
3c. Nawrót HCC
Wyniki przeszczepiania wątroby biorcom z HCC tylko nieznacznie ustępują wynikom przeszczepiania
biorcom z innej niż HCC przyczyny. Wynika to ze skrupulatnej kwalifikacji chorych: u pacjentów,
którzy nie są kandydatami do resekcji guza spełnienie kryteriów mediolańskich zapewnia 5-letnie
przeżycie po transplantacji 75% chorym. W niektórych przypadkach HCC rozpoznawane jest dopiero
w eksplantowanej wątrobie. Czynnikami pogarszającymi rokowanie jest wieloogniskowość guza,
cechy angioinwazji, niski stopień zróżnicowania. Ważne jest monitorowanie obrazowe guza (MRI lub
CT) co 3 miesiące w czasie oczekiwania na przeszczep. We wszystkich przypadkach należy rozważyć
leczenie pomostowe za pomocą ablacji RFA (radiofrequency ablation) lub - gdy są 2-3 zmiany przeztętniczej chemoembolizacji (TACE), radioembolizacji.
Ze względu na fakt, że leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu zwiększa ryzyko nawrotu HCC
należy je utrzymywać na zminimalizowanym, ale skutecznym poziomie i ściśle monitorować stężenie
IK. Lekami, które mogą zmniejszyć częstość nawrotów HCC i poprawić rokowanie u chorych z
nawrotem są inhibitory sygnału proliferacyjnego (ewerolimus), ich stosowanie jednak nie jest
standardem postępowania. Po przeszczepieniu obowiązuje ścisłe monitorowanie chorego: MRI z
kontrastem lub CT z kontrastem zaleca się co 6-12 miesięcy, oznaczenie stężenia AFP w surowicy co
3-6 miesięcy. W razie nawrotu HCC w przeszczepionej wątrobie należy rozważyć zastosowanie
ewerolimusa (po odstawieniu pochodnej MPA), zmniejszyć dawkę IK. O ile są warunki można
wykonać resekcję guza, jeśli nie - RFA lub TACE i sorafenib. Wznowa pozawątrobowa HCC może być
leczona resekcją lub sorafenibem. Sorafenib, inhibitor kinazy tyrozynowej, może spowodować
krwawienie, dekompensację czynności wątroby, opóźniać gojenie się ran.
3d. Nawrót marskości alkoholowej
Dobra kwalifikacja do przeszczepienia (co najmniej 6-miesięczna abstynencja i wsparcie np. grupy
anonimowych alkoholików ) stwarza warunki do tego, że biorcy z marskością alkoholową przeżywają
porównywalnie długo, jak inni biorcy. Powrót do nadużywania alkoholu oznacza zapalenie
alkoholowe i utratę funkcji wątroby. Chory jest dyskwalifikowany z retransplantacji.
10
3e. Nawrót PBC
Rozpoznanie oparte jest na stwierdzeniu utrzymujących się przeciwciał antymitochondrialnych (AMA)
i obrazie w biopsji wątroby u osoby z wywiadem PBC przed przeszczepieniem. Nawrót PBC nie
wpływa w sposób istotny na losy przeszczepu. Leczenie polega na podawaniu kwasu
ursodezoksycholowego. Są także próby podawania kolchicyny. Retransplantacji wymaga 2% chorych.
3f. Nawrót PSC
Częstość nawrotów sięga 20% po 10 latach. Uważa się, że aktywne zapalenie jelita grubego i
nieusunięcie jelita przed lub po przeszczepieniu wątroby jest – obok epizodu ostrego odrzucania i
infekcji CMV, a także raka dróg żółciowych (CCC) przed TW - czynnikiem ryzyka nawrotu.
Rozpoznanie oparte jest na charakterystycznym obrazie dróg żółciowych w cholangiografii oraz na
wyniku biopsji wątroby, po wykluczeniu patologii tętnicy wątrobowej, przewlekłego odrzucania,
niezgodności grup krwi dawcy i biorcy i innych przyczyn cholestazy. Przebieg nawrotu jest zmienny,
1/3 chorych z nawrotem ma postępującą postać choroby i wymaga retransplanatcji. U chorych z
nawrotem może być konieczne leczenie zapalenia dróg żółciowych antybiotykami, w zwężeniach dróg
żółciowych – ECPW z poszerzeniem i założeniem protezy. Nie zaleca się dużych dawek kwasu
ursodezoksycholowego. Nie ma też specyficznego leczenia zapobiegającego nawrotowi. U chorych z
CCC przed TW należy się liczyć z możliwością nawrotu. Rozpoznanie ustala się na podstawie badań
obrazowych i biopsji. Markerem pomocnym w monitorowaniu może być tu Ca 19-9, ale u osób z
brakiem antygenu Lewis (5-10% populacji) marker ten nie występuje. Po TW może dojść do
zaostrzenia zapalenia jelit (najczęściej colitis ulcerosa) u chorego z PSC w wywiadach, różnicowanie
obejmuje CMV i PTLD. Leczenie CsA i azatiopryną wydaje się zmniejszać ryzyko zaostrzenie zapalenia
jelit po TW. Pacjent z PSC powinien mieć okresowo wykonywaną kolonoskopię pod kątem zapalenia i
zmian nowotworowych.
3g. Nawrót AIH
AIH może nawracać już w pierwszym roku po TW, po 10 latach obserwuje się go u połowy chorych.
Czynnikiem ryzyka nawrotu jest odstawienie GS, duża aktywność immunologiczna choroby przed TW,
współistniejące choroby autoimmunologiczne, HLA DR3 i DR4. Rozpoznanie nawrotu stawia się na
podstawie wzrostu aktywności transaminaz i IgG (ponad 2x norma), autoprzeciwciał (ANA, ASMA,
AAA, anty-SLA/LP, pANCA, AMA, anty-LKM-1, anty-LC1) w mianie > 1:40, obrazu biopsji wątroby, po
wykluczeniu innych przyczyn pogorszenia funkcji wątroby. Leczenie polega na intensyfikacji
immunosupresji (MP, immunoglobuliny). Nawrót AIH należy różnicować z zapaleniem AIH-like de
novo, występuje ono u 10% biorców z nawrotem HCV, przebiega z dodatnimi przeciwciałami ANA,
ASMA i hipergammaglobulinemią, prowadzi do destrukcji wątroby.
INNE PRZYCZYNY pogorszenia funkcji wątroby
Uszkodzenie polekowe obserwowane jest w każdym okresie po transplantacji, może być pochodną
polipragmazji i interakcji lekowych. Hepatotoksyczność IK idzie często w parze z nefrotoksycznością rośnie wówczas stężenie kreatyniny w surowicy.
11
We wczesnym okresie po przeszczepieniu może występować cholestaza czynnościowa, wynikająca z
uszkodzenia organelli komórkowych związanego z niedokrwieniem. Rzadkim powikłaniem jest zespół
masywnej martwicy krwotocznej niezwiązany z obliteracją światła naczyń. W 7-10 dobie po
przeszczepieniu może wystąpić alloimmunologiczna hemoliza wynikająca z przeszczepienia ABOzgodnej ale nieidentycznej wątroby.
4 POWIKŁANIA ZWIĄZANE Z LECZENIEM IMMUNOSUPRESYJNYM
a. Infekcje są jedną z najczęstszych przyczyn zgonów chorych po TW. Dlatego gorączka lub inne
objawy zakażenia obligują do szybkiej diagnostyki i leczenia, ponieważ może dojść do rozwoju
posocznicy z niewydolnością wielonarządową. Pacjent z objawami posocznicy powinien być
szybko przekazany do ośrodka transplantacyjnego, a diagnostyka obejmować posiewy krwi i
moczu, RTG klatki piersiowej oraz – w zależności od objawów – CT jamy brzusznej, CT klatki
piersiowej, diagnostykę w kierunku choroby CMV, CT głowy i nakłucie lędźwiowe. Przy
podejrzeniu zakrzepicy tętnicy wątrobowej – badanie dopplerowskie, przy podejrzeniu zwężenia
dróg żółciowych – cholangio-MR i endoskopową cholangiopankreatografię wsteczną (ECPW). Nie
zawsze gorączka ma charakter infekcyjny, może być wyrazem choroby nowotworowej lub –
rzadko - ostrego odrzucania.
b. Nowotwory jak u innych biorców narządów zdarzają się częściej niż w ogólnej populacji, dominują
raki skóry i choroba limfoproliferacyjna. Ryzyko rozwoju nowotworu innego niż skóry związane
jest m.in. z choroba podstawową, np. u biorcy z PSC wynosi 22%, a u biorcy z marskością
alkoholową - 18% w czasie 10 lat. U chorych z PSC częściej występuje rak jelita grubego, u biorcy z
nawrotem zapalenia wątroby – HCC, a w marskości alkoholowej – rak jamy ustnej, gardła i
przełyku. U biorców z nikotynizmem w wywiadach częściej występuje rak płuca i nosogardzieli.
Badania przesiewowe w kierunku choroby nowotworowej obejmują coroczne badanie
przedmiotowe z uwzględnieniem nosogardzieli i skóry, badanie ogólne moczu, PSA u mężczyzn,
cytologię i mammografię u kobiet. U chorych z nawrotem wzw i progresją w kierunku włóknienia
przęsłowego lub marskością oraz u chorych z wywiadem HCC wątroby własnej obowiązuje co 6-12
miesięcy MRI z kontrastem lub CT z kontrastem wraz z oznaczeniem stężenia AFP w surowicy co 36 miesięcy. Chorzy z wywiadem gruczolaka jelita grubego lub nieswoistego zapalenia jelit powinni
mieć wykonaną kolonoskopię rok po PW, pozostali chorzy co 3-5 lat . W grupie ryzyka wystąpienia
raka nosogardzieli i przełyku (nikotynizm, alkoholizm w wywiadach) pożądane jest coroczne
badanie laryngologiczne i gastroskopowe.
c. Powikłania sercowo-naczyniowe występują u biorców wątroby częściej, niż w ogólnej populacji;
10-letnie ryzyko ich wystąpienia wynosi 14%. Są one istotną – po infekcjach, nawrotach choroby
podstawowej i utracie przeszczepu z przyczyn technicznych - przyczyną zgonów. Zapobieganie ich
występowaniu polega na modyfikacji czynników ryzyka: nadciśnienia tętniczego, cukrzycy,
dyslipidemii, otyłości zarówno przed jak i po transplantacji. U chorych z rozpoznaną chorobą
niedokrwienną serca lub z licznymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego do rozważenia jest
okresowe wykonywanie próby wysiłkowej z adenozyną lub dobutaminą lub koronarografii.
d. Nadciśnienie tętnicze dotyczy 65-70% chorych po PW i jest związane przede wszystkim z
leczeniem IK. Pomiary ciśnienia tętniczego powinny być dokonywane w czasie pierwszych 6
miesięcy po transplantacji co tydzień, następnie podczas każdej wizyty kontrolnej. Leczenie zwykle
rozpoczyna się od Ca-blokera. Około 30% biorców wymaga leczenia skojarzonego, zwykle sięga się
12
wówczas po kardioselektywny betabloker (niekardiselektywny może zmniejszyć przepływ wrotny).
Lekami kolejnego rzutu są ACE-I i blokery receptora dla angiotensyny II. Celem leczenia NT jest
osiągnięcie ciśnienia docelowego 130/80mmHg.
e. Cukrzyca de novo po TW dotyczy 5-30% chorych. Sprzyjają jej wystąpieniu leczenie GS, Takro lub
CsA, a także zakażenie HCV. Cukrzyca pogarsza 10-letnie przeżycie biorców wątroby głównie z
powodu częstszych zakażeń . Leczenie zwykle oparte jest o insulinę. Redukcja lub odstawienie GS
powoduje poprawę kontroli glikemii. Zalecane jest wykonywanie badania stężenia glukozy na
czczo lub HbA1c co 6 miesięcy.
f. Otyłość. Największy przybytek ciężaru ciała obserwuje się w pierwszych dwóch latach po
transplantacji, co związane jest z poprawą poczucia zdrowia i leczeniem GS. Otyłość dotyczy blisko
jednej trzeciej biorców wątroby. Jej leczenie to przede wszystkim dieta, wysiłek fizyczny i redukcja
dawki GS.
g. Dyslipidemia. Hipercholesterolemia dotyczy 16-43%, hipertriglicerydemia 40-47% biorców
wątroby. Jej geneza tkwi w leczeniu GS lub CsA, Takro powoduje mniejsze zaburzenia lipidowe.
Skrining w kierunku hiperlipidemii polega na oznaczeniu lipidogramu raz w roku. Leczenie
obejmuje dietę i statyny z uwzględnieniem ich interakcji z IK i ewerolimusem.
Powszechnym odchyleniem metabolicznym u biorców wątroby jest hiperuricemia. Z kolei dna
moczanowa jest rzadkim powikłaniem i stanowi wskazanie do leczenia farmakologicznego
(kolchicyna w ostrym ataku, allopurinol w leczeniu przewlekłym (po uwzględnieniu możliwości
interakcji z azatiopryną, prowadzącej do głębokiej supresji szpiku).
h. Przewlekła choroba nerek (PChN) jest powikłaniem związanym z leczeniem inhibitorami
kalcyneuryny, występuje częściej u starszych biorców, z wyjściowym NT, cukrzycą, upośledzeniem
GFR przed transplantacją, z okołooperacyjnym ostrym uszkodzeniem nerek, u kobiet oraz w
przypadku zakażenia HCV. Obniżenie GFR <30ml/min dotyczy 14% chorych po 3 latach i 18% po 5
latach od TW. Sposobem spowolnienia postępu niewydolności nerek jest redukcja dawki IK i
zastosowanie jednej z pochodnych kwasu mykofenolowego lub - po upływie co najmniej miesiąca
po transplantacji ze względu na zagrożenie zakrzepicą tętnicy wątrobowej - wprowadzenie
ewerolimusa. Należy jednak pamiętać, że odstawienie IK naraża pacjenta na większe ryzyko
odrzucania wątroby. Celem ochrony wyjściowo znacznie upośledzonej funkcji nerek i uniknięcia
dializ w okresie okołooperacyjnym można zastosować indukcję basiliksimabem, co umożliwia
późniejsze (5 doba) wprowadzenie Takro. Profilaktyką uszkodzenia nerek jest unikanie leków
nefrotoksycznych (NLPZ, aminoglikozydy, amfoterycyna, Biseptol), dobra kontrola NT i glikemii.
Uszkodzenie nerek u pacjenta po TW może mieć także związek z przebytym zespołem
wątrobowo-nerkowym, torbielowatością nerek a także z glomerulopatią wtórną do choroby
wątroby (mezangialno-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek, FSGS, nefropatia IgA,
krioglobulinemia). Pacjent z niewydolnością nerek (GFR < 30ml/min) i wątroby może być
kandydatem do jednoczasowego przeszczepienia obu narządów. Jednoczasowe przeszczepienie
wątroby i nerki biorcom HCV dodatnim jest zabiegiem bezpiecznym i wyniki są porównywalne z
przeszczepieniem samej wątroby.
i. Powikłania neurologiczne po PW mają na ogół charakter naczyniowy (58%) lub infekcyjny (18%).
Mogą też wystąpić w przebiegu leukoencefalopatii związanej z leczeniem immunosupresyjnym
13
(12%). Rzadko spowodowane są zespołem demielinizacyjnym lub nowotworem. Większość
występuje we wczesnym okresie potransplantacyjnym. Czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań
neurologicznych jest encefalopatia wątrobowa, wysoka bilirubinemia, niska cholesterolemia przed
PW i wysokie stężenie takrolimusa we krwi po transplantacji.
j. Choroby kości. Podobnie jak cała populacja biorców narządów chorzy po PW doświadczają ubytku
tkanki kostnej bezpośrednio po transplantacji, co wynika głównie ze stosowania
glikokortykosteroidów. Istotne znaczenie ma wyjściowy stan kości biorcy. Niedobór witaminy D i
hormonów płciowych, hiperbilirubinemia, niedożywienie i unieruchomienie w okresie
przedtransplantacyjnym powodują osteodystrofię wątrobową, która nasila ryzyko osteoporozy.
Chorymi szczególnie narażonymi na te powikłania są biorcy z PBC, nawet 50% z nich doświadcza
złamania kości w czasie pierwszych 6 miesięcy po przeszczepieniu. W ogólnej populacji chorych po
PW ryzyko złamań dotyczy 3,5-23% chorych. Z tego powodu zaleca się profilaktyczne podawanie
co najmniej 1000IU cholekalcyferolu i 1000mg wapnia, skuteczniejsze jest leczenie oparte o
bisfosfoniany dożylne (ibandronian) lub – o ile nie ma przeciwwskazań ze strony przełyku doustne (ibandronian, alendronian) w połączeniu z witaminą D i wapniem. Kwalifikacja do
leczenia powinna uwzględniać ocenę gęstości kości w oparciu o densytometrię i dodatkowe
czynniki ryzyka złamań. Dodatkowe zalecenia obejmują regularny wysiłek fizyczny, rzucenie
palenia i zakaz picia alkoholu.
Prowadzenie pacjenta po PW to wspólny wysiłek lekarzy wielu specjalności. W gestii transplantologa
pozostaje leczenie immunosupresyjne, leczenie infekcji, odrzucania i nawrotów choroby
podstawowej oraz wielu powikłań przeszczepienia.
Piśmiennictwo:
Gedaly R., Clifford T.M., McHugh PP., et al. Prevalent immunosuppressive strategies in liver
transplantation for hepatitis C: results of multi-center international survey. Transpl. Int. 2008; 21: 867
Taner T., Stegall M.D., Heimbach J.K., Antibody-mediated rejection in liver transplantation: current
controversies and future directions. Liver Transpl. 2014; 20: 514
Singh S., Watt K.D., Long-term medical management of the liver transplant recipient: what the
primary care physician needs to know. Mayo Clin. Proc.2012; 87:779
Dumortier J., Boillot O., Scoazec J-Y., Natural history, treatment and prevention of hepatitis C
recurrence after liver transplantation: Past, present and future. World J. Gastroenterol. 2014; 20:
11069
Wagner D, Amrein K., Dimai H.P. et al., Ibandronate and calcitriol reduces fracture risk, reverses bone
loss, and normalizes bone turnover after lTX. Transplantation 2012; 93:331
European Associacion For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And
Treatment Of Cancer. EASL-EDRTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular
carcinoma. J. Hepatol. 2012; 56: 908
14