06 Drozdz.p65

FARMAKOTERAPIA PRAKTYCZNA
Jarosław Drożdż
II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Trimetazydyna
Trimetazidine
The anti-ischaemic efficacy of trimetazidine has been
largely assessed in the literature. The key mechanism
is the inhibition of fatty acid oxidation and lack of
haemodynamic effects. The aim of this review article
is to demonstrate the benefits of trimetazidine in stable angina pectoris, congestive heart failure, during
percutaneous coronary angioplasty, coronary artery bypass grafting and thrombolysis to prevent reperfusion damage in the heart. Another important
issue — the very favorable safety profile of the drug
is also discussed.
Key words: trimetazidine, ischemic heart disease,
antyischemic effect, safety of the drug
WPROWADZENIE
Najczęstszą postacią choroby niedokrwiennej serca
(IHD, ischemic heart disease) jest stabilna dusznica bolesna. Ocenia się, że obecnie w Stanach Zjednoczonych
żyje 13,2 mln osób z tym rozpoznaniem [1]. Szacunkowa liczba chorych w Polsce według przytoczonych statystyk może przekraczać 2,5 mln osób. We współczesnych standardach postępowania w kardiologii, opracowanych przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne
(ESC, European Society of Cardiology) [2] i amerykańskie
towarzystwa kardiologiczne [3], oraz w rekomendacjach
Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego zgodnie wskazano na konieczność leczenia farmakologicznego w tej
grupie chorych. Dodatkowo, po wyłączeniu pacjentów
z grup wysokiego ryzyka, takie leczenie jest w tym przypadku jedyną formą terapii i nie zaleca się stosowania
technik leczenia interwencyjnego (rewaskularyzacja
przezskórna lub operacyjna).
Farmakoterapia stabilnej dusznicy bolesnej obejmuje doraźne leczenie i zapobieganie bólom dławicowym,
poprawę tolerancji wysiłku oraz prewencję powikłań
z redukcją śmiertelności [2]. Podstawowymi lekami
zmniejszającymi dolegliwości dławicowe są: nitraty, leki
b-adrenolityczne, antagoniści kanałów wapniowych
i inne substancje działające przede wszystkim poprzez
mechanizm modyfikacji parametrów hemodynamicznych, co przywraca zaburzoną równowagę między zapotrzebowaniem na tlen a jego podażą [2, 4]. W większości przypadków powyższe leki podaje się łącznie ze
względu na ich synergistyczne działanie i modyfikację
działań niepożądanych. Pojawiają się także wskazówki
dotyczące celowości zastępowania leków o niższej skuteczności preparatami z innych grup, charakteryzującymi się odmiennym mechanizmem działania [5].
Nowa grupa leków, do której należy trimetazydyna,
bezpośrednio zmienia metabolizm komórki mięśnia sercowego, nie wpływając na parametry hemodynamiczne
[6, 7]. Celem tego działania jest zmniejszenie dolegliwości
dławicowych u osób ze stabilną dusznicą bolesną. Dodatkowo trimetazydynę stosuje się, by poprawić tolerancję wysiłku, co odbywa się bez zwiększenia podaży tlenu, a jedynie w wyniku poprawy ekonomiki pracy włókien mięśniowych.
PODSTAWY BIOCHEMICZNE
DZIAŁANIA TRIMETAZYDYNY
W zdrowym mięśniu sercowym około 2/3 zapotrzebowania na energię jest pokrywane z utleniania (tzw.
b-oksydacji) wolnych kwasów tłuszczowych, a pozostała część pochodzi z utleniania glukozy i kwasu mlekowego. Utlenianie kwasów tłuszczowych jest wydajniejszym
Adres do korespondencji: dr hab. med. Jarosław Drożdż
II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź
tel./faks: (0 42) 653 99 09, (0 42) 251 60 15
e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2004, 9, 3, 101–108
Copyright © 2004 Via Medica, ISSN 1425–3674
www.fk.viamedica.pl
101
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 3
mechanizmem pozyskiwania ATP, ale wymaga znacznych ilości tlenu. W przypadku niedokrwienia w mięśniu
sercowym dochodzi do wzmożenia utleniania glukozy,
a w przypadku nasilonego niedokrwienia — do zapoczątkowania procesu przetwarzania w kwas mlekowy z licznymi następstwami w postaci zaburzenia komórkowej
homeostazy, między innymi kwasicy.
Trimetazydyna (trimetazidine) jest pochodną piperazyny (1-[2,3,4-trimethoxibenzyl]-piperazine), która wybiórczo hamuje b-oksydację kwasów tłuszczowych [8].
Dzieje się to poprzez hamowanie dehydrogenazy 3-ketoacyl-koenzymu A (3-KAT) [9], która wtórnie nasila utlenianie glukozy. Efektem biochemicznym tego działania
w niedokrwionych kardiomiocytach jest:
• zmniejszenie zużycia tlenu podczas syntezy ATP;
• redukcja uwalniania kinazy kreatynowej;
• ograniczanie narastania kwasicy metabolicznej.
Następstwem działania biochemicznego trimetazydyny w kardiomiocytach jest zapobieganie niedoborom
ATP. Dodatkowo ogranicza ona nagromadzenie sodu
i wapnia w cytozolu [10] oraz zmniejsza wytwarzanie
wolnych rodników tlenowych, a także chroni błony komórkowe przed ich działaniem. Hamuje to agregację
neutrofilów [11].
Powyższe procesy mogą być bardziej nasilone w przypadku niedokrwienia [12]. Udowodniono, że niedokrwienie mięśnia sercowego modyfikuje równowagę jonową
i przebieg procesów biochemicznych [9].
Dodatkowym mechanizmem działania trimetazydyny, istotnym zwłaszcza w ostrych zespołach wieńcowych,
jest obserwowany wzrost oporności mechanicznej sarkolemmy w okresie reperfuzji [13]. Ma to szczególne
znaczenie w ograniczaniu strefy martwicy w zawale serca. Uważa się, że sarkolemma w okresie powrotu krążenia po incydencie niedokrwienia jest poddawana istotnym naprężeniom wywołanym zapalnym obrzękiem reperfundowanych tkanek.
Wykazano także wpływ trimetazydyny na przywrócenie zaburzonej niedokrwieniem czynności mitochondriów oraz zidentyfikowano miejsca połączenia tego leku
z błoną mitochondrialną, co ma związek z jego przeciwniedokrwiennym działaniem [14].
Ostatnio pojawiły się doniesienia o wpływie trimetazydyny na metabolizm i uwalnianie endoteliny-1 [15].
Jest to substancja peptydowa syntetyzowana w śródbłonku, której działanie powoduje progresję remodelingu serca i pogłębianie zaburzeń hemodynamicznych
w niewydolności serca [16]. Potwierdzono to w badaniach na zwierzętach, w których wykazano, że nieselektywna blokada receptorów endoteliny-1 za pomocą bosentanu zapobiega rozwojowi remodelingu serca [17]
oraz istotnie wydłuża przeżycie w eksperymentalnym
modelu niewydolności serca [18].
102
Badania z zastosowaniem inhibitorów endoteliny
prowadzono także z udziałem ludzi. W ostrej niewydolności serca podanie inhibitora receptorów endoteliny-1
przyniosło zgodne z oczekiwaniami korzystne następstwa hemodynamiczne [19, 20] — między innymi ponad
40-procentowe zmniejszenie liczby hospitalizacji [19].
Długotrwałą terapię wstrzymano jednak z uwagi na istotny wzrost stężenia transaminaz oraz obniżenie wartości
hematokrytu u leczonych chorych [19]. U pacjentów
z niewydolnością serca, obok korzystnych reakcji hemodynamicznych, zaobserwowano złą tolerancję zastosowanych preparatów [21]. Podawanie enrasentanu
(ENCORE, Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin on
Recovery of Endothelial Function [trial]) oraz bosentanu
(ENABLE, Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering
Cardiac Events in Heart Failure) w niewydolności serca
wiązało się, niestety, z licznymi działaniami niepożądanymi oraz ze wzrostem śmiertelności [22, 23]. Dalsze
obserwacje tego nurtu klinicznego są w toku.
Innym kierunkiem działania trimetazydyny jest postulowany przez Blardi i wsp. [24] wpływ na metabolizm
adenozyny. Od wielu lat obserwuje się mechanizm endogennego zapobiegania niekorzystnym następstwom
niedokrwienia zwany hartowaniem (ischemic preconditioning). Mechanizm tego zjawiska wynika prawdopodobnie z komórkowego uwalniania adenozyny — nukleotydu działającego cytoprotekcyjnie podczas niedokrwienia kardiomiocytów. Blardi i wsp. [24] wykazali
wzrost stężenia adenozyny w surowicy krwi w trakcie
leczenia trimetazydyną. Wpływ ten wyraźnie zależał od
dawki leku, także przy zwiększaniu jednorazowej dawki
doustnej do 40 mg. Wyższa, 80-miligramowa dawka nie
powodowała już dalszego wzrostu stężenia adenozyny.
DAWKOWANIE
Przez ponad 20 lat stosowania trimetazydyny w medycynie typowym sposobem jej dawkowania pozostawała forma 20 mg substancji o natychmiastowym uwalnianiu, podawana 3 razy na dobę [25]. Ostatnio pojawiła się
forma o powolnym uwalnianiu, zawierająca 35 mg substancji. Wykazano skuteczność działania przeciwniedokrwiennego po 12 godzinach od przyjęcia leku, co zapewnia możliwość dawkowania 2 razy na dobę [26].
Dowiedziono efektywności trimetazydyny zastosowanej w badaniach klinicznych w monoterapii [27–29]
oraz w terapii skojarzonej z antagonistami kanałów
wapniowych i lekami b-adrenolitycznymi [30–32].
BADANIA KLINICZNE
Stabilna dusznica bolesna
Z klinicznego punktu widzenia trimetazydyna działa
kardioprotekcyjnie, zmniejszając częstość bólów dławicowych i poprawiając tolerancję wysiłku. Nie wpływa na
www.fk.viamedica.pl
Trimetazydyna
badane parametry hemodynamiczne: częstość rytmu
serca, kurczliwość i ciśnienie tętnicze.
W badaniu Passeron i wsp. [27], opublikowanym
w 1986 roku, stwierdzono wydłużenie czasu wysiłku
w grupie 54 chorych leczonych przez 2 tygodnie trimetazydyną o 62% w porównaniu z 25% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001) oraz zaobserwowano istotne
zmniejszenie dolegliwości dławicowych i liczby doraźnie
zażywanych tabletek nitrogliceryny. Podobne wyniki
w tym samym roku dotyczące 32 mężczyzn z chorobą
wieńcową opublikował Sellier [33].
W 1994 roku Detry i wsp. [29] w ramach Trimetazidine European Multicenter Study Group porównali skuteczność działania trimetazydyny i propranololu u 149 pacjentów ze stabilną dusznicą bolesną. Analizując liczbę
napadów dławicowych i czas trwania wysiłku, nie wykazano istotnych statystycznie różnic na korzyść żadnego z powyższych preparatów. Jednocześnie u prawie
połowy chorych z obu grup w 24-godzinnym monitorowaniu EKG metodą Holtera zaobserwowano istotne
ograniczenie niedokrwienia. Wskazuje to na porównywalną z propranololem skuteczność trimetazydyny
w leczeniu osób ze stabilną postacią choroby niedokrwiennej serca.
W 1995 roku Levy [30] opublikował wyniki badań
obejmujących 67 chorych przyjmujących diltiazem
w dawce 3 × 60 mg; stwierdził wydłużenie czasu wysiłku u pacjentów, u których do terapii dołączono trimetazydynę w dawce 3 × 20 mg.
Dodatkowa terapia trimetazydyną w dawce 3 × 20 mg
skutecznie zmniejszała dolegliwości dławicowe i zwiększała tolerancję wysiłku także u osób poddanych nieoptymalnemu leczeniu farmakologicznemu za pomocą leków
b-adrenolitycznych. Michaelides i wsp. [32] w 1997 roku
wykazali większą poprawę klinicznych parametrów niedokrwienia po terapii trimetazydyną niż po leczeniu diazotanem izosorbidu w dawce 3 × 10 mg. W próbie wysiłkowej obserwowano znaczniejsze wydłużenie czasu
trwania wysiłku, czasu do wystąpienia dolegliwości dławicowych, czasu do 1-milimetrowego obniżenia odcinka ST oraz maksymalnego obciążenia w grupie przyjmującej trimetazydynę w porównaniu do otrzymujących
diazotan izosorbidu.
Podobnie w badaniu Manchanda i Krishnaswami [31]
z 1997 roku w grupie 64 chorych ze stabilną dusznicą
bolesną, u których stwierdzono tylko częściową poprawę po zastosowaniu 180 mg diltiazemu, dodatkowa
terapia trimetazydyną przynosiła korzystne efekty kliniczne. Polegały one na ograniczeniu objawów klinicznych
dusznicy bolesnej ze zmniejszeniem liczby napadów dławicowych, wydłużeniem czasu wysiłku oraz wydłużeniem czasu obciążenia w próbie wysiłkowej do momentu osiągnięcia 1-milimetrowego obniżenia odcinka ST.
www.fk.viamedica.pl
Podobne wyniki obserwowano w opublikowanym
w tym samym czasie, polskim, wieloośrodkowym badaniu TRIMPOL I (Trimetazidine in Poland I), w którym wykazano skuteczność trimetazydyny w grupie 700 osób ze
stabilną dusznicą bolesną przyjmujących wiele różnych
leków przeciwdławicowych — nitraty, leki b-adrenolityczne i antagonistów kanałów wapniowych [34].
W pracy opublikowanej w 1999 roku przez Wierzbickiego i wsp. [35] badano funkcję lewej komory serca
i wskaźniki stresu oksydacyjnego (dialdehyd malonowy)
u 9 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, poddanych dlugotrwałej dializoterapii. Wykazano wzrost frakcji
wyrzutowej lewej komory oraz obniżenie stężenia dialdehydu malonowego we krwi po 3 miesiącach podawania trimetazydyny. Ponadto oceniono ten lek jako bezpieczny w tej grupie chorych.
W swej pracy Rogacka i wsp. [36] wykazali korzystny
wpływ trimetazydyny polegający na zmniejszeniu dolegliwości dusznicowych i poprawie tolerancji wysiłku
u 34 osób z kardiologicznym zespołem X — z objawami
dusznicy wysiłkowej, dodatnim wynikiem testu wysiłkowego i prawidłowym obrazem naczyń w koronarografii.
W 2001 roku w „European Heart Journal” opublikowano wyniki badania TRIMPOL II ((Trimetazidine in Poland II), w którym oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trimetazydyny w połączeniu z metoprololem u pacjentów ze stabilną dusznicą bolesną [37]. Było
to badanie randomizowane, kontrolowane placebo
i przeprowadzane metodą podwójnie ślepej próby
w 30 ośrodkach w Polsce. Objęto nim 347 osób w wieku
18–70 lat z rozpoznaniem choroby wieńcowej w jej stabilnym okresie i z dodatnim wynikiem elektrokardiograficznej próby wysiłkowej. Po włączeniu metoprololu
w dawce 2 × 50 mg na dobę pacjentów losowo przydzielono do grup leczonych trimetazydyną 3 × 20 mg na dobę
lub otrzymujących placebo. Oceniano wyniki elektrokardiograficznej próby wysiłkowej po 8 tygodniach terapii
oraz nasilenie napadów dławicowych i liczbę przyjętych
tabletek nitrogliceryny w czasie normalnej aktywności.
Po 8 tygodniach leczenia trimetazydyną w porównaniu do przyjmowania placebo obserwowano wydłużenie czasu trwania wysiłku (485 vs. 458 s, p < 0,01), czasu do osiągnięcia obniżenia odcinka ST w próbie wysiłkowej (427 vs. 381 s, p < 0,01) oraz czasu do wystąpienia bólu (465 vs. 423 s, p < 0,01), redukcję obniżenia
odcinka ST (1,42 vs. 1,71 mm, p < 0,01), a także zwiększenie tolerancji wysiłku (9,65 vs. 8,99 METs, p < 0,01).
Z klinicznego punktu widzenia istotne jest także zmniejszenie napadów bólu dławicowego (2,1 vs. 3,3/tydz.,
p < 0,01) oraz liczby zażywanych tabletek nitrogliceryny (1,5 vs. 2,3/tydz., p < 0,01).
Zgodnie z kolejnymi badaniami, opublikowanymi
w 2002 roku przez Fragasso i wsp. [15], trimetazydyna
103
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 3
eliminuje niekorzystny efekt obniżania progu niedokrwienia mięśnia sercowego wywołany przez podawaną dożylnie niefrakcjonowaną heparynę, która, działając poprzez zwiększenie metabolizmu kwasów tłuszczowych
w niedokrwionej komórce mięśnia sercowego, wpływa
na skrócenie czasu do wystąpienia bólu oraz do obniżenia odcinka ST podczas próby wysiłkowej, a także wydłuża czas ustępowania bólu po wysiłku. Ten efekt jest hamowany podczas podawania trimetazydyny — zapewne
na drodze metabolicznej, przez zatrzymanie oksydacji
kwasów tłuszczowych, a zwiększanie oksydacji glukozy.
W 2003 roku ukazała się praca Manchanda [38], który
potwierdził korzystny wpływ trimetazydyny w grupie
50 chorych ze stabilną dusznicą bolesną leczonych 90 mg
diltiazemu. Terapia trwająca 28 dni spowodowała wydłużenie czasu trwania wysiłku do osiągnięcia 1-milimetrowego obniżenia odcinka ST podczas próby wysiłkowej o 128 sekund (p < 0,01), poprawę tolerancji wysiłku o 57% (p < 0,02) oraz zmniejszenie liczby napadów
dławicowych o 5 na tydzień (p < 0,01).
W tym samym roku ukazały się wyniki wieloośrodkowego badania, w którym oceniano skuteczność form
trimetazydyny o przedłużonym uwalnianiu — tabletek
35 mg MR [26]. Badania, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z kontrolną grupą przyjmującą placebo, objęły 223 chorych ze stabilną chorobą wieńcową
otrzymujących atenolol w dawce 50 mg. Obserwowano
wydłużenie czasu trwania próby wysiłkowej do pojawienia się bólu wieńcowego (p = 0,049), przerwania wysiłku (p = 0,02) oraz wystąpienia 1-milimetrowego obniżenia odcinka ST w zapisie EKG.
W kwietniu 2003 roku Marzilli i Klein [39] opublikowali wyniki metaanalizy 12 badań klinicznych dotyczących leczenia trimetazydyną u pacjentów ze stabilną
postacią choroby niedokrwiennej serca w monoterapii
oraz w terapii skojarzonej. Oceniając cztery analizowane parametry kliniczne, wykazali oni istotne zmniejszenie liczby napadów dławicowych, wydłużenie czasu
trwania wysiłku podczas elektrokardiograficznej próby
wysiłkowej do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz wzrost
całkowitego obciążenia podczas próby wysiłkowej, natomiast obserwowano jedynie trend (p = 0,09) wydłużenia czasu trwania wysiłku. Autorzy ci zwrócili także
uwagę na dobrą tolerancję i profil bezpieczeństwa podawanych doustnie preparatów trimetazydyny w prezentowanych badaniach.
W populacji 64 chorych z ostrym zawałem serca
Ulgen i wsp. [41] badali występowanie późnych potencjałów komorowych i zmienność rytmu zatokowego.
Wykazali oni wpływ trimetazydyny na zwiększenie aktywności wazowagalnej bez istotnego wpływu na aktywność
układu współczulnego. W korzystny sposób zmieniała się
zatem równowaga układu autonomicznego pod wpływem
leczenia. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic
w występowaniu późnych potencjałów komorowych.
Steg [42] w 2001 roku opublikował wyniki badania,
w którym podawał dożylnie trimetazydynę 94 pacjentom
z ostrym zawałem serca przed leczeniem interwencyjnym
(koronaroplastyka) oraz 48 godzin po zabiegu. Grupa
leczona trimetazydyną charakteryzowała się szybszym
powrotem uniesień odcinka ST do normy oraz mniejszym
stopniem zaburzeń tego odcinka podczas powrotu przepływu wieńcowego. Nie obserwowano różnić w zakresie rozległości martwicy mięśnia sercowego ocenianej
enzymatycznie oraz rozległości strefy zaburzeń kurczliwości ocenianej angiograficznie.
U 55 chorych z ostrym zawałem serca Kountouris
i wsp. [43] wykazali w 2001 roku zmniejszenie dyspersji
odcinka QT oraz skorygowanego odcinka QT podczas
terapii trimetazydyną. Może to wskazywać na stabilizację elektryczną mięśnia sercowego na drodze nieznanego jeszcze dokładnie mechanizmu.
W grupie pacjentów leczonych fibrynolitycznie z powodu ostrego zawału serca Rebrova i wsp. [44] wykazali mniejsze uszkodzenie mięśnia sercowego podczas zawału serca, stwierdzone w badaniu elektrokardiograficznym (zmiany zespołu QRS) oraz biochemicznym (uwalnianie kinazy kreatynowej).
W 2000 roku opublikowano wyniki badania European Myocardial Infarction Project — Free Radicals (EMIP-FR)
[45] przeprowadzonego z udziałem prawie 20 000 chorych z ostrym zawałem serca, leczonych farmakologicznie, hospitalizowanych do 24 godzin od wystąpienia
dolegliwości. Prawie połowy z nich nie poddano terapii
trombolitycznej. Podawana dożylnie trimetazydyna nie
wpływała istotnie na przeżywalność. Obserwowano jedynie większą liczbę zgonów w grupie leczonej trombolitycznie (11,3 vs. 10,5%, p = 0,15) oraz mniejszą liczbę
zgonów wśród pozostałych chorych (14,0 vs. 15,1%,
p = 0,14). Może to wskazywać na celowość leczenia trimetazydyną osób z ostrym zawałem serca, poddanych
farmakoterapii, niekwalifikowanych do trombolizy.
Ostre zespoły wieńcowe
Zabiegi rewaskularyzacji
Korzystny efekt działania trimetazydyny zaobserwowano także u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi.
Papadopoulos i wsp. [40] w 1996 roku stwierdzili zmniejszenie częstości poważnych incydentów arytmii komorowej (częstoskurcz komorowy, migotanie komór) w grupie
osób z ostrym zawałem serca, leczonych fibrynolitycznie.
W 1993 roku Kober i wsp. [46] wykazali zmniejszenie elektrokardiograficznych parametrów niedokrwienia
podczas zamknięcia światła naczynia w trakcie inflacji
balonu w grupie leczonej trimetazydyną, wśród obserwowanych 20 pacjentów poddanych zabiegom koronaroplastyki gałęzi międzykomorowej przedniej. Stwierdzo-
104
www.fk.viamedica.pl
Trimetazydyna
no późniejsze pojawienie się i mniejsze uniesienie odcinka
ST oraz mniejszy zakres zmian załamka T po dowieńcowym podaniu leku. Zwrócono także uwagę na brak
uchwytnych zmian w badanych parametrach hemodynamicznych, w tym także ciśnień wewnątrzsercowych,
po podaniu trimetazydyny.
W grupie 40 chorych z prawidłową wyjściową funkcją
lewej komory, leczonych metodą rewaskularyzacji operacyjnej, Vedrinne i wsp. [47] nie wykazali poprawy globalnej kurczliwości po podawaniu trimetazydyny. Obserwowano jednak niższe stężenie mleczanów we wczesnej
fazie pooperacyjnej.
W pracy Biranda i wsp. [48] z 1997 roku, dotyczącej
51 chorych poddanych leczeniu metodą przezskórnej
koronaroplastyki, stwierdzono poprawę funkcji lewej
komory serca 1 i 3 miesiące po zabiegu w grupie otrzymującej trimetazydynę. W tej grupie obserwowano także zmniejszenie odsetka klinicznych nawrotów niedokrwienia. Dodatkowo, wykazano zmniejszenie aktywności współczulnej i zwiększenie aktywności przywspółczulnej w analizie zmienności rytmu zatokowego.
W 1999 roku Tunerir i wsp. [49] stwierdzili mniejsze
uszkodzenie mięśnia sercowego w trakcie zabiegu operacyjnego pomostowania naczyń wieńcowych u 30 pacjentów z wielonaczyniową chorobą wieńcową. Obserwowano istotnie niższe stężenia troponiny T — wskaźnika uszkodzenia kardiomiocytów — zarówno podczas
operacji, jak i 24 i 48 godzin po niej.
W 2002 roku Poloński i wsp. [50] opublikowali wyniki randomizowanego badania klinicznego, obejmującego 44 osoby leczone metodą przezskórnej rewaskularyzacji (koronaroplastyka) z powodu jednonaczyniowej
choroby wieńcowej. W trakcie zamknięcia naczynia wieńcowego, podczas inflacji balonu w grupie przyjmujących
trimetazydynę kilka dni przed zabiegiem obserwowano
mniejsze uniesienie odcinka ST (1,7 vs. 3,3 mm, p = 0,001)
oraz mniejszy zakres zmian amplitudy załamka T (3,1 vs.
6,8 mm, p = 0,001). Dodatkowo stwierdzono wydłużenie czasu od zamknięcia naczynia do wystąpienia bólu
dławicowego (50 vs. 32 s, p = 0,03), a także skrócenie
czasu do ustąpienia bólu (19 vs. 28 s, p = 0,001). Rzadsze były epizody zaburzeń rytmu serca w trakcie koronaroplastyki.
Niewydolność serca
W 1990 roku opublikowano wyniki badania Brottier
i wsp. [51], które objęło 20 chorych z niewydolnością serca III i IV klasy według New York Heart Association
(NYHA). Leczenie 60 mg trimetazydyny, przez 6 miesięcy dołączone do typowej farmakoterapii, spowodowało wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory ocenianej metodą radioizotopową o 9% w porównaniu do obniżenia
frakcji o 16% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,018).
Dodatkowo obserwowano zmniejszenie duszności.
www.fk.viamedica.pl
W badaniu Lu i wsp. [52], w którym uczestniczyło
15 chorych, wykazano, że 2-tygodniowe leczenie trimetazydyną wpływa na poprawę funkcji spoczynkowej mięśnia lewej komory oraz ogranicza strefę niedokrwienia
podczas echokardiograficznej próby dobutaminowej
z użyciem dużej dawki leku (40 µg/kg/min).
W randomizowanym badaniu opublikowanym
w 2001 roku przez Belardinelliego i Purcaro [53] powyższy lek w dawce 3 × 20 mg na dobę poprawiał reakcję
mięśnia sercowego na dobutaminę. Grupa pacjentów
składała się z 38 osób z wielonaczyniową chorobą niedokrwienną serca i znacznie obniżoną frakcją wyrzutową
lewej komory (33 ± 5%). Po 2-miesięcznym leczeniu trimetazydyną w porównaniu do podawania placebo wykazano wzrost wskaźnika przyrostu grubości mięśnia
(21 vs. 13%, p < 0,001) i frakcji wyrzutowej (20 vs. 14%,
p < 0,001) podczas echokardiograficznej próby dobutaminowej z zastosowaniem dawki 20 µg/kg/min. U osób
przyjmujących lek nie obserwowano różnic pod względem wyjściowej funkcji lewej komory ani w zakresie parametrów hemodynamicznych przed próbą dobutaminową, ani po niej. Po teście wysiłkowym stwierdzono
wzrost maksymalnego zużycia tlenu o 15% (p < 0,001).
W ubiegłym roku Fragasso i wsp. [54] opublikowali
pracę, w której ocenili działanie trimetazydyny u 16 chorych na cukrzycę typu 2 z kardiomiopatią niedokrwienną.
Po 6-miesięcznym podawaniu leku w dawce 3 × 20 mg
obserwowano wzrost frakcji wyrzutowej o 8,5% ze
zmniejszeniem objętości lewej komory oraz istotną poprawę kliniczną w odniesieniu do populacji otrzymującej placebo. Interesujące, że mimo podobnych wartości
glikemii oraz lipidemii w grupie leczonej trimetazydyną
stwierdzono istotnie niższe wartości hemoglobiny glikowanej. Potwierdzając mechanizm działania tego leku,
opisany wyżej, wykazano także wyraźnie niższe stężenie
endoteliny-1 w grupie leczonej aktywnym preparatem.
Obserwacje potwierdzono pod koniec 2003 roku
w badaniu z udziałem 2-krotnie większej populacji, przeprowadzonym przez Rosano i wsp. [55]. Poza zmianami
opisanymi powyżej stwierdzono także poprawę regionalnej kurczliwości lewej komory oraz zmianę profilu jej
napełniania, co wskazywało na normalizację funkcji rozkurczowej.
Ostatnio Tallarico i wsp. [56] opublikowali także pracę
wskazującą na cytoprotekcyjne działanie trimetazydyny
w chorych poddanych chemioterapii antracykliną, znaną
z działania kardiotoksycznego. Po rocznej obserwacji nie
stwierdzono istotnej zmiany żadnego z analizowanych
parametrów funkcji rozkurczowej mięśnia lewej komory serca. W 2002 roku w czasopiśmie „Lancet” ukazał się
list opisujący przypadek 76-letniej chorej ze złośliwym nowotworem sutka, u której wyeliminowano kardiotoksyczne działanie antracykliny, podając trimetazydynę
105
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 3
i obserwowano wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory
z 38% do 58% [57].
ZASTOSOWANIE W INNYCH JEDNOSTKACH
CHOROBOWYCH
Trimetazydynę stosuje się także w leczeniu innych jednostek chorobowych. W informacji o leku wśród wskazań, poza długotrwałą terapią choroby niedokrwiennej
serca, wymienia się także: zawroty głowy pochodzenia
naczyniowego, zawroty głowy związane z chorobą
Ménière’a, szum w uszach, głuchotę odbiorczą oraz zaburzenia ukrwienia błony naczyniowej i siatkówki. Piśmiennictwo poświęcone tym zagadnieniom jest zdecydowanie uboższe i ograniczone do pojedynczych badań
przeprowadzonych na modelu zwierzęcym [58].
PROFIL BEZPIECZEŃSTWA
W żadnym z powyższych badań nie wskazywano na
pojawianie się istotnych działań niepożądanych trimetazydyny, zarówno podawanej doustnie, jak i dożylnie oraz
dowieńcowo u pacjentów z przewlekłą chorobą niedokrwienną serca, ostrymi zespołami wieńcowymi, podczas
rewaskularyzacji przezskórnej i operacyjnej oraz u chorych z niewydolnością serca na tle niedokrwiennym.
Zasadniczo, w randomizowanych badaniach klinicznych profil bezpieczeństwa nie różnił się istotnie od działania placebo. Na przykład w badaniu TRIMPOL II [37]
łagodne działania niepożądane (ból głowy, nudności,
dolegliwości gastryczne) pojawiły się u 4 na 179 chorych
leczonych trimetazydyną i u 4 na 168 osób otrzymujących placebo. Także w największym opublikowanym
badaniu EMIP-FR [45] nie obserwowano istotnych działań niepożądanych. Jedynie u chorych z ostrym zawałem
serca stwierdzono nieistotną statystycznie tendencję
w kierunku większego odsetka zgonów, ale tylko w podgrupie leczonej trombolitycznie.
PODSUMOWANIE
Trimetazydyna charakteryzuje się korzystnym profilem działania na metabolizm komórek bez wpływu na
parametry hemodynamiczne. Głównym mechanizmem
jest prawdopodobnie hamowanie metabolizmu wolnych
kwasów tłuszczowych i pobudzanie oksydacji glukozy
w kardiomiocytach. Interesujące są doniesienia o korzystnym mechanizmie działania wykraczającym poza wyżej
wymienione efekty metaboliczne.
Z klinicznego punktu widzenia lek ten zastosowany
w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca niewątpliwie
zmniejsza liczbę napadów dławicowych i poprawia tolerancję wysiłku. Pojedyncze badania wskazują na możliwość korzystnego wpływu trimetazydyny u chorych
z ostrymi zespołami wieńcowymi i u pacjentów z niewydolnością serca na tle niedokrwiennym.
106
W żadnym z opublikowanych badań klinicznych nie
zaobserwowano istotnego niepożądanego działania
leku. Nie stwierdzono istotnych działań tego typu u ludzi, ani nie zidentyfikowano istotnych przeciwwskazań.
Wydaje się jednak, że nie należy stosować dożylnej postaci trimetazydyny u chorych z ostrym zawałem serca
leczonych trombolitycznie.
We wszystkich opublikowanych badaniach zastosowano analizy biochemiczną, elektrokardiograficzną lub
kliniczną, ale w aspekcie tak zwanych miękkich punktów
końcowych. Czas obserwacji był krótki i wynosił najwyżej kilka miesięcy. Brak jest badań klinicznych, w których
analizowano by śmiertelność bądź występowanie istotnych powikłań (zawał serca, zatrzymanie krążenia, konieczność hospitalizacji z powodów kardiologicznych,
konieczność rewaskularyzacji), z wyjątkiem badania
EMIP-FR, w którym nie wykazano takiego wpływu.
Pełna ocena wpływu trimetazydyny wymaga zatem
dalszych, długofalowych badań z obserwacją tak zwanych twardych punktów końcowych. W świetle aktualnej wiedzy wydaje się jednak, że istnieją dobrze udokumentowane podstawy do stosowania doustnej postaci
tego leku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca,
przede wszystkim ze stabilną dusznicą bolesną, oraz
u osób z ostrymi zespołami wieńcowymi, a także niewydolnością serca na tle niedokrwiennym.
Przeciwniedokrwienne działanie trimetazydyny było
przedmiotem licznych badań, których wyniki opublikowano w piśmiennictwie medycznym. Najważniejszym mechanizmem działania jest hamowanie oksydacji kwasów tłuszczowych przy braku działania hemodynamicznego. W niniejszej pracy przedstawiono
skuteczność działania trimetazydyny w stabilnej chorobie wieńcowej, zastoinowej niewydolności serca,
podczas zabiegów koronaroplastyki, operacji pomostowania naczyń wieńcowych i trombolizy w celu
zapobiegania uszkodzeniu reperfuzyjnemu mięśnia
sercowego. Istotnym zagadnieniem jest bardzo korzystny profil bezpieczeństwa leku.
Słowa kluczowe: trimetazydyna, choroba
niedokrwienna serca, działanie
przeciwniedokrwienne, bezpieczeństwo leku
PIŚMIENNICTWO
1. American Heart Association 2003, Heart and Stroke Statistics — 2004 Update. American Heart Association 2003,
Dallas, www.americanheart.org
2. Bertand M.E., Simoons M.L., Fox K.A. i wsp. ESC Task Force. Management of acute coronary syndromes in patients
presenting without persistent ST-segment elevation. Eur.
Heart J. 2002; 23: 1809–1840.
3. Gibbons R.J., Chatterjee K., Daley J. i wsp. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Car-
www.fk.viamedica.pl
Trimetazydyna
diology/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines (Committee on the Management of Patients
With Chronic Stable Angina). J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 33:
2092–2197.
4. European Society of Cardiology Task Force. Management
of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 1997;
18: 394–413.
5. Savonitto S., Ardissino D., Egstrup K. i wsp., on behalf of
the IMAGE Study Group. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with
stable angina pectoris. Results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study. J. Am. Coll. Cardiol.
1996; 27: 311–316.
6. Knight C. From antianginal drugs to myocardial cytoprotective agents. Am. J. Cardiol. 1995; 76: 4B–7B.
7. Stanley W.C., Lopaschuk G.D., Hall J.L., McCormack J.G.
Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under
normal and ischaemic conditions. Potential for pharmacological interventions. Cardiovasc. Res. 1997; 33: 243–257.
8. Fantini E., Demaison L., Sentex E., Grynberg A., Athias P.
Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation. J. Mol. Cell. Cardiol. 1994; 26: 949–958.
9. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism
from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting
mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase.
Circ. Res. 2000; 86: 580–588.
10. Kiyosue T., Nakamura S., Arita M. Effects of trimetazidine on
action potentials and membrane currents of guinea-pig ventricular myocytes. J. Mol. Cell. Cardiol. 1986; 18: 1301–1311.
11. Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z., Paśnik J., Olejniczak J. Effect
of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing. Pol. Merkuriusz Lek. 2000; 9: 548–551.
12. El Banani H., Bernard M., Baetz D. i wsp. Changes in intracellular sodium and pH during ischaemia-reperfusion are
attenuated by trimetazidine. Comparison between low- and
zero-flow ischaemia. Cardiovasc. Res. 2000; 47: 688–696.
13. Ruiz-Meana M., Garcia-Dorado D., Julia M. i wsp. Pre-treatment with trimetazidine increases sarcolemmal mechanical resistance in reoxygenated myocytes. Cardiovasc.
Res. 1996; 32: 587–592.
14. Morin D., Sapena R., Elimadi A. i wsp. [(3)H]-trimetazidine mitochondrial binding sites: regulation by cations, effect of trimetazidine derivatives and other agents and interaction with an
endogenous substance. Br. J. Pharmacol. 2000; 130: 655–663.
15. Fragasso G., Piatti P.M., Monti L. Acute effects of heparin
administration on the ischemic threshold of patients with
coronary artery disease: evaluation of the protective role of
the metabolic modulator trimetazidine. J. Am. Coll. Cardiol.
2002; 39: 413–419.
16. ACC/AHE Task Force on Practice Guidelines (Committee on
Evaluation and Management of Heart Failure). Guidelines
for the evaluation and management of heart failure. Circulation 1995; 92: 2764–2784.
17. Mulder P., Richard V., Bouchart F. i wsp. Selective ETA receptor blockade prevents left ventricular remodeling and
deterioration of cardiac function in experimental heart failure. Cardiovasc. Res. 1998; 39: 600–608.
18. Sakai S., Miyauchi T., Kobayashi M. i wsp. Inhibition of
myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure. Nature 1996; 384: 353–355.
19. Packer M., Caspi A., Charlon V. i wsp. Multicenter, double-blind, placebo controlled study of long-term endothelin
blockade with bosentan in chronic heart failure- results of
the REACH-1 trail. Circulation 1998; 98 (supl. I): 3.
www.fk.viamedica.pl
20. Smith W.B., LeJemtel T., Thomas I. i wsp. Improved hemodynamics with the ETA selective receptor antagonist BMS-193884 in patients with heart failure (abstract). J. Am. Coll.
Cardiol. 2000; 35: 241.
21. Teerlink J.R. The RITZ-1 study. Prezentacja w sesji Hot Line III
w trakcie XXII Kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Sztokholm 4.09.2001.
22. Abraham W.T. Effects of enrasentan, a nonselective endothelin receptor angagonist in class II–III heart failure: results
of the ENCORE trial. Prezentacja w sesji Late-Breaking Clinical Trials III w trakcie Kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ACC), Orlando 21.03.2001.
23. Packer M. Effects of the endothelin receptor antagonist
Bosentan on the morbidity and mortality in patients with
chronic heart failure: results of the ENABLE 1 and 2 Trial
Program. Prezentacja w sesji Late-Breaking Clinical Trials
II w trakcie Kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ACC), Atlanta 19.03.2002.
24. Blardi P., de Lalla A., Volpi L., Auteri A., Di Perri T. Increase
of adenosine plasma levels after oral trimetazidine: a pharmacological preconditioning? Pharmacol. Res. 2002;
45: 69–72.
25. Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 661–672.
26. Sellier P., Broustet J.P. Assessment of anti-ischemic and
antianginal effect at trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35 mg in patients with stable angina pectoris: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2003; 3: 361–369.
27. Passeron J. Effectiveness of trimetazidine in stable effort
angina due to chronic coronary insufficiency. A double-blind versus placebo study. Presse Med. 1986; 15: 1775–
–1778.
28. Dalla-Volta S., Maraglino G., Della-Valentina P. i wsp. Comparison of trimetazidine with nifedipine in efort angina:
a double-blind, crossover study. Cardiovasc. Drugs Ther.
1990; 4 (supl. 4): 853–859.
29. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S. i wsp. Trimetazidine:
a new concept in the treatment of angina. Comparison with
propranolol in patients with stable angina. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994; 37: 279–288.
30. Levy S., and the Group of South of France Investigators.
Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in
patients with coronary artery disease. Group of South of
France Investigators. Am. J. Cardiol. 1995; 76: 12B–16B.
31. Manchanda S.C., Krishnaswami S. Combination treatment
of trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris.
Heart 1997; 78: 353–357.
32. Michaelides A.P., Spiropoulos K., Dimopoulos K., Athanasiades D., Toutouzas P. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compared with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with stable angina.
Clin. Drug Invest. 1997; 13: 8–14.
33. Sellier P. The effects of trimetazidine on ergometric parameters in exercise-induced angina. Controlled multicenter
double blind versus placebo study. Arch. Mal. Coeur. Vaiss.
1986; 79: 1331–1336.
34. Szwed H., Pachocki R., Domżał-Bocheńska M. i wsp. Skuteczność i tolerancja trimetazydyny jako leku wieńcowego
u chorych z wysiłkową dusznicą bolesną w skojarzeniu
z jednym lekiem przeciwdławicowym. Elektrofiz. i Stym.
Serca 1997; 4: 237–247.
35. Wierzbicki P., Cwetsch A., Fijalkowski P., Wankowicz Z. Influence of trimetazidine on echocardiography parameters
and free radical stress index in coronary artery disease and
end-stage renal failure patients treated by hemodialysis:
preliminary communication. Pol. Arch. Med. Wewn. 1999;
102: 589–594.
107
Forum Kardiologów 2004, tom 9, nr 3
36. Rogacka D., Guzik P., Wykrętowicz A. i wsp. Effects of trimetazidine on clinical symptoms and tolerance of exercise
of patients with syndrome X: a preliminary study. Coron.
Artery Dis. 2000; 11: 171–177.
37. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W. i wsp. Combination
treatment in stable effort angina using trimetazidine and
metoprolol. Results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II). Eur. Heart J. 2001; 22: 2267–
–2274.
38. Manchanda S.C. Treatment of stable angina with low dose
diltiazem in combination with the metabolic agent trimetazidine. Int. J. Cardiol. 2003; 88: 83–89.
39. Marzilli M., Klein W.W. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized,
double-blind, controlled trials. Coron. Artery Dis. 2003; 14:
171–179.
40. Papadopoulos C.L., Kanonidis I.E., Kotridis P.S. i wsp. The
effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 1996; 55: 137–142.
41. Ulgen M.S., Akdemir O., Toprak N. i wsp. The effects of trimetazidine on heart rate variability and signal-averaged
electrocardiography in early period of acute myocardial
infarction. Int. J. Cardiol. 2001; 77: 255–262.
42. Steg P.G., Grollier G., Gallay P. i wsp. A randomized double-blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction.
Int. J. Cardiol. 2001; 77: 263–273.
43. Kountouris E., Pappa E., Pappas K. i wsp. Metabolic management of coronary heart disease: adjunctive treatment
with trimetazidine decreases QT dispersion in patients with
a first acute myocardial infarction. Cardiovasc. Drugs Ther.
2001; 15: 315–321.
44. Rebrova T.Y., Lasukova T.V., Afanas’ev S.A. i wsp. Cardioprotective effect of trimetazidine during thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. Bull. Exp.
Biol. Med. 2002; 134: 559–561.
45. The EMIP-FR Group European Myocardial Infarction Project
— Free Radicals. Effect of 48-h intravenous trimetazidine
on short- and long-term outcomes of patients with acute
myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial.
Eur. Heart J. 2000; 21: 1537–1546.
46. Kober G., Pennaforte S., Buck T., Sievert H., Vallbracht C.
Myocardial cytoprotection during percutaneous transluminal coronary angioplasty. Eur. Heart J. 1993; 14 (supl. G):
6–11.
108
47. Vedrinne J.M., Vedrinne C., Bompard D. i wsp. Myocardial
protection during coronary artery bypass graft surgery:
a randomized, double-blind, placebo-controlled study with
trimetazidine. Anesth. Analg. 1996; 82: 712–718.
48. Birand A., Kudaiberdieva G.Z., Batyraliev T.A. i wsp. Effects
of trimetazidine on heart rate variability and left ventricular systolic performance in patients with coronary artery
disease after percutaneous transluminal angioplasty. Angiology 1997; 48: 413–422.
49. Tunerir B., Colak O., Alatas O. i wsp. Measurement of troponin T to detect cardioprotective effect of trimetazidine
during coronary artery bypass grafting. Ann. Thorac. Surg.
1999; 68: 2173–2176.
50. Poloński L., Dec I., Wojnar R., Wilczek K. Trimetazidine limits
the effects of myocardial ischaemia during percutaneous coronary angioplasty. Curr. Med. Res. Opin. 2002; 18: 389–396.
51. Brottier L., Barat J.L., Combe C. i wsp. Therapeutic value of
a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic
cardiomyopathy. Eur. Heart J. 1990; 11: 207–212.
52. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Chierchia S.L. Effects of
trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in
patients with coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1998;
82: 898–901.
53. Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the
contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. Eur. Heart J. 2001; 22: 2164–2170.
54. Fragasso G., Piatti P.M., Monti L. i wsp. Short- and long-term
beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes
and ischemic cardiomyopathy. Am. Heart J. 2003; 146,
E18: 1–8.
55. Rosano G.M., Vitale C., Sposato B., Mercuro G., Fini M.
Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind
placebo-controlled study. Cardiovasc. Diabetol. 2003; 2:
16, 1–9.
56. Tallarico D., Rizzo V., Di Maio F. i wsp. Myocardial cytoprotection by trimetazidine against anthracycline-induced cardiotoxicity in anticancer chemotherapy. Angiology 2003;
54: 219–2127.
57. Pascale C., Fornengo P., Epifani G., Bosio A., Giacometto F.
Cardioprotection of trimetazidine and anthracycline-induced acute cardiotoxic effects. Lancet 2002; 359: 1153–1154.
58. Mohand-Said S., Jacquet A., Lucien A. i wsp. Protective effect of trimetazidine in a model of ischemia-reperfusion in
the rat retina. Ophthalmic. Res. 2002; 34: 300–305.
www.fk.viamedica.pl