czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 1/2003 Nr 3
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania – trudności
diagnostyczne i prognozowanie wzrostu ostatecznego
Constitutionally delayed growth and puberty – diagnostic challenge and final
height prognosis
Ewa Krajewska-Siuda, Ewa Małecka-Tendera
Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej ŚAM w Katowicach
Adres do korespondencji: Prof. dr n. med. hab. Ewa Małecka-Tendera, Klinika Pediatrii Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej ŚAM w Katowicach,
Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki, ul. Medyków 16, 40-752 Katowice, tel. 32 207 16 54, fax: 32 207 16 53,
e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania, wzrost ostateczny
Key words: constitutional delay of growth and puberty, adult height prognosis
ABSTRACT/
ABSTRACT/STRESZCZENIE
Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania (KOWD) jest wariantem wzrastania prawidłowego,
wykazującym silną tendencję rodzinną. KOWD ma związek z opóźnieniem dojrzewania osi podwzgórze-przysadkagonada i nie wymaga leczenia, dzieci osiągają prawidłowy rozwój płciowy i wzrost ostateczny. KOWD najtrudniej
zróżnicować z hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Do tej pory brakuje pewnego testu różnicującego te jednostki.
Na ogół dzieci osiągają prawidłowy wzrost końcowy. Określenie prognozowanego wzrostu ostatecznego jest istotne,
przy znacznym opóźnieniu wzrastania i rozważaniu zasadności leczenia farmakologicznego. Metody opracowane
na podstawie przebiegu wzrastania u dzieci zdrowych nie do końca sprawdzają się u dzieci niskorosłych. Leczenie
KOWD jest sprawą dyskusyjną. W szczególnych przypadkach należy rozważyć krótkotrwałe podawanie hormonów
płciowych. Terapia hormonem wzrostu jest bardzo kosztowna, a jej efekty są często mniejsze od spodziewanych.
Constitutional delay of growth and puberty (CDGP) is a variant of normal pattern of growth and development with
strong familial impact. Constitutionally delayed puberty refers to late maturation of a hypothalamic-pituitary-gonadal
axis which will later on spontaneously achieve normal adult function. Differential diagnosis with hypogonadotropic
hypogonadism is a real challenge as there is no test with cut-off values. Children with CDGP generally reach normal
adult height after going through a delayed but normal puberty. Occasionally growth retardation is more severe and
parents may request information regarding final height of their offspring. Height prediction is made by one of several
methods, although none of them is accurate enough as they have been developed for normal growing children and
not for children with short stature. Treatment modalities remain controversial. Some children may benefit from shortterm hormonal therapy. Treatment with growth hormone is expensive and results are usually less spectacular than
expected.
Vol. 3/2003, Nr 2(3)
47
Praca przeglądowa
Wstęp
Szacuje się, że corocznie w Polsce ponad 200
tys. dzieci zgłasza się do lekarza z powodu zaburzeń wzrastania. Większość z nich stanowią dzieci zdrowe, niewymagające leczenia, które osiągną
wzrost końcowy średni lub niski, ale mieszczący się
pomiędzy 3 a 50 percentylem [1]. Część z nich to
dzieci niskorosłe, których wzrost mieści się poniżej 3 percentyla na siatkach obowiązujących dla danej populacji [2]. Tylko u niewielu z nich niedobór
wzrostu jest uwarunkowany hormonalnie lub wynika z anomalii chromosomalnych. U pozostałych jest
on spowodowany wystąpieniem wariantów prawidłowego wzrastania – konstytucjonalnie wolnego
przebiegu wzrostu i dojrzewania (KOWD) oraz rodzinnie lub genetycznie uwarunkowanego niskiego
wzrostu. Dzieci rosnące według tych dwóch odmian
normy stanowią 82% wszystkich pacjentów zgłaszających się z powodu niskorosłości [2].
Konstytucjonalnie opóźniony przebieg wzrostu i
dojrzewania (KOWD) można uznać za przejściową
formę niedoboru wzrostu, będącą wariantem wzrastania prawidłowego [3-6]. Problem ten dotyczy
0,6-2% populacji dziecięcej, głównie chłopców [7].
Objawy kliniczne
Dzieci z KOWD charakteryzuje [8-11]: 1) zwolnienie wzrostu liniowego w pierwszych 3 latach życia, z typową zmianą przedziału centylowego na
niższy zarówno dla wzrostu, jak i dla masy ciała; 2)
prawidłowe lub zbliżone do prawidłowego tempo
wzrostu liniowego poniżej lub równolegle do 3 percentyla w okresie przedpokwitaniowym; 3) opóźniony wiek kostny i pokwitanie; 4) wzrost ostateczny w dolnych granicach normy, chociaż często niższy od przewidywanego na podstawie wzrostu rodziców; 5) wywiad rodzinny świadczący, że ojciec
lub matka pacjenta w dzieciństwie byli niscy, późno
wystąpił u nich pokwitaniowy skok wzrostowy, a u
matki pierwsza miesiączka pojawiła się po 15 roku
życia (r.ż.) [4, 6, 8].
Szybkość wzrastania w trakcie skoku pokwitaniowego jest mniejsza, ale okres pokwitania jest
wydłużony. Ponieważ wzrastanie odbywa się do
czasu zamknięcia nasad, wobec tego u dzieci z
KOWD może ono trwać do 20 r.ż., a nawet dłużej
[12-15].
Opóźnionemu wzrastaniu towarzyszy brak soma48
Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):47-53
tycznych i hormonalnych cech dojrzewania płciowego u chłopców powyżej 14 r.ż., a u dziewcząt powyżej 15 r.ż. Jest to objaw opóźnionego dojrzewania płciowego, na ogół uwarunkowanego rodzinnie
[4, 6, 16-18].
Diagnostyka
Rozpoznanie KOWD stawia się po wykluczeniu
niehormonalnych przyczyn niskorosłości, somatotropinowej niedoczynności przysadki, skąpoobjawowej postaci niedoczynności tarczycy oraz hipogonadyzmu hiper i hipogonadotropowego. Schemat
postępowania diagnostycznego w opóźnionym dojrzewaniu przedstawiono na ryc. 1.
Szczególnych trudności dostarcza różnicowanie KOWD z hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Do tej pory nie ma testu dającego jednoznaczną odpowiedź, czy brak cech dojrzewania u chłopca po 14 r.ż. jest wynikiem niedoboru gonadotropin, czy też KOWD. Podstawowe stężenia testosteronu, gonadotropin czy też test stymulacji gonadotropin z zastosowaniem GnRH nie są badaniami dostatecznie czułymi [11]. Pulsacyjne wydzielanie gonadotropin nie występuje w klasycznych postaciach
hipogonadyzmu hipogonadotropowego, choć wykazano je w wypadku występowania częściowych niedoborów gonadotropin [19]. Całonocne oznaczanie fizjologicznej pulsacji LH jest badaniem zbyt
kosztownym, wymagającym wielokrotnego pobrania krwi w warunkach szpitalnych. Na 4-6 miesięcy przed wystąpieniem cech pokwitania można jednak wykazać nocne zwyżki stężenia LH i testosteronu w surowicy [7]. Użytecznym badaniem przesiewowym jest poranny (o godz. 8.00) pomiar poziomu testosteronu. Odzwierciedla on stymulację komórek Leydiga przez pulsacyjne uwalnianie w nocy
hormonu luteinizującego. Stężenie większe niż 0,7
nmol/l (dolna granica czułości większości testów)
jest 100% wykładnikiem klinicznego początku pokwitania w ciągu 15 miesięcy [20].
W hipogonadyzmie hipogonadotropowym w teście stymulacji wydzielania testosteronu z zastosowaniem hCG obserwuje się niską (15,1 ± 10,3
nmol/l) odpowiedź testosteronu na podanie gonadotropiny kosmówkowej. Test ten nie przesądza jednak o rozpoznaniu, gdyż podobny wynik uzyskuje się w KOWD [11, 12]. Stężenie testosteronu powyżej 8 nmol/l w odpowiedzi na stymulację hCG
świadczy o spontanicznym początku dojrzewania
[21].
Wydaje się, że największą czułość diagnostyczną
Krajewska-Siuda E. i inni – Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania...
BADANIE KLINICZNE
• Brak odchyleń w budowie i proporcjach ciała poza
niskorosłością
• Późne dojrzewanie matki lub ojca
• Wykluczenie współistnienia przewlekłej choroby
• Wykluczenie zaburzeń odżywiania (anorexia)
• Wykluczenie nadmiernego treningu sportowego
Jeśli nieprawidłowe
• Nieprawidłowa budowa lub proporcje ciała (cechy
eunuchoidalne, dysmorfia)
• Przewlekła choroba upośledzająca wzrost
• Przewlekła sterydoterapia
• Zaburzenia psychiczne i emocjonalne(Anorexia nervosa,
choroba sieroca)
• Obustronne wnętrostwo, anorchia
• Zaburzenia pola widzenia, bóle głowy
Podstawowe badania laboratoryjne
Diagnostyka różnicowa
• LH i FSH – test stymulacji
z GnRH
• testosteron po stymulacji
morfologia, badanie moczu, rtg dłoni i
nadgarstka (wiek kostny)
testosteron, LH, FSH, TSH
Kariogram
• Leczenie choroby
podstawowej
• Redukcja dawki sterydów
• PRL
• NMR mózgowia
Prawidłowe + opóźnienie wieku kostnego
Prawdopodobnie konstytucjonalne opóźnienie
wzrastania i dojrzewania (KOWiD)
Diagnostyka różnicowa
• Test stymulacji analogiem
GnRH
• 3 miesięczna stymulacja
sterydami płciowymi
6 mies obserwacja postępu dojrzewania
Wystąpienie cech dojrzewania
Brak postępu dojrzewania
Hipogonadyzm hipogonadotropowy
lub KOWiD
KOWiD
brak postępu dojrzewania
niskie LH i FSH
Hipogonadyzm hipogonadotropowy
wystąpienie dojrzewania
KOWiD
49
Praca przeglądowa
wykazuje test stymulacji gonadotropin z użyciem
analogu GnRH, który wykazuje działanie dłuższe i
silniejsze od GnRH. Kauschansky i wsp. [21] obserwowali u dojrzewających chłopców, po stymulacji
GnRH-a, wzrost wartości LH do 21,3 ± 1,6 mIU/ml,
FSH do 16,5 ± 0,9 mIU/ml. Wszyscy pacjenci z odpowiedzią na podanie analogu co najmniej 8 mIU/
ml rozpoczęli spontaniczne dojrzewanie do roku od
działań diagnostycznych [21].
W tym samym teście długotrwały wzrost stężenia
LH pobudza wydzielanie testosteronu i estradiolu
przez gonady. Wzrost stężenia steroidów płciowych
w 24 godziny po stymulacji przemawia za konstytucjonalnym opóźnieniem wzrastania i dojrzewania
[11, 19].
Prognozowanie wzrostu ostatecznego
Zainteresowanie rodziców wzrostem ostatecznym, jaki może osiągnąć ich dziecko, jest nieodzownym atrybutem ich troski o potomstwo. Przewidywanie wzrostu to nie tylko zaspakajanie ciekawości rodziców, ale także przesłanka do wyboru
kierunku edukacji zawodowej oraz decyzji o ewentualnym podjęciu próby leczenia zaburzeń wzrastania [22].
Przewidywanie ostatecznej wysokości ciała zostało opracowane na podstawie przebiegu wzrostu
u dzieci zdrowych. W związku z tym prognozy te
nie do końca sprawdzają się u dzieci z niedoborem
wzrostu spowodowanym procesem chorobowym.
Obecnie istnieją 4 uznane metody prognozowania wzrostu ostatecznego: 1) metoda Bayleya i Pinneau, w której parametrami dla przepowiedni jest
aktualny wzrost i wiek kostny; 2) metoda Roche,
Wainer, Thissen, wykorzystująca długość i ciężar
ciała, wiek kostny i średni wzrost rodziców; 3) metoda Tanner-Whitehouse, oparta na długości ciała,
wieku w latach, wieku kostnym; 4) wzrost docelowy wg reguły Tannera, uwzględniający jedynie
wzrost rodziców.
Pierwsza metoda, z 1952 roku, daje znacznie
większy błąd w prognozowaniu wzrostu ostatecznego niż dwie ostatnie, opracowane po roku 1970,
oparte na analizach matematycznych zależności
wzrostu od różnych parametrów w różnym wieku.
Końcowym rezultatem tych opracowań są tabele
mnożników dla parametrów używanych do predykcji.
Metody Bayleya i Pinneau oraz Roche, Wainer, Thissen zostały opracowane na bazie losowo
dobranych dzieci ze wzrostem prawidłowym, ob50
Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):47-53
serwowanych od dzieciństwa do wieku dorosłego
[22-27]. Jedynie metoda Tanner-Whitehouse mark
II uwzględnia przypadki bardzo niskich i bardzo
wysokich dzieci w grupach wystandaryzowanych
[22, 25, 26, 28].
Jednak nawet najdokładniej opracowana i oparta
na dużej liczbie obserwacji metoda, nie jest pozbawiona błędu. Jego źródłem są niedokładne pomiary, wystąpienie w przebiegu dalszego rozwoju, już
po dokonanej prognozie wzrostu, czynników, które u danego osobnika wpłyną na wzrost ostateczny. Zależność wzrostu ostatecznego od wybranych
parametrów wykazuje także różnice osobnicze.
Uwzględnienie wzrostu rodziców zmniejsza błąd
przewidywania, jednak gdy wzrost rodziców znacznie odbiega od wzrostu zgodnego z ich programem
genetycznym, parametr ten może stanowić istotne
zakłócenie.
Źródłem dużych błędów prognozowania może
być przyrost wysokości ciała uzyskiwany w czasie
skoku pokwitaniowego. Przyrost uzyskiwany w tej
fazie rozwoju jest tylko w niewielkim stopniu zależny od wzrostu uzyskiwanego w okresie przedpokwitaniowym.
Pomimo faktu, że metody te obarczone są mniejszym lub większym błędem, jak dotąd nie opracowano lepszych metod prognozowania wzrostu ostatecznego. Są one szczególnie pomocne w podjęciu
decyzji o włączeniu i ewentualnym monitorowaniu
anabolicznych sterydów u chłopców z KOWD [23,
28-30].
Leczenie
Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania nie wymaga leczenia. Dzieci nieleczone
osiągają prawidłowy rozwój płciowy i wzrost ostateczny zgodny z ich potencjałem genetycznym [11].
Jednak w sytuacji, gdy prowadzi to do problemów
natury psychicznej, związanych z poczuciem małej wartości w stosunku do rówieśników, wskazane
jest leczenie farmakologiczne, mające na celu stymulację dojrzewania płciowego, ale bez wpływu na
przyspieszenie dojrzewania kośćca. Zwykle stosuje
się testosteron o przedłużonym działaniu w małych
dawkach 50-100 mg co 28 dni przez okres 3 miesięcy, po których następuje 2-3 miesięczna przerwa,
po czym terapię można powtórzyć. Dziewczętom
można podawać małe, stopniowo zwiększane, dawki estrogenów: etynylestradiol od 5 do 30 mg/dobę
[31] lub 17b-estradiol od 50 do 200 mg/dobę, przez
okres 6-12 miesięcy [32]. Terapia ta niejednokrotnie
Krajewska-Siuda E. i inni – Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania...
bywa pomocna w diagnostyce – w trakcie jej stosowania dochodzi do spontanicznego rozpoczęcia dojrzewania w przypadku konstytucjonalnego opóźnienia wzrastania i dojrzewania [5, 6, 11, 31, 33]. Dobre efekty w indukowaniu skoku wzrostowego i
rozwoju drugorzędowych cech płciowych odnotowali Butler i wsp. [34] po zastosowaniu doustnego
preparatu testosteronu (testosterone undecanoate) w
dawce 40 mg na noc przez 6-12 miesięcy lub do momentu, gdy jądra osiągną 6-8 ml. Testosteron undecanoate dobrze naśladuje endogenny wzór wydzielania testosteronu i jest dobrze tolerowany przez pacjentów, powiększa endogenną sekrecję gonadotropin poprzez dodatnie sprzężenie zwrotne z podwzgórzem i tym samym ułatwia różnicowanie pomiędzy KOWD oraz hipogonadyzmem. W KOWD
spontaniczny wzrost jąder następuje zwykle w ciągu 6 miesięcy, podczas gdy w hipogonadyzmie jądra pozostają małe, pomimo wzrostu prącia i owłosienia łonowego.
W leczeniu KOWD stosuje się także Oxandrolon – słaboandrogenny steroid anaboliczny – podawany w dziennej dawce 1,25-2,5 mg/dobę (0,05-0,1
mg/kg/dobę), który z powodzeniem pobudza wzrastanie. Jego sposób działania jest niejasny, a działa
prawdopodobnie bezpośrednio na płytkę wzrostową
kości. U dziewcząt może wystąpić wirylizacja, nawet przy małych dawkach.
U chłopców, po krótkim 3–12-miesięcznym leczeniu, nie opisuje się niekorzystnych efektów
ubocznych, ale bezpieczeństwo długotrwałego leczenia nie zostało dowiedzione [35].
Albanese i wsp. [33] porównali efekty leczenia chłopców z KOWD po zastosowaniu oxandrolonu i doustnych preparatów testosteronu (testosterone undecanoate), wykazując porównywalne efekty w indukowaniu pokwitania. Jednak takie postępowanie diagnostyczne jest bardzo dyskusyjne, biorąc pod uwagę fakt, że steroidy anaboliczne hamują
wydzielanie gonadotropin i mogą zahamować rozwój chrząstek nasadowych kości długich [11]. Ze
względu na znacznie większy wpływ estrogenów na
dojrzewanie układu kostnego u chłopców w okresie
pokwitania, aniżeli androgenów, rozważa się również zastosowanie inhibitorów syntezy estrogenów
(Letrozole) [36].
Wickman i wsp. [37] w leczeniu skojarzonym
stosowali testosteron enenthate, podając go sześciokrotnie w dawce 1 mg/kg śródskórnie co 4 tygodnie,
i Letrozole, w dawce 2,5 mg 1 raz dziennie przez 12
miesięcy, wykazując, że w porównaniu z grupą kontrolną leczoną jedynie testosteronem, w grupie badanej zaawansowanie wieku kostnego było znacznie mniejsze i częściej chłopcy osiągali wzrost
ostateczny zgodny z ich potencjałem genetycznym.
Dyskusyjne jest także użycie biosyntetycznego hormonu wzrostu u dzieci z idiopatycznym, rodzinnym oraz konstytucjonalnym niskim wzrostem,
u których istnieje szczególnie niekorzystna prognoza wzrostowa [38-43]. W Stanach Zjednoczonych potencjalnymi kandydatami do leczenia hormonem wzrostu jest ponad 1 milion dzieci [41, 44].
Finkelstein i wsp. [45] przeprowadzili metaanalizę
ponad 700 artykułów dotyczących celowości stosowania GH u dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem, wykazując, że terapia hormonem wzrostu jest
kosztowna, a jej efekty są często znacznie mniejsze
od spodziewanych. Pozostaje więc kwestią otwartą,
czy poprawa wzrostu ostatecznego o 4-6 cm po 5letniej terapii GH, rozpoczętej przed 10 r.ż. za cenę
11 000-18 000 $ rocznie jest celowa [40, 44]? Trwają dyskusje pomiędzy zwolennikami leczenia GH
zakładającymi, że wyższy wzrost jest współmierny
z podniesieniem jakości życia [45-47], a przeciwnikami, dla których włączenie niezwykle kosztownego leczenia u niskich, ale zdrowych dzieci jest nieuzasadnione [48-52].
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
Hilczer M., Smyczyńska J., Lewiński A.: Hormonalnie uwarunkowany niedobór wzrostu u dzieci. Endokrynologia Wieku Rozwojowego, 2001:9, 250-257.
Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Dziecko z niedoborem wzrostu. Medipress Pediatria, 1997:3, 2-6.
Albertsson-Wikland R., Rosenberg S.: Analysis of 24-hr growth hormone profiles in children: relation to growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988:67, 493-500.
Crowne E.C., Shalet S.M., Wallance W.H.B. et al.: Final height in boys with untreated constitutional delay in growth and puberty. Arch. Dis. Child., 1990:65, 1109-1112.
Kappy M.S., Blizzard R.M., Migeon C.J.: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence, 4th ed. Springfield, IL, USA: Charles E. Thomas, 1994.
51
Praca przeglądowa
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]
52
Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):47-53
Solans C.V., Lifshitz F.: Body weight progression and nutritional status of patients with familial short stature with and without
constitutional delay in growth. AJDC, 1992:146, 296-302.
Gesing A., Lewiński A.: Rola insulinopodobnych czynników wzrostu i białek wiążących insulinopodobne czynniki wzrostu w
fizjologii i patologii, ze szczególnym uwzględnieniem gruczołu tarczowego. Endokrynol. Pol. – Polish J. Endocrinol., 1999:50,
supl. 2, 11-32.
Bierich J.R.: Therapy with growth hormone – old and new indication. Horm. Res., 1989:32, 153-165
Hintz R.L., Attie K.M., Baptista J.: Fior the Genentech Collaborative Group. Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short stature. N. Engl. J. Med., 1999:340, 502-507.
Rekers-Mombarg J.M., Busschbach J.J.V., Massa G.G. et al.: Quality of live of young adults with idiopathic short stature: effect of growth hormone treatment. Acta Paediatr., 1998:87, 865-870.
Pniewska-Siark B., Lewiński A.: Zaburzenia dojrzewania płciowego – wybrane problemy. Klinika Pediatryczna, 2001:9, 277285.
Bierich J.R.: Constitutional delay of growth and adolescent development. Eur. J. Pediatr., 1982:139, 221.
Rosenfeld R.G.: Somatic Growth and Maturation. [w:] Endocrinology. Red. de Groot L.J. 1989.
Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Wzrastanie i rozwój. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T.E., Omnitech Press, Warszawa 1993, 63-85.
Wenzel A., Melsen B.: Replicability of assessing radiographs by the Tanner-Whitehouse 2 method. Hum. Biol., 1982:54, 575581.
Joss E.E., Temperli R., Mullis P.E.: Adult height in constitutionally tall stature: accuracy of five different height prediction methods. Archives of Disease in Childhood, 1992:67, 1357-1362.
Kaplan S.A.: Clinical Pediatric Endocrinology. WB Saunders, Philadelphia PA, 1990.
Malina R.M.: Secular changes in growth, maturation, and physical performance. [w:] Exercise and Sport Sciences Reviews.
Red. Hutton R.S., The Franklin Institute Press, Philadelphia 1979, 203-255.
Kaplowitz P.: Delayed puberty in obese boys: comparison with constitutional delayed puberty and response to testosterone
therapy. J. Pediatr., 1998:133,745-752.
Wu F.C.W., Brown D.C. , Butler G.E. et al.: Early morning plasma testosterone is an accurate predictor of imminent pubertal
development in prepubertal boys. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76, 26-31.
Kauschansky A., Dickerman Z., Phillip M. et al.: Use of GnRH agonist and human chorionic gonadotrophin tests for differentiating constitutional delayed puberty from gonadotrophin deficiency in boys. Clinical Endocrinology, 2002:56, 603-7.
Romer T. E: Zaburzenia wzrastania o etiologii hormonalnej. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer
T.E., Omnitech Press, Warszawa 1993, 85-96.
Bayley N., Pinneau S.R.: Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use with the Greulich-Pyle hand
standards. J. Pediatr., 1952:40, 42-48.
Lenko H.L.: Prediction of adult height with various methods in Finnish children. Acta Paediatr. Scand., 1979:68, 85-92.
Prader A., Largo R.H., Molinari L., Issler C.: Physical growth of Swiss children from birth to 20 years of age. Helvetica Paediatrica Acta, 1988:43, suppl. 52,
1-125.
Roche A.F., Wainer H., Thissen D.: Predicting adult stature for individuals. Monogr Paediatr., 1975:3, 1-114.
Tanner J., Landt K.W., Cameron N. et al.: Prediction of adult height from height and bone age in childhood. Arch. Dis. Childh.,
1983:58, 767-776.
Tanner J. M., Whitehouse R. H., Cameron N. et al.: Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height (TW2 method). Academic Press, London 1983.
Tanner J. M., Whitehouse R. H., Marshall W.A., Carter B.S.: Prediction of adult height from height, bone age, and occurrence of menarche, at age 4–16 with allowance for midparent height. Arch. Dis. Child., 1975:50, 14-26.
American Academy of Pediatrics. Considerations related to the use of recombinant human growth hormone in children. Pediatrics., 1997:99, 122-129.
Brook C.G.: Treatment of late puberty. Horm. Res., 1999: 51, suppl. 3, 101-3.
Wiśniewska A., Kula K., Kapliński A.: Opóźniające się dojrzewanie płciowe. [w:] Endokrynologia kliniczna dla ginekologa, internisty i pediatry. Red. Romer T.E., Springer – PWN, Warszawa 1998, 80-99.
Albanese A., Kewley G.D., Long A. et al.: Oral therapy for constitutional delayed of growth and puberty in boys: a randomised trial of an anabolic steroid or testosterone undecanoate. Arch. Dis. Child., 1994:71, 315-317.
Butler G.E., Sellar R.E., Walker R.F. et al.: Oral testosterone undecanoate in the management of delayed puberty in boys:
pharmacokinetics and effects on sexual maturation and growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992:75, 37-44.
Tse W.-Y., Buyukgebiz A., Hindmarsh et al.: Long-term outcome of oxandrolone treatment in boys with constitutional delay of
growth and puberty.
J. Pediatr., 1990:117, 588-591.
Carani C., Qin K., Simoni M. et al.: Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N. Engl. J. Med.,
1997:337, 91-95.
Krajewska-Siuda E. i inni – Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania...
[37] Wickman S., Sipila I., Ankarberg-Lindgren C. et al.: A specific aromatase inhibitor and potential increase in adult height in
boys with delayed puberty: a randomised controlled trial. Lancet, 2001:357, 1743-1748.
[38] Bierich J.R.: Therapy with growth hormone – old and new indication. Horm. Res., 1989:32, 153-165.
[39] Brook C.G., Kelnar C.J.H., Bets P.R.: Which children should receive growth hormone treatment? Arch. Dis. Child., 2000:83,
176-178.
[40] Cuttler R., Silvers J.B., Singh J.: Short stature and growth hormone therapy:
a national survey of physician recommendation patterns. JAMA, 1996:276, 531-537.
[41] Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society. Guidelines for the use of growth
hormone in children with short stature. J. Pediatr., 1995:127, 857-867.
[42] Silink M.: Alternative methods of diagnosis of growth hormone deficiency.
J. Pediatr. Endocrinol., 1992:5, 43-52.
[43] Finkelstein B.S., Silvers J.B., Marrero U. Et al.: Insurance coverage, physician recommendations, and access to emerging
treatments: growth hormone therapy for childhood short stature. JAMA, 1998:279, 663-668.
[44] Najjar M.F., Rowland M.: Anthropometric Reference Data and Prevalence of
Overweight, United States, 1976–1980. National Center for Health Statistics, Washington, DC 1987, 11.
[45] Finkelstein B. S., Imperiale T.F., Speroff T. et al.: Effect of growth hormone therapy on height in children with idiopathic short
stature. Arch Pediatr Adolesc Med., 2002:156, 230-240.
[46] Allen D.B., Brook C.G., Bridges N.A., Hindmarsh P.C. et al.: Therapeutic controversies: growth hormone (GH) treatment of
non-GH deficient subjects. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:79, 1239-1248.
[47] Dowdney L., Skuse D., Morris K., Pickles A.: Short normal children and environmental disadvantage: a longitudinal study of
growth and cognitive development from 4 to 11 years. J. Child. Psychol. Psychiatry, 1998:39, 1017-029.
[48] Kranzler J.H., Rosenbloom A.L., Proctor B. et al.: Is short stature a handicap? A comparison of the psychosocial functioning
of referred and nonreferred children with normal stature. J. Pediatr., 2000:136, 96-102.
[49] Rekers-Mombarg L.T. et al.: Spontaneous growth in idiopathic short stature. Arch. Dis. Child., 1996:75, 175-180.
[50] Downie A.B., Mulligan J., McCaughey E.S. et al.: Psychological response to growth hormone treatment in short normal children. Arch. Dis. Child., 1995:72, 337-339.
[51] Guyda H.J.: Use of growth hormone in children with short stature and normal growth hormone secretion: a growing problem.
Trends Endocrinol. Metab., 1994:5, 334-340.
[52] Hailey J.A., Bath L.E., Kelnar C.J.H.: Idiopathic short stature; diagnostic and therapeutic dilemmas. Growth Horm. Growth
Factors, 1999:14, 61-65.
53