Stężenie IL-6 przed i po porodzie w prognozowaniu wrodzonego

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 6, zeszyt 2, 81-87, 2013
Stężenie IL-6 przed i po porodzie w prognozowaniu
wrodzonego zakażenia noworodka u kobiet z PPROM
TOMASZ ŁUKASZEWSKI1, KRZYSZTOF DREWS1, AGNIESZKA SEREMAK-MROZIKIEWICZ1,
PIOTR SIEROSZEWSKI2, GRAŻYNA KURZAWIŃSKA1 MAGDALENA BARLIK1, MARZENA WLEKLAK3
Streszczenie
Jednym z istotnych problemów położnictwa w przypadku PPROM (preterm premature rupture of membranes) powyżej 30. tygodnia ciąży jest prawidłowe wytypowanie ciężarnych, u których w momencie pęknięcia błon płodowych
toczy się subkliniczna infekcja wewnątrzowodniowa, co umożliwiłoby w tej sytuacji wdrożenie odpowiedniego postępowania. Celem pracy była ocena wartości predykcyjnej stężenia IL-6 w surowicy krwi matki w okresie do 6 godzin
od pęknięcia błon płodowych oraz w przeciągu 12 godzin od porodu, w prognozowaniu wystąpienia wrodzonego
zakażenia noworodka. Do badania zakwalifikowano 56 ciężarnych ze stwierdzonym PPROM między 30+0 a 36+6
tygodniem ciąży. Oznaczenia stężenia IL-6 w surowicy krwi pacjentek wykonano metodą immunoenzymatyczną ELISA.
Do grupy pacjentek, które urodziły noworodka bez cech wrodzonego zakażenia zakwalifikowano 39, natomiast do
grupy pacjentek, u których dziecka stwierdzono cechy wrodzonego zakażenia – 17 kobiet. Stężenie IL-6 w surowicy
krwi matki w okresie do 6 godzin od PPROM wynosiło odpowiednio 5,27 ± 3,42 pg/ml oraz 5,68 ± 4,43 pg/ml, a w ciągu
12 godzin od porodu miało wartość odpowiednio 7,51 ± 3,43 pg/ml oraz 8,10 ± 3,37 pg/ml. Nie zaobserwowano istotnych
statystycznie różnic między grupami w zakresie badanych stężeń IL-6, zarówno w pierwszym, jak i drugim oznaczeniu.
Stężenia IL-6 w okresie 6 godzin od PPROM oraz w przeciągu 12 godzin od porodu nie umożliwia identyfikacji pacjentek z PPROM między 30+0 a 36+6 tygodniem ciąży, u których noworodek rozwinie cechy wrodzonego zakażenia.
Słowa kluczowe: interleukina-6 (IL-6), białko C-reaktywne (CRP), leukocytoza, wrodzone zakażenie noworodka, przedwczesne pęknięcie błon płodowych przed terminem (PPROM)
Wstęp
Przedwczesne pęknięcie błon płodowych (PROM –
premature rupture of membranes) występujące z częstością 8-10% oznacza stwierdzenie odpływania płynu
owodniowego przed rozpoczęciem czynności skurczowej
macicy, niezależnie od wieku ciążowego [1]. Natomiast
przedwczesne pęknięcie błon płodowych przed terminem
(PPROM – preterm premature rupture of membranes) definiowane jest jako przerwanie ciągłości błon płodowych
przed 37. tygodniem ciąży i dotyczy ok 2-3% wszystkich
ciąż oraz 30-40% przypadków porodu przedwczesnego [2].
Etiologia tej patologii położniczej jest wieloczynnikowa
i nie została w całości poznana, jednak większość badaczy
uznaje czynnik infekcyjny za kluczowy w jej rozwoju.
Obecność drobnoustrojów w jamie owodni stwierdzana
jest w blisko połowie przypadków ciężarnych kobiet doświadczających przedwczesnego pęknięcia błon płodowych, jednakże nie u wszystkich z tych kobiet rozwija się
zakażenie wewnątrzowodniowe [3]. Co więcej, niewiele
ponad 10% kobiet z rozpoznanym na podstawie badania
histologicznego zakażeniem wewnątrzowodniowym prezentuje kliniczne jego objawy [3]. PPROM ponadto wiąże
się z różną długością okresu od pęknięcia błon płodowych
do porodu i nie zawsze subklinicznie toczący się proces
zapalny zdąży przekształcić się w pełnoobjawowe zakażenie wewnątrzowodniowe. Konsekwencje niepowikłanego
PPROM są poważne, a obecność dodatkowo jawnej kli-
nicznie infekcji wewnątrzowodniowej (IAI – intra-amniotic
infection) wiążą się ze znaczącym wzrostem zarówno
współczynnika zachorowalności, jaki i umieralności okołoporodowej noworodków [4]. Wrodzone zakażenie płodu,
które klinicznie u noworodka może manifestować się jako
uogólniona bakteriemia i posocznica, wrodzone zapalenie
płuc lub wrodzone zakażenie miejscowe (zapalenie ucha
środkowego, zapalenie kikuta pępowiny, zapalenie spojówek) u noworodka stwierdzane jest w 30-40% przypadków przedwczesnego pęknięcia błon płodowych przed
terminem i zaledwie w 10-20% porodów przedwczesnych
niepowikłanych PPROM [5].
Obecność drobnoustrojów patogennych, endotoksyn
bakteryjnych, produktów ich przemiany materii oraz
toczącego się procesu zapalnego w drogach rodnych pobudza układ immunologiczny ciężarnej. Zaktywowane
makrofagi znajdujące się w doczesnej i łożysku uwalniają
cały szereg cytokin prozapalnych, m.in. IL-1, IL-6, IL-8, IL-10
oraz TNF-α [1]. Początkowo wywołuje to miejscową
reakcję zapalną, a dopiero w miarę nasilenia się tego procesu dochodzi do wzrostu stężenia cytokin w surowicy
krwi ciężarnej. W kolejnym etapie dochodzi do wzrost
osoczowego stężenia CRP w wyniku stymulacji jego syntezy w wątrobie, a na końcu dopiero pojawia się leukocytoza [6]. IL-6 jest jedną z lepiej poznanych cytokin
o wielokierunkowym działaniu, biorącą udział w licznych
1
Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
2
Klinika Medycyny Płodu i Ginekologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
3
Klinika Neonatologii UM w Poznaniu, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
82
T. Łukaszewski, K. Drews, A. Seremak-Mrozikiewicz, P. Sieroszewski, G. Kurzawińska, M. Barlik, M. Wleklak
procesach biologicznych, do których zaliczyć można: odpowiedź ostrej fazy, stan zapalny oraz szeroko pojętą
odpowiedź organizmu na obecność patogenów [7, 8, 17].
Jej stężenie w surowicy krwi matki, wydzielinie pochwowej oraz płynie owodniowym wyraźnie wzrasta w przypadku PPROM oraz IAI [9, 10]. U ludzi zdrowych, bez
aktualnie toczących się chorób o etiologii infekcyjnej, stężenie IL-6 nie przekracza zazwyczaj 1 pg/ml [11-17]. Oznaczenie osoczowego stężenia IL-6 wykorzystywane jest we
wczesnej diagnostyce toczącego się zakażenia, przede
wszystkim bakteryjnego [18]. W literaturze postuluje się
także możliwość wykorzystania oznaczenia stężenia w surowicy krwi kilku wybranych cytokin prozapalnych (IL-6,
G-CSF, TNF-α) w diagnostyce subklinicznego zakażenia
wewnątrzowodniowego oraz wczesnej posocznicy noworodkowej [1,18].
Cel pracy
Celem pracy była ocena wartości predykcyjnej stężenia IL-6 w surowicy krwi matki w okresie do 6 godzin od
pęknięcia błon płodowych oraz w przeciągu 12 godzin od
porodu w prognozowaniu wystąpienia wrodzonego zakażenia noworodka.
G/l, stężenie CRP # 10,00 mg/l, częstość matczynej pracy serca < 100 uderzeń/minutę, częstość płodowej
pracy serca < 160 uderzeń/minutę, prawidłowy zapach
płynu owodniowego).
4) Ciąża pojedyncza.
5) Dobry ogólny stan zdrowia, bez przewlekłych chorób
ogólnoustrojowych oraz aktualnie toczących się chorób infekcyjnych.
Tabela 1. Charakterystyka ogólna pacjentek – wybrane elementy
Wiek ciążowy
Wiek ciążowy
Czas trwania
w chwili porodu
w chwili
PPROM (dni)
(tyg.)
PPROM (tyg.)
Średnia
± SD
34 ± 2
5±9
35 ± 2
mediana
35
2
35
min/max
30/36
1/57
31/38
Pacjentki, u których w trakcie poprzednich badań
ultrasonograficznych stwierdzono wady rozwojowe płodu
lub wielowodzie, nie były kwalifikowane do badania.
Tabela 2. Temperatura ogólna ciała, stężenie leukocytów oraz
CRP w chwili kwalifikacji do badania
Materiał
Badanie przeprowadzono w grupie 56 ciężarnych
z rozpoznanym przedwczesnym pęknięciem błon płodowych pomiędzy 30+0 a 36+6 tygodniem ciąży. Do analizy
kwalifikowano pacjentki w okresie od stycznia 2012 do
maja 2013 w Oddziale Porodowym oraz Oddziale Położniczo-Ginekologicznym I Ginekologiczno-Położniczego Szpitala Klinicznego w Poznaniu. Przed przystąpieniem do badania pacjentki szczegółowo informowano o założeniach
i celu przeprowadzanych badań oraz zbierano pisemną
zgodę na udział w analizie. Na przeprowadzenie badania
uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie
Medycznym w Poznaniu nr 572/12.
Wszystkie pacjentki były rasy kaukaskiej, narodowości
polskiej. Ogólny stan zdrowia pacjentek był dobry, bez
istotnych współistniejących chorób ogólnoustrojowych
oraz aktualnie toczących się chorób infekcyjnych. Wśród
kobiet włączonych do badania było 41 pierwiastek i 15
wieloródek. Średni wiek ciężarnych wynosił 29 lat, natomiast średni wiek ciążowy w momencie pęknięcia błon
płodowych 34 tygodnie. Okres od pęknięcia błon płodowych do porodu trwał średnio 5 dni, a pacjentki rodziły
w większości przypadków w 35. tygodniu ciąży.
Pacjentki kwalifikowano do badania po spełnieniu następujących kryteriów włączenia do badania:
1) Rozpoznanie PPROM między 30+0 a 36+6 tygodniem
ciąży.
2) Czas od pęknięcia błon płodowych do kwalifikacji do
badania # 6 godzin.
3) Brak objawów infekcji wewnątrzowodniowej (temperatura ogólna ciała # 37,0°C, stężenie leukocytów # 15
Temperatura
Stężenie
Stężenie CRP
ogólna ciała
leukocytów
w surowicy krwi
w chwili
w surowicy
w chwili
kwalifikacji krwi w chwili
kwalifikacji do
do badania kwalifikacji do
badania (mg/l)
(°C)
badania (G/l)
średnia
± SD
36,8 ± 0,2
10,71 ± 2,91
5,31 ± 4,8
mediana
36,8
11,02
3,52
min/max
36,4/37,0
2,10/15,00
0,90/10,00
Pacjentki włączone do badania podzielono retrospektywnie na dwie grupy – w zależności od stwierdzenia wrodzonego zakażenia u noworodka, które rozumiano jako
wystąpienie jednej z poniższych sytuacji klinicznych:
a) bakteriemii u noworodka,
b) posocznicy noworodkowej,
c) wrodzonego zapalenia płuc,
d) wrodzonego zakażenia miejscowego (wrodzone zapalenie ucha środkowego, zapalenie spojówek lub
kikuta pępowiny).
U wszystkich ciężarnych w chwili kwalifikacji do analizy przeprowadzono wstępne badanie ginekologiczne
przy użyciu jałowego wziernika pochwowego w celu
potwierdzenia rozpoznania PPROM oraz pobrania
materiału do badania bakteriologicznego. W tym samym
czasie u wszystkich pacjentek wykonywano podstawowe,
internistyczne badanie przedmiotowe, mierzono ciśnienie
tętnicze krwi i temperaturę ogólną ciała oraz pobierano 10
ml krwi z żyły odłokciowej w celu oznaczenia w surowicy
krwi stężenia leukocytów, CRP i IL-6. Pacjentki następnie
Stężenie IL-6 przed i po porodzie w prognozowaniu wrodzonego zakażenia noworodka u kobiet z PPROM
Metodyka
Wszystkie badania laboratoryjne wykonywane były
w Centralnym Laboratorium Ginekologiczno-Położniczego
Szpitala Klinicznego nr 3 w Poznaniu. Ocena morfologii wykonywana była przy użyciu metody cytometrii przepływowej oraz lasera półprzewodnikowego. Stężenie CRP oznaczano metodą immunoturbidymetrii wzmocnionej cząstkami (Roche). Pomiar stężenia IL-6 w surowicy przeprowadzono stosując metodę immunoenzymatyczną ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Do oznaczeń wykorzystano zestaw firmy R&D Systems (Stany Zjednoczone)
Human IL-6 Immunoassay (numer katalogowy HS600B).
Do analizy statystycznej uzyskanych wyników użyto
pakietu SigmaStat3.5 (Systat Software, Inc.). Analizę rozkładu badanych zmiennych oparto na teście Shapiro-Wilka.
Ocenę istotności statystycznej zaobserwowanych różnic
oparto o t-test dla zmiennych niezależnych, o rozkładzie
parametrycznym i paired t-test dla zmiennych zależnych.
Dla zmiennych niezależnych, o rozkładzie nieparametrycznym do oceny istotności statystycznej różnic zastosowano Mann-Whitney Rank Sum Test oraz dla zmiennych
zależnych, test kolejności par Wilcoxona. Dla zastosowanych metod oceny statystycznej przyjęto poziom
istotności statystycznej p < 0,05. Do oceny wartości predykcyjnej zakażenia noworodka zastosowano analizę
krzywych ROC (receiver characteristic operating curve),
którą przeprowadzono za pomocą Pakietu Medycznego
w programie Statistica v.10.0 (StatSoft, Inc; Tulsa). Analizę
przedstawiono jako ocenę wielkości pola pod krzywą
(AUC; 95% CI) oraz czułość i specyficzność testu dla wyznaczonego punktu odcięcia. Poszczególnym zakresom
wartości AUC przydzielono odpowiednią klasyfikację (0,91,0 = bardzo dobry; 0,8-0,9 = dobry; 0,7-0,8 = satysfakcjonujący; 0,6-0,7 = średni; 0,5-0,6 = niedostateczny).
Wyniki
Do grupy pacjentek, które urodziły noworodka bez
cech wrodzonego zakażenia zakwalifikowano 39, natomiast
do grupy pacjentek, u których dziecka stwierdzono cechy
wrodzonego zakażenia – 17 kobiet. Wiek ciążowy w chwili
PPROM oraz w momencie porodu był statystycznie niższy
w grupie pacjentek, których noworodek był zakażony
w porównaniu z kobietami z noworodkiem bez cech zakażenia i przeciętnie wynosił odpowiednio 34 i 33 oraz 35 i 34
tygodnie ciąży.
Nie odnotowano istotnych statystycznie różnic między grupami w długości okresu od pęknięcia błon płodowych do porodu, przedporodowym stężeniu leukocytów, CRP czy IL-6. Po porodzie stężenie zarówno CRP,
leukocytów jak i IL-6 wzrastało, jednakże znamienne
różnice między grupami zaobserwowano tylko w przypadku poporodowego stężenia CRP. Szczegółowe wartości
opisanych parametrów podano w tabeli 3.
W przypadku wszystkich analizowanych parametrów
(leukocyty, CRP, IL-6) zauważono statystycznie istotny
wzrost ich stężenia w czasie 12 godzin od porodu w porównaniu z wartościami uzyskiwanymi w chwili kwalifikacji do badania, niezależnie od występowania wrodzonego zakażenia u noworodka. Szczegółowe wartości
opisanych parametrów podano w tabeli 4.
Analizując pola pod krzywymi ROC dla badanych parametrów zauważono, że tylko w przypadku poporodowego stężenia CRP jest ono zbliżone do wartości 0,8 i miało
wartość 0,77 przy wartości proponowanego punktu odcięcia 68,5 mg/l (P.U. 0,642-0,905). Pola pod krzywymi ROC
dla pozostałych parametrów oscylowały wokół wartości
odpowiadających przypadkowemu rozłożeniu w grupach.
Szczegółowe dane analizy krzywych ROC przedstawiono
w tabeli 5. Graficzne przedstawienie wartości predykcyjnej
stężenia CRP w surowicy krwi matki w przeciągu 12 godzin
od porodu dla wrodzonego zakażenia noworodka przedstawiono na rycinie 1.
Analiza krzywej ROC dla CRP # 12 h od porodu
Proponowany punkt odcięcia 68,85 mg/ml
1,0
0,8
0,6
czułość
obserwowano w warunkach sali porodowej i/lub oddziału
położniczego.
W przypadku gdy od pęknięcia błon płodowych minęło więcej niż 6 godzin, każdej pacjentce podawano profilaktycznie antybiotyki (Cefaleksyna lub Erytromycyna),
które kontynuowano do momentu porodu lub przez co
najmniej siedem kolejnych dni. W przypadku ciężarnych,
które nie ukończyły 34. tygodnia ciąży podawano jeden
kurs steroidoterapii (Betametazon). Stwierdzenie przedwczesnej czynności skurczowej w zapisie KTG stanowiło
podstawę do włączenia dożylnego leczenia tokolitycznego
(Fenoterol). Żadnej pacjentce nie ordynowano profilaktycznego leczenia hamującego czynność skurczową macicy.
W czasie 12 godzin od porodu pobierano ponownie od
każdej pacjentki krew żylną celem oznaczenia w surowicy
stężenia leukocytów, CRP oraz IL-6.
83
68,85
0,4
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
1 - specyficzność
0,8
1,0
Ryc. 1. Wartość predykcyjna stężenia CRP w surowicy krwi matki w ciągu 12 godzin od porodu dla wrodzonego zakażenia noworodka
84
T. Łukaszewski, K. Drews, A. Seremak-Mrozikiewicz, P. Sieroszewski, G. Kurzawińska, M. Barlik, M. Wleklak
Tabela 3. Porównanie badanych parametrów w analizowanych grupach
Noworodek
bez cech zakażenia
wrodzonego
Noworodek
z cechami zakażenia
wrodzonego
p
Wiek ciążowy w chwili kwalifikacji do badania (tyg.)
średnia ± SD
mediana
min/max
34 ± 1,6
34
30/36
33 ± 2,1
33
30/36
p < 0,05
Mann-Whitney Rank
Sum Test
Okres od PPROM do porodu (dni)
średnia ± SD
mediana
min/max
6 ± 9,9
2
1/57
5 ± 5,7
2
1/20
ns
Mann-Whitney Rank
Sum Test
Wiek ciążowy w chwili porodu (tyg.)
średnia ± SD
mediana
min/max
35 ± 1,5
35
31/38
34 ± 2,0
34
31/36
p < 0,05
Mann-Whitney Rank
Sum Test
Stężenie leukocytów w chwili kwalifikacji do badania (G/l)
średnia ± SD
mediana
min/max
11,19 ± 2,85
12,00
6,00/15,00
9,55 ± 2,92
10,00
4,00/10,00
ns
t-Test
Stężenie leukocytów po porodzie (G/l)
średnia ± SD
mediana
min/max
16,56 ± 5,57
15,31
6,60/28,87
17,92 ± 7,25
15,93
9,20/34,76
Stężenie CRP w chwili kwalifikacji do badania (mg/l)
średnia ± SD
mediana
min/max
5,66 ± 5,66
4,01
0,87/10,00
5,25 ± 5,33
3,39
1,43/10,00
Stężenie CRP po porodzie (mg/l)
średnia ± SD
mediana
min/max
29,41 ± 26,0
23,81
1,6/118,1
83,52 ± 72,3
68,92
12,5/223,4
Stężenie IL-6 w chwili kwalifikacji do badania (pg/ml)
średnia ± SD
mediana
min/max
5,27 ± 3,42
4,09
0,58/11,72
5,68 ± 4,43
2,96
0,84/13,16
Stężenie IL-6 po porodzie (pg/ml)
średnia ± SD
mediana
min/max
7,51 ± 3,43
7,88
1,83/13,20
8,10 ± 3,37
8,09
2,69/13,45
ns
t-Test
ns
Mann-Whitney Rank
Sum Test
p < 0,05
Mann-Whitney Rank
Sum Test
ns
Mann-Whitney Rank
Sum Test
ns
Mann-Whitney Rank
Sum Test
Tabela 4. Zestawienie analizowanych parametrów w zależności od czasu pobrania próbki
Noworodek
bez cech zakażenia wrodzonego
Moment kwalifikacji
do badania
Moment
porodu
Stężenie leukocytów (G/l)
średnia ± SD
mediana
min/max
11,19 ± 2,85
12,00
6,00/15,00
16,56 ± 5,57
15,31
6,60/28,87
< 0,001
t-Test
Stężenie CRP (mg/l)
średnia ± SD
mediana
min/max
5,66 ± 5,66
4,01
0,87/10,00
29,41 ± 26,0
23,81
1,61/118,12
< 0,001
Wilcoxon Signed Rank
Test
Stężenie IL-6 (pg/ml)
średnia ± SD
mediana
min/max
5,27 ± 3,42
4,09
0,58/11,72
7,51 ± 3,43
7,88
1,83/13,20
< 0,001
t-Test
p
85
Stężenie IL-6 przed i po porodzie w prognozowaniu wrodzonego zakażenia noworodka u kobiet z PPROM
Noworodek
z cechami zakażenia wrodzonego
Moment kwalifikacji
do badania
Moment
porodu
Stężenie leukocytów (G/l)
średnia ± SD
mediana
min/max
9,55 ± 2,92
10,00
4,00/10,00
17,92 ± 7,25
15,93
9,20/34,76
< 0,001
t-Test
Stężenie CRP (mg/l)
średnia ± SD
mediana
min/max
5,25 ± 5,33
3,39
1,43/10,00
83,52 ± 72,3
68,92
12,51/223,42
< 0,001
t-Test
Stężenie IL-6 (pg/ml)
średnia ± SD
mediana
min/max
5,68 ± 4,43
2,96
0,84/13,16
8,10 ± 3,37
8,09
2,69/13,45
< 0,001
t-Test
p
Tabela 5. Wartość predykcyjna wystąpienia wrodzonego zakażenia noworodka na podstawie stężenia leukocytów,
CRP oraz IL-6 przed i po porodzie
Ryzyko wystąpienia zakażenia
u noworodka
AUC
SE
Przedział
ufności 95% CI
Punkt
odcięcia
Czułość (%)
Specyficzność
(%)
Stężenie leukocytów w surowicy krwi matki
w chwili kwalifikacji do badania (G/l)
0,349
0,77
0,198-0,500
15
5,9
89
Stężenie leukocytów w surowicy krwi matki
po porodzie (G/l)
0,523
0,087
0,352-0,694
31,96
11,8
100
Stężenie CRP w surowicy krwi matki
w chwili kwalifikacji do badania (mg/l)
0,478
0,083
0,315-0,642
10
5,9
94,9
Stężenie CRP w surowicy krwi matki
po porodzie (mg/l)
0,77
0,67
0,642-0,905
68,85
52,9
94,9
Stężenie IL-6 w surowicy krwi matki
w chwili kwalifikacji do badania (pg/ml)
0,505
0,094
0,321-0,690
10,584
23,5
92
Stężenie IL-6 surowicy krwi matki
po porodzie (pg/ml)
0,545
0,084
0,381-0,710
13,455
5,9
100
Dyskusja
Powiązanie między porodem przedwczesnym, przedwczesnym pęknięciem błon płodowych, zakażeniem wewnątrzowodniowym, wrodzonym zakażeniem noworodka
oraz wzrostem osoczowego stężenia IL-6, CRP i leukocytów
jest szeroko udokumentowane w piśmiennictwie i zostało
także potwierdzone w powyższym badaniu [19, 20].
Średnie stężenie IL-6 w surowicy krwi matki w chwili
kwalifikacji do badania w obu grupach nie przekraczało
wartości 5,7 pg/ml. Podobne wyniki uzyskał Gulati i wsp.,
w pracy którego u pacjentek z wykluczonym klinicznie
jawnym zakażeniem wewnątrzowodniowym podczas przyjęcia do szpitala wartość stężenia IL-6 wynosiła 3,98 pg/ml
[6]. Zauważono także w obu badaniach istotny wzrost stężenia IL-6, porównując wartości w chwili kwalifikacji do badania oraz wartości uzyskiwane po 48 godzinach od
pierwszego pobrania lub w przypadku powyższego badania, w okresie 12 godzin od porodu [6]. Gulati i wsp. uznali
wartość stężenia IL-6 $ 8 pg/ml za proponowany punkt odcięcia dla testu oceniającego wartość predykcyjną matczynego, osoczowego stężenia IL-6 (po 48 godzinach od pierwszego pobrania) dla zakażenia wewnątrzowodniowego
potwierdzonego badaniem histopatologicznym.
W tej samej pracy wrodzone zakażenie noworodka
przebiegające z posocznicą noworodkową korelowało z osoczowym stężeniem IL-6 we krwi matki $ 8 pg/ml. W naszym
badaniu pacjentki, które urodziły noworodka z cechami zakażenia wrodzonego, miały średnie stężenie IL-6 w surowicy
krwi również powyżej tej wartości (8,10 pg/ml).
Niestety w obu grupach (noworodki bez cech zakażenia oraz noworodki z cechami zakażenia), wartości
stężeń IL-6 po porodzie miały podobną wartość (7,51 vs.
8,10 pg/ml) i nie różniły się między sobą w istotny statystycznie sposób, co w konsekwencji skutkowało uzyskaniem bardzo niskiej wartości predykcyjnej stężenia IL-6
w surowicy krwi matki dla wrodzonego zakażenia noworodka. Kontrastowało to z rezultatem uzyskanym przez
Gulati i wsp., gdzie osoczowe stężenie IL-6 we krwi matki
$ 8 pg/ml (drugie pobranie – po 48 godzinach od pierwszego oznaczenia) odznaczało się wysoką wartością predykcyjną dla wrodzonego zakażenia noworodka przebiegającego z posocznicą noworodkową (przy czułości i specyficzności odpowiednio wynoszącej 82,6% oraz 86,3%) [6].
W pracy Mercer B. i wsp., podobnie jak w naszym badaniu, nie zauważono, aby stężenie IL-6 w surowicy krwi
matki w chwili zdiagnozowania PPROM lub w trakcie
86
T. Łukaszewski, K. Drews, A. Seremak-Mrozikiewicz, P. Sieroszewski, G. Kurzawińska, M. Barlik, M. Wleklak
porodu charakteryzowało się przynajmniej satysfakcjonującą wartością predykcyjną dla wrodzonego zakażenia
noworodka [21].
Podobne badanie przeprowadził również w 2010 roku
Kopyra P. i wsp., który uzyskał wartość AUC 0,572 (95%
P.U. 0,396- 0,748) dla stężenia IL-6 w surowicy krwi matki
w okresie 12 godzin od PPROM. Wartość ta niestety mieści
się w zakresie wyników odpowiadających wynikom niedostatecznym (w przyjętej w naszym badaniu klasyfikacji
wyników analizy krzywej ROC) w przewidywaniu konkretnego zdarzenia [22].
Podkreślenia wymaga fakt, że w naszej pracy, analizowano jedynie jeden marker zakażenia, poza CRP i leukocytozą. Z uwagi na złożoność etiopatogenezy IAI oraz
procesu odpowiedzi organizmu na obecność patogenów,
raczej trudno przypuszczać, iż w przyszłości uda się wytypować pojedyncze białko odznaczające się wystarczająco
wysoką zdolnością przewidywania niekorzystnego wyniku
położniczego zarówno matki, jak i noworodka. Pozostaje
nadal konieczność dalszego poszukiwania wiarygodnych
narzędzi diagnostycznych subklinicznego IAI, a tym samym stworzenia możliwości przygotowania odpowiednich
standardów postępowania w przypadku PPROM między
30+0 a 36+6 tygodniem ciąży.
Wnioski
1) Oznaczenie stężenia IL-6 w ciągu 6 godzin od PPROM
oraz w okresie 12 godzin od porodu nie umożliwia
identyfikacji pacjentek z PPROM między 30+0 a 36+6
tygodniem ciąży, których noworodek rozwinie cechy
wrodzonego zakażenia.
2) Stężenia CRP w surowicy krwi matki w okresie 12 godzin od porodu pozwala wyróżnić pacjentki z PPROM
pomiędzy 30+0 a 36+6 tygodniem ciąży, u których
noworodki powinny być obserwowane w kierunku
wrodzonego zakażenia.
3) Im niższy wiek ciążowy, w którym dochodzi do PPROM,
tym ryzyko wrodzonego zakażenia noworodka wydaje
się być wyższe.
Preterm Premature Rupture of Membranes. Am. J. Reprod.
Immunol. 67: 235-240.
[7] Hirano T. (1998) Interleukin 6 and its receptor: ten years
later. Int. Rev. Immunol. 16: 249-284.
[8] Mukaino M., Nakamura M., Okada S. i wsp. (2008) Role of
IL-6 in regulation of inflammation and stem cell differentiation in CNS trauma. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi.
31(2): 93-8.
[9] Holst R.M., Laurini R., Jacobsson B. i wsp. (2007) Expression
of cytokines and chemokines in cervical and amniotic fluid:
relationship to histological chorioamnionitis. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 20: 885-893.
[10] Sorokin Y., Romero R., Mele L. i wsp. (2010) Maternal serum
interleukin-6, C-reactive protein, and matrix metalloproteinase-9 concentrations as risk factors for preterm birth < 32
weeks and adverse neonatal outcomes. Am. J. Perinatol. 27:
631-640.
[11] D’Auria L. i wsp. (1997) Cytokines in the sera of patients
with pemphigus vulgaris: interleukin-6 and tumour necrosis
factor-alpha levels are significantly increased as compared
to healthy subjects and correlate with disease activity. Eur.
Cytokine Netw. 8: 383.
[12] Yamamura, M. i wsp. (1998) Circulating interleukin-6 levels
are elevated in adult T-cell leukaemia/lymphoma patients
and correlate with adverse clinical features and survival. Br.
J. Haematol. 100: 129.
[13] Angstwurm, M.W.A. i wsp. (1997) Cyclic plasma IL-6 levels
during normal menstrual cycle. Cytokine 9: 370.
[14] Mouawad R. i wsp. (1996) Endogenous interleukin 6 levels
in patients with metastatic malignant melanoma: correlation
with tumor burden. Clin. Cancer Res. 2: 1405.
[15] Sakamoto K. i wsp. (1994) Elevation of circulating interleukin 6 after surgery: factors influencing the serum level. Cyto-
kine 6: 181.
[16] Heinrich P.C., Behrmann I., Müller-Newen G. (1998) Interleu-
kin-6-type cytokine signalling through the gp130/Jak/ STAT
pathway. Biochem. J. 334 (Pt 2): 297-314.
[17] Rose-John S. (2012) IL-6 Trans-Signaling via the Soluble IL-6
Receptor: Importance for the Pro-Inflammatory Activities of
IL-6. Int. J. Biol. Sci. 8(9): 1237-1247.
[18] Abdollahi A., Shoar S. (2012) Diagnostic Value of Simultaneous Measurement of Procalcitonin, Interleukin-6 and hsCRP in Prediction of Early-Onset Neonatal Sepsis, Mediterr.
J. Hematol. Infaect Dis. 4(1):e 2012028.
[19] Dammann O., Leviton A. (1997) Maternal Intrauterine Infec-
tion, Cytokines, and Brain Damage in the Preterm Newborn.
Pediatric Research 42: 1-8.
[20] Gomez R., Ghezzi F., Romero R. i wsp. (1995) Premature la-
bor and intraamniotic infection: clinical aspects and role of
cytokines in diagnosis and pathophysilogy. Clin. Perinatol.
Piśmiennictwo
[1] Bręborowicz G.H., Drews K. i wsp. (2010) Zakażenie wewnątrzowodniowe. [W:] Ciąża wysokiego ryzyka. Bręborowicz
G.H. (red.) Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań.
[2] Noor S., Nazar A.F., Bashir R. i wsp. (2007) Prevalance of
PPROM and it’s outcome. J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad.
19(4).
[3] Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D. i wsp. (2008) Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 371: 75-84.
[4] Mc Parland P.C., Bell S.C. (2004) The fetal membranes and
22: 281-342.
[21] Mercer B.M., Crouse D.T., Goldenberg R.L. i wsp. (2012) The
antibiotic treatment of PPROM study: systematic maternal
and fetal markers and perinatal outcomes. AM J. Obstet.
Gynecol. 206: 145.e1-9.
[22] Kopyra P., Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K. (2010) Use-
fulness of PCT, IL-6, CRP measurement in the prediction of
intraamniotic infection and newborn status in pregnant women with premature rupture of membranes. Ginekol. Pol.
mechanisms underlying their labour associated and prelabour rupture during pregnancy. Fetal Matern. Med. Rev.
15: 73-108.
[5] Szczapa J., Wojsyk-Banaszak I. (2005) Wybrane problemy zakażeń okresu noworodkowego. Polskie Towarzystwo Zakażeń Szpitalnych.
[6] Gulati S., Bhatnagar S., Raghunandan C. i wsp. (2012) Inter-
leukin-6 as a Predictor of Subclinical Chorioamnionitis in
81: 336-341.
J
Tomasz Łukaszewski
Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
ul. Polna 33, 60-535 Poznań
e-mail: [email protected]
Stężenie IL-6 przed i po porodzie w prognozowaniu wrodzonego zakażenia noworodka u kobiet z PPROM
IL-6 level before and after delivery in women with PPROM
as a predictive marker of neonatal infection
One of the essential obstetrical problems in the case of PPROM (Preterm Premature Rupture of Membranes) after 30
weeks of gestation is to select pregnant women who at the moment of PPROM already have subclinical intra-amniotic
infection, which would make it possible to introduce the appropriate management in that specific situation. The aim
of this investigation was to assess the predictive value of IL-6 level in maternal serum in the period of up to 6 hours
after PROM and within 12 hours after delivery, in the prediction of neonatal infection. 56 patients with PPROM between
30+0 and 36+6 weeks of gestation were enrolled to the analysis. The IL-6 level was measured using the immunoassay
(ELISA). To the group of patients who delivered an infant without any signs of neonatal infection 39 women were assigned, whereas to the group of patients with an infant with diagnosed neonatal infection 17 women were assigned.
Mean maternal serum IL-6 concentration within 6 hours after PROM was 5.27 ± 3.42 pg/ml and 5.68 ± 4.43 pg/ml
respectively, and within 12 hours after delivery 7.51 ± 3.43 pg/ml and 8.10 ± 3.37 pg/ml respectively. No statistically
significant differences between these two groups in maternal serum IL-6 concentration were observed, before and after
delivery. IL-6 concentration in the period of 6 hours after PPROM and within 12 hours after delivery does not make
it possible to identify patients with PPROM between 30+0 and 36+6 weeks of gestation whose infants will develop
neonatal infection.
Key words: interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP), leukocytosis, neonatal infection, preterm premature rupture
of membranes (PPROM)
87