Polimorfizm M235T genu angiotensynogenu a rozwój

Adam Kozera2, Władysław Grzeszczak1, Wanda Romaniuk2,
Mariola Dorecka2
PRACA ORYGINALNA
1
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Oczu Śląskiej Akademii Medycznej w Sosnowcu
2
Polimorfizm M235T genu angiotensynogenu
a rozwój retinopatii cukrzycowej u chorych
na cukrzycę typu 2
Angiotensinogen gen M235T polymorphism and the development of diabetic
retinopathy in the patients of diabetes mellitus type 2
Abstract
Background. Diabetic retinopathy is one of the major causes of blidness in developed countries. Many studies have
supported a role of the genetic factors in the development
of diabetic retinopathy. The aim of the study was to estimate
whether angiotensinogen (AGT) M235T polymorphism contributes to the development and progression of diabetic
retinopathy in patients with diabetes type 2.
Materials and methods. We examined 613 patients with
NIDDM (414 women and 199 men). The time of diabetes
duration from initial diagnosis was not shorter than 10 years
in cases where clinical symptoms of diabetic retinopathy
were not found. Features of retinopathy were recognized
by ophthalmoscopy through dilated pupils and classified
as: 1 — no-retinopathy; 2 — non-proliferative retinopathy,
3 — pre-proliferative retinopathy, 4 — proliferative retinopathy. The kind of polymorphism AGT gene were defined
by the means of PCR reaction.
Wstęp
Ogromnym problemem społecznym i ekonomicznym
jest systematyczny wzrost przypadków ślepoty w przebiegu retinopatii cukrzycowej. Retinopatia cukrzycowa
jest przyczyną około 10% nowo rejestrowanych przypadków ślepoty w ogólnej populacji, a ponad 20% przy-
Adres do korespondencji: prof dr hab. med. Wanda Romaniuk
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Oczu Śl. AM w Katowicach
41–200 Katowice
tel. +48 (0 prefiks 32) 368 20 28
Copyright © 2002 Via Medica, ISSN 1643–3165
Results. In the examined group no-retinopathy was found
in 53.2%, non-proliferative retinopathy was found in 40.1%,
in 4.2% — pre-proliferative retinopathy and in 2.5% proliferative retinopathy was diagnosed. Our findings indicate that
the patients with no-retinopathy had not significantly higher
incidence of some polymorphism in comparison with retinopathy patients. It was shown too that the patients with
severe stages of retinopathy (pre-proliferative and proliferative) had not significantly higher incidence of some AGT
polymorphism in comparison with non-proliferative retinopathy patients.
Conclusions. In this study we have not found that an AGT
molecular variant is associated with the development and
progression of diabetic retinopathy in NIDDM.
key words: diabetes type 2, diabetic retinopathy,
polymorphism of angiotensinogen gen
padków ślepoty w grupie chorych między 45–74 rokiem
życia [1]. Obecność retinopatii w chwili rozpoznania cukrzycy typu 2 ocenia się na 4–12%. Najcięższa postać
retinopatii — retinopatia proliferacyjna — rozwija się
u 25% chorych na cukrzycę po 15 latach trwania choroby, zwiększając się do 67% po 35 latach od rozpoznania
cukrzycy [2, 3].
Na rozwój retinopatii cukrzycowej wpływają nie tylko
czynniki metaboliczne, hemodynamiczne i środowiskowe, lecz również czynniki genetyczne [4–14]. Do genów
kandydatów o dużym znaczeniu dla predyspozycji do
rozwoju retinopatii cukrzycowej zalicza się gen enzymu
konwertującego angiotensynę I, gen kolagenu IV 1a, gen
reduktazy aldozy, geny układu HLA. Sugerowano, że do
tej grupy mogą należeć: gen TNF-b (tumour necrosis fac-
www.ddk.viamedica.pl
71
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2002, tom 2, nr 1
tor b), gen IGF-1 (insulin-like growth factors 1), gen PAI-1
(plasminogen activator inhibitor 1), a także najprawdopodobniej gen angiotensynogenu (AGT).
Gen AGT położony jest w chromosomie 1q42. Aktywność kodowanego przez niego białka zależy od polimorfizmu metionina-treonina (MT) w pozycji 235. Opisano, że najwyższe poziomy AGT w surowicy występują
u osób z genotypem TT w porównaniu z homozygotami
MM i heterozygotami MT. W wielu badaniach stwierdzono powiązanie tego polimorfizmu z nadciśnieniem tętniczym [15–17] i nefropatią cukrzycową [18, 19]. Wyniki
niektórych badań wskazują na istnienie korelacji pomiędzy występowaniem zmian cukrzycowych w narządzie
wzroku i nerkach [11, 20–24], których podłożem byłyby
zaburzenia w mikrokrążeniu [11, 24].
Przemawiałoby za tym także odkrycie wewnątrzgałkowego układu renina-angiotensyna (ekspresja reninowego
mRNA, angiotensynowego mRNA i ACE mRNA) [25].
Celem pracy była próba odpowiedzi na pytania: czy
polimorfizm M235T genu angiotensynogenu wiąże się
z występowaniem retinopatii cukrzycowej u chorych na
cukrzycę typu 2 i czy wpływa on na progresję retinopatii
u tych chorych.
Materiał i metody
W celu wybrania badanej grupy zdiagnozowano chorych na cukrzycę typu 2, którzy zgłosili się do Wojewódzkiej Przychodni dla Chorych na Cukrzycę w Zabrzu w okresie od lipca 1996 do stycznia 1997 roku.
Wszyscy chorzy należeli do rasy kaukaskiej i byli mieszkańcami Zabrza. Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę Komisji Etyki ds. Badań Naukowych przy Śląskiej Akademii Medycznej. Chorych poinformowano
o celu i sposobie przeprowadzenia badania oraz uzyskano od nich pisemną zgodę na uczestnictwo w badaniu.
Przebadano 929 chorych. Do dalszych badań zakwalifikowano 613 chorych, u których:
— czas trwania cukrzycy od momentu jej rozpoznania
i rozpoczęcia leczenia wynosił 10 lub więcej lat (niezależnie od obecności retinopatii) bądź był krótszy,
pod warunkiem że stwierdzono zmiany cukrzycowe
na dnie oczu;
— zachowana była przezierność ośrodków optycznych
w co najmniej jednym oku;
— nie stwierdzono jaskry.
U każdego chorego przeprowadzono następujące
badania okulistyczne:
— ocena ostrości wzroku do dali i do bliży;
— pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego;
— badanie przedniego odcinka gałki ocznej w lampie
szczelinowej;
72
— badanie dna oczu po uprzednim rozszerzeniu źrenic
1-procentowym roztworem Tropicamidum i 10-procentowym roztworem Neo-Synephrine; wziernikowanie pośrednie przeprowadzono w lampie szczelinowej, używając soczewki Volk +90 D.
Stopień zaawansowania retinopatii
cukrzycowej
Stopień zaawansowania retinopatii cukrzycowej klasyfikowano jako: 1 — brak cech retinopatii; 2 — retinopatia nieproliferacyjna (mikrotętniaki, krwotoki śródsiatkówkowe, wysięki twarde, nieprawidłowości w strefie
FAZ — dołkowa strefa beznaczyniowa, foveolar avascular zone); 3 — retinopatia przedproliferacyjna (wszystkie
zmiany jak w punkcie 2 oraz wysięki miękkie, paciorkowatość żył, mikronaczyniowe nieprawidłowości śródsiatkówkowe — IRMA, intraretinal microvascular abnormalities); 4 — retinopatia proliferacyjna (jeżeli występował
przynajmniej jeden z następujących objawów: neowaskularyzacja na tarczy nerwu wzrokowego –– NVD, neovascularisation on the disc, neowaskularyzacja w innym
miejscu na siatkówce — NVE, neovascularisation elsewhere, krwotoki przedsiatkówkowe, krwotoki do ciała
szklistego, trakcyjne odwarstwienie siatkówki, neowaskularyzacja tęczówki i/lub kąta przesączania).
Stopień zaawansowania retinopatii określano według
zaburzeń w oku z gorszymi zmianami. W przypadku
nieprzezierności ośrodków optycznych w jednym oku
stopień zaawansowania zmian cukrzycowych określano
na podstawie zmian w drugim oku.
Objawy retinopatii cukrzycowej w plamce określano
jako obrzęk plamki oraz klinicznie znamienny obrzęk
plamki i na podstawie współistniejących objawów klasyfikowano do poszczególnych rodzajów retinopatii.
Stężenie hemoglobiny glikowanej HbA1c
Oznaczenie stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1c
wykonywano metodą wysokojakościowej płynnej chromatografii (HPLC, high performance liquid chromatography) z użyciem autoanalizatora Bio Rad.
Badania genetyczne
Kwas DNA izolowano z leukocytów krwi obwodowej.
Oznaczenie polimorfizmu genu angiotensynogenu przeprowadzono metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR, polymerase chain reaction) z dwoma specyficznymi primerami:
1. 5’-GAT GCG CAC AAG GTC CTG TC;
2. 5-GCG CGC GCC AGC AGA GAG GTT TGC CT.
Polimerazową reakcję łańcuchową prowadzono
w amplifikatorze GeneAmp 2400 (Perkin Elmer ) z 150 ng
genomowego DNA w 50 µl mieszaniny reakcyjnej o składzie: po 10 mmol/l każdego z primerów, 20 j./ml poli-
www.ddk.viamedica.pl
Adam Kozera i wsp. Polimorfizm M235T genu angiotensynogenu a retinopatia cukrzycowa
merazy PrimeZyme (Biometra), 1,5 mmol/l MgCl2,
2,5 mmol/l dATP, dGTP, dTTP i dCTP. Po wstępnej denaturacji w 95°C przez 5 minut prowadzono 30 cykli:
1 minuta w 95°C, 1 minuta w 55°C i 1 minuta w 72°C.
Produkty PCR były poddane elektroforezie w 10-procentowym żelu poliakrylamidowym z rosnącym linijnie
stężeniem środka denaturującego (40–60%, gdzie 100%
to 7 m, mocznik w 40-procentowym foramidzie). Elektroforezę wykonano w buforze 1 ¥ TAE w stałej temperaturze 60°C, po przyłożeniu napięcia 10 Vcm przez
4 godziny. Produkty reakcji analizowano po zabarwieniu
bromkiem etydyny (stężenie 4 mg/l). Obecność pojedynczego zdenaturowanego fragmentu w stężeniu 48%
zdefiniowano jako genotyp homozygotyczny MM, obecność pojedynczego zdenaturowanego fragmentu w stężeniu 48,5% określono jako genotyp homozygotyczny
TT, a obecność obu fragmentów — jako genotyp heterozygotyczny MT.
Analiza statystyczna
Ocenę normalności danych rozkładów empirycznych
wykonano na podstawie testu Shapiro-Wilka (mała liczebność próby) lub testu zgodności c2 (duża liczebność próby). W związku z tym, że badane zmienne ilościowe nie spełniały kryterium normalności, podstawową
analizę danych przeprowadzono, wykorzystując jako
miarę położenia medianę, a jako miarę zmienności —
zakres, natomiast weryfikacji hipotez statystycznych dokonano, stosując testy nieparametryczne. Analizę statystyczną dla dwóch niezależnych grup przeprowadzono
z zastosowaniem testu U Manna-Whitneya, a dla trzech
niezależnych grup — testu Kruskala-Wallisa. Różnice
częstości występowania genotypów i alleli badanego
polimorfizmu oceniano, stosując test niezależności c2.
Za istotne statystycznie przyjęto wartości p < 0,05.
Wyniki
Analizie poddano 613 chorych. U 326 osób (53,2%)
stwierdzono brak retinopatii cukrzycowej, u 246 (40,1%)
— retinopatię nieproliferacyjną, u 26 (4,2%) — retinopatię przedproliferacyjną, a u 15 chorych (2,5%) — retinopatię proliferacyjną, Badana grupa składała się z 199
(32,5%) mężczyzn i 414 (67,5%) kobiet. W grupie mężczyzn u 105 (52,8%) nie wykryto retinopatii, u 94 (47,2%)
chorych stwierdzono objawy retinopatii cukrzycowej.
W grupie kobiet u 221 (53,4%) nie wykryto retinopatii,
u 193 (46,6%) osób stwierdzono objawy retinopatii cukrzycowej.
Grupa chorych z objawami retinopatii cukrzycowej
liczyła 287 osób i składała się z 94 (32,8%) mężczyzn
i 193 (67,2%) kobiet. W grupie 246 chorych z retinopatią
nieproliferacyjną było 73 (29,7%) mężczyzn i 173
(70,3%) kobiet. Ze względu na małą liczebność grup
z retinopatią przedproliferacyjną (26 chorych) i proliferacyjną (15 chorych) połączono je i otrzymano grupę,
w której było 21 (51,2%) mężczyzn i 20 (48,8%) kobiet.
Stężenie HbA1c było znacząco wyższe u chorych
z objawami retinopatii cukrzycowej niż u chorych bez
objawów retinopatii. Również czas trwania cukrzycy
i wiek, w którym rozpoznano chorobę, znacząco się różniły. Nie stwierdzono natomiast znaczących różnic pomiędzy grupami, biorąc pod uwagę BMI (body mass
index) i wiek chorych.
Charakterystykę parametrów klinicznych i biochemicznych badanych grup przedstawiono w tabeli 1. Analizując rozkład genotypów TT, MM i MT genu AGT, autorzy nie stwierdzili znamiennych różnic pomiędzy grupą
chorych z retinopatią a grupą osób bez retinopatii ani
też pomiędzy grupą chorych z retinopatią nieproliferacyjną a grupą osób z retinopatią przed- i proliferacyjną.
Rozkład genotypów M235T genu AGT w badanych grupach przedstawiono w tabeli 2. Również analiza rozkładu
Tabela 1. Porównanie parametrów klinicznych i biochemicznych chorych na cukrzycę typu 2 bez objawów retinopatii i z objawami retinopatii cukrzycowej
Table 1. The clinical and biochemical parameters in type 2 patients with and without retinopathy
BMI [kg/m²]
Bez retinopatii
n = 326
Retinopatia
n = 287
p
NS
28,6 (19,5–44,5)
28,4 (18,4–46,6)
Wiek (lata)
63 (39–91)
62 (39–80)
NS
Wiek rozpoznania cukrzycy (lata)
48 (23–76)
46 (23–68)
0,0001
14 (10–41)
16 (4–45)
0,0000
7,8 (4,2–13,6)
8,3 (4,9–15,5)
0,0000
Czas trwania cukrzycy (lata)
Stężenie HbA1c (%)
BMI (body mass index) –– indeks masy ciała; NS — nieznamienne statystycznie
www.ddk.viamedica.pl
73
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2002, tom 2, nr 1
Tabela 2. Rozkład genotypów polimorfizmu M235T genu AGT w badanej grupie
Table 2. Distributions genotypes of the polymorphism in the AGT gene in the analysed groups
Grupa
Brak retinopatii
n (%)
Retinopatia
n (%)
Retinopatia nieproliferacyjna
n (%)
Retinopatia przedi proliferacyjna n (%)
Genotyp TT
73 (22,4)
68 (23,7)
60 (24,4)
8 (19,5)
Genotyp MT
170 (52,1)
150 (52,3)
128 (52,0)
22 (53,7)
Genotyp MM
83 (25,5)
69 (24,0)
58 (23,6)
11 (26,8)
326
287
246
41
p = 0,888
p = 0,888
p = 0,7690
p = 0,7690
Ogólna liczba genotypów
p > 0,05
alleli M i T badanego polimorfizmu nie wykazała istotnych
różnic pomiędzy grupą chorych z retinopatią a grupą bez
retinopatii ani między grupą chorych z retinopatią nieproliferacyjną a grupą z retinopatią przed- i proliferacyjną. Rozkład alleli badanego polimorfizmu przedstawiono w tabeli 3.
Dyskusja
W piśmiennictwie często podejmuje się dyskusję dotyczącą wpływu czynników genetycznych na rozwój
i progresję retinopatii cukrzycowej [7, 8, 14, 26] i nefropatii cukrzycowej [18, 19, 27, 28] oraz korelacji miedzy
tymi powikłaniami [20–22, 24, 29, 30]. Wcześniejsze doniesienia na temat genu angiotensynogenu i jego wpływu na rozwój i progresję retinopatii cukrzycowej były
sporadyczne [18]. Więcej publikacji dotyczyło zagadnienia korelacji polimorfizmu AGT i nefropatii cukrzycowej [18, 19, 28]. Kilka zespołów opublikowało negatywne wyniki [28, 30], lecz w kilku pracach wykazano wpływ
polimorfizmu M235T genu angiotensynogenu, a szczególnie allela T, na rozwój nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę insulinozależną (IDDM, insulin dependent diabetes mellitus) [18, 19, 27]. Tarnow i wsp. [28]
donieśli, że polimorfizm ten nie przyczynia się do genetycznej wrażliwości na nefropatię cukrzycową u pacjentów rasy białej z IDDM, jednakże genotyp TT wiąże się
z podwyższonym ciśnieniem krwi u chorych z nefropatią cukrzycową.
Wiele publikacji informuje o zależności między nefropatią i retinopatią cukrzycową –– autorzy sądzą, że powikłania te rozwijają się na podłożu tych samych patologicznych mechanizmów w mikrokrążeniu [20, 23, 24]
jako swego rodzaju kliniczna analogia ocznej i nerkowej
mikroangiopatii. Jednakże wyniki innych badań nad nefropatią i retinopatią cukrzycową negują te podobieństwa [21, 22]. Wagner i wsp. [25] wykazali ekspresję
genu reniny, angiotensynogenu i ACE w różnych częściach oka ludzkiego –– mogłoby to się wiązać z patologicznymi procesami naczyniowymi, jak neowaskularyzacja, w retinopatii cukrzycowej.
Autorzy rozważali możliwość istnienia zależności między polimorfizmem genu angiotensynogenu a obecnością retinopatii cukrzycowej.
Jednakże autorzy niniejszej pracy nie znaleźli znaczących różnic w dystrybucji genotypów TT, MT i MM
genu angiotensynogenu pomiędzy grupami chorych
z retinopatią i bez tego schorzenia. Nie odnotowano
również tych różnic pomiędzy grupą chorych z retinopatią nieproliferacyjną a grupą chorych z poważnymi stadiami retinopatii (przedproliferacyjną i proliferacyjną).
Również dystrybucja alleli M i T nie wykazała powiązania z obecnością i progresją retinopatii cukrzycowej
w badanych grupach chorych na cukrzycę typu 2.
Uzyskane wyniki są zgodne z wynikami innych autorów [18], którzy również nie znaleźli tych korelacji.
Na podstawie obecnego badania dużej grupy chorych
na cukrzycę typu 2 autorzy niniejszej pracy wnioskują, że
polimorfizm M235T genu angiotensynogenu nie przyczy-
Tabela 3. Częstość występowania alleli MT w badanej grupie
Table 3. Frequencies of M/T alleles in the study groups
Grupa
Retinopatia
n (%)
Retinopatia nieproliferacyjna
n (%)
Retinopatia przedi proliferacyjna n (%)
Allel T
316 (48,5)
286 (49,8)
248 (50,4)
38 (46,3)
Allel M
336 (51,5)
288 (50,2)
244 (949,6)
44 (53,7)
652
574
492
82
p = 0,635
p = 0,635
p = 0,495
p = 0,495
Ogólna liczba haplotypów
74
Brak retinopatii
n (%)
www.ddk.viamedica.pl
Adam Kozera i wsp. Polimorfizm M235T genu angiotensynogenu a retinopatia cukrzycowa
nia się do genetycznej podatności na rozwój i progresję
retinopatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2.
Wnioski
Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano,
że:
— polimorfizm genu M235T nie wykazuje związku
z obecnością retinopatii cukrzycowej u chorych na
cukrzycę typu 2;
— polimorfizm ten nie wykazuje związku z progresją retinopatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2.
Streszczenie
Wstęp. Retinopatia cukrzycowa jest główną przyczyną utraty wzroku mieszkańców krajów rozwiniętych. Wpływ czynników genetycznych na rozwój tego powikłania potwierdzono
w licznych badaniach. Celem pracy było znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy polimorfizm M genu angiotensynogenu wpływa na powstanie i progresję retinopatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2.
Materiał i metody. Badanie przeprowadzono w grupie 613
chorych (414 kobiet i 199 mężczyzn). Czas trwania cukrzycy od postawienia diagnozy był nie krótszy niż 10 lat. Retinopatię rozpoznawano za pomocą badania oftalmoskopowego po rozszerzeniu źrenic i klasyfikowano jako: 1 — brak
retinopatii; 2 — retinopatia nieproliferacyjna; 3 — retinopatia przedproliferacyjna; 4 — retinopatia proliferacyjna. Rodzaj polimorfizmu badano przy użyciu polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR).
Wyniki. W badanej grupie u 53,2% osób nie stwierdzono
cech retinopatii, retinopatię nieproliferacyjną stwierdzono
u 40,1%, przedproliferacyjną — u 4,2%, a proliferacyjną
— u 2,5%. Wyniki badania wykazały, że u pacjentów bez cech
retinopatii nie obserwowano znamiennie wyższej częstotliwości występowania któregoś z polimorfizmów w porównaniu
z chorymi, u których stwierdzono cechy retinopatii. Również
u chorych z poważnymi stadiami retinopatii (przedproliferacyjna i proliferacyjna) nie obserwowano znamiennych statystycznie różnic w dystrybucji badanego polimorfizmu.
Wnioski. Uzyskane wyniki nie potwierdziły wpływu polimorfizmu M235T genu angiotensynogenu na występowanie
i progresję retinopatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę
typu 2.
słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, retinopatia cukrzycowa,
polimorfizm genu angiotensynogenu
Piśmiennictwo
1. Kahn H.A., Hiller R. Blindness caused by diabetic retinopathy. Am. J. Ophthalmol. 1974; 78: 58–67.
2. Klein R. Retinopathy in a population –– based study. Trans.
Am. Ophthalmol. Soc. 1992; 90: 561–594.
3. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E. Epidemiology of Proliferative
Diabetic Retinopathy. Diabetes Care 1992; 15: 1875–1891.
4. Ballard D.J., Melton L.J., Dweyr M.S., Trautman J.C., Chu C.P.,
O’Fallon W.M., Palumbo P.J. Risk Factors for Diabetic Retinopathy Study A Population –– Based Study in Rochester, Minnesota. Diabetes Care 1986; 9: 334–342.
5. Barbosa J., Saner B. Do Genetics Factors Play a Role in the
Pathogenesis of Diabetic Microangiopathy? Diabetologia
1984; 27: 487–492.
6. Barnett A.H., Britton J.R., Leatherdale B.A. Study of Possible
Risk Factors for Severe Retinopathy in Non-Insulin Dependent Diabetes. BMJ 1983; 287: 529.
7. Bertrams J., Spitznas M. HLA Antigens in Diabetic Retinopathy. Am. J. Ophthalmol.1981; 91: 120.
8. Dornan T.L., Ting A., McPherson C.K., Peckar C.O., Mann
J.L., Turner R.C., Morris P.J. Genetic susceptibility to the development of retinopathy in insulin dependent diabetics. Diabetes 1982; 31: 226–231.
9. Engerman R.L. Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Diabetes 1989; 38: 1203–1206.
10. Kahn H.A., Bradley R. Prevalence of diabetic retinopathy. Br.
J. Ophthalmol. 1975; 59: 345–349.
11. Kalter-Leibovici O., van Dyk D.J., Leibovici L., Loya N., Erman
A., Kremer I., Boner G., Rosenfeld J.B., Karp M., Laron A.Z.
Risk factors for development of diabetic nephropathy and retinopathy in Jewish IDDM patients. Diabetes 1991; 40: 204–210.
12. Moss S.E., Klein R., Klein B.E.K. Ocular factors in the incidence and progression of diabetic retinopathy. Ophthalmology 1994; 101: 77–83.
13. Rich S.S. Mapping Genes in Diabetes: Genetic Epidemiological Perspective. Diabetes 1990; 39: 1315–1319.
14. Stewart L.L., Field L.L., Ross S., Mc Arthur R.G. Genetic Risk
Factors in Diabetic Retinopathy. Diabetologia 1993; 36: 1293–
–1298.
15. Jeunemaitre X., Sourbier F., Kotelevtsev Y.V., Lifton R.P., Williams C.S., Charru A, Hunt S.C., Hopkins P.N., Williams R.R.,
Lalouel J.M., Corvol P. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell 1992; 71: 169–180.
16. Rotimi C., Cooper R., Ogunbiyi O., Morrison L., Ladipo M..,
Tewksbury D., Ward R. Hypertension, Serum Angiotensinogen, and Molecular Variants of the Angiotensinogen Gen
Among Nigerians. Circulation 1997; 95: 2348–2350.
17. Rotimi C., Morrison L., Cooper R., Oyejide C., Effiong E., Ladipo M., Osotemihen B., Ward R. Angiotensinogen Gen in Human Hypertension. Lack of an Association of the 235T Allele
Among African Americans. Hypertension 1994; 24: 591–594.
18. Fogarty D.G., Harron J.C., Hughes A.E., Nevin N.C., Doherty
C.C., Maxwell A.P. A Molecular Variant of Angiotensinogen Is
Associated With Diabetic Nephropathy in IDDM. Diabetes
1996; 45: 1204–1208.
19. Rogus J.J., Moczulski D., Freire M.B.S., Yang Y., Warram J.H.,
Krolewski A.S. Diabetic Nephropathy Is Associated With AGT
Polymorphism T235. Result of a Family-Based Study. Hypertension 1998; 31: 627–631.
20. Chavers B.M. i wsp. Relationship Between Retinal and Glomerular Lesions in IDDM Patients. Diabetes 1994; 43: 441–446.
21. Cruickshanks K.J., Ritter L.L., Klein R., Moss S.E. The Association of Microalbuminuria with Diabetic Retinopathy. Ophthalmology 1993; 100: 862–867.
22. Gall M.A., Rossing P., Skott P., Damsbo P., Vaag A., Bech K.
Prevalence of micro- and macroalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and large vessel disease in European
Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1991; 34: 655–661.
23. Jensen T., Deccert T. Diabetic retinopathy, nephropathy and
neuropathy. Generalized vascular damage in insulin-dependent
diabetic patients. Horm. Metab. Res. 1992; 26 (supl.): 68–70.
24. Lloyd C.E., Orchard T.J. Diabetes complications: the renalretinal link. Diabetes Care 1995; 18: 1034–1036.
25. Wagner J., Danser A.H.J., Derkx F.H.M., Jong de P.T.V.M., Paul
M., Mullins J.J., Schalekamp M.A.D.H., Ganten D. Demon-
www.ddk.viamedica.pl
75
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2002, tom 2, nr 1
stration of renin mRNA, angiotensinogen mRNA, and angiotensin converting enzyme mRNA expression in the human
eye: vidence for an intraocular renin-angiotensin system.Br.
J. Ophthalmol. 1996; 80: 159–163.
26. Rabensteiner D., Abrahamian H., Irsigler K., Hermann K.,
Keiner H., Mayer G., Kaider A., Prager R. ACE gene polymorphism and proliferative retinopathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 1530–1535.
27. Marre M., Jeunemaitre X., Gallois Y., Rodier M., Chatellier G.,
Sert C., Dusselier L., Kahal Z., Chaillous L., Halimi S., Muller
A., Sackmann H., Bauduceau B., Bled F., Passa P., Alhenc-Gelas F. Contribution of genetic polymorphism in the renin
angiotensin system to the development of renal complications in insulin-dependent diabetes: Genetique de la Nephropatie Diabetique (GENEDIAB) study group. J. Clin. Invest.
1997; 99: 1585–1595.
28. Tarnow L., Cambien F., Rossing P., Nielsen F.S., Hansen B.V.,
Ricard S., Poirier O., Parving H.H. Angiotensinogen Gen Poly-
76
morphism in IDDM Patients with Diabetic Nephropathy. Diabetes 1996; 45: 367–369.
29. Marre M., Bernadet P., Gallois Y., Savagner F., Guyene T.T.,
Hallab M., Cambien F., Passa P., Alhenc Gelas F. Relationship Between Angiotensin I Converting Enzyme Gene Polymorphism, Plasma Levels and Diabetic Retinal and Renal
Complications. Diabetes 1994; 43: 384–388.
30. Tarnow L., Cambien F., Rossing P., Nielsen F.S., Hansen B.V.,
Lecerf L., Poirier O., Danilov S., Parving H.H. Lack of relationship between an insertion/deletion polymorphism in the
angiotensin I-converting enzyme gene and diabetic nephropathy and proliferative retinopathy in IDDM patients. Diabetes 1995; 44: 489–494.
31. Schmidt S., Giebel R., Bergis K.H., Strojek K., Grzeszczak
W., Ganten D., Ritz E., and the Diabetic Nephropathy Study
Group. Angiotensinogen gene M235T polymorphism is not
associated with diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11: 1755–1761.
www.ddk.viamedica.pl