Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Transkrypt

Wojciech Rokicki1, Władysław Grzeszczak2
PRACA POGLĄDOWA
1
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Oczu Śląskiej Akademii Medycznej w Sosnowcu, 2Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych,
Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Geny a retinopatia cukrzycowa
Genes and diabetic retinopathy
Wojciech Rokicki
Dr med. Wojciech Rokicki pracuje w Katedrze i Oddziale Klinicznym Chorób Oczu w Sosnowcu Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach. W 2003 roku uzyskał stopień doktora nauk medycznych. Główną tematyką jego badań (prowadzonych
we współpracy z Katedrą i Kliniką Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Katowicach) jest rola czynników
genetycznych w etiopatogenezie retinopatii cukrzycowej.
Władysław Grzeszczak
Urodził się w 1953 roku w Czechowicach-Dziedzicach, prof. zw. dr hab. med., specjalista chorób wewnętrznych, specjalista
nefrolog, specjalista diabetolog. W 1978 roku otrzymał z wyróżnieniem dyplom lekarza medycyny, w 1982 roku uzyskał
tytuł naukowy doktora nauk medycznych, w 1986 roku stopień naukowy doktora habilitowanego, w 1993 roku tytuł
profesora. W latach 1978–1980 pracował jako lekarz rejonowy w Obwodzie Lecznictwa Kolejowego w Katowicach, od 1980
roku jest pracownikiem Śląskiej Akademii Medycznej. Do 1991 roku pracował pod kierunkiem prof. dr. hab. Franciszka
Kokota. Od 1991 roku Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Zawodowych (obecnie Diabetologii i Nefrologii).
Od 1993 roku członek Senatu Śląskiej Akademii Medycznej, zaś od 1996 roku prorektor ds. klinicznych. W 1983 roku
doprowadził do uruchomienia i do 1991 roku prowadził program transplantacji nerek. Zorganizował Oddział Dializoterapii
chorych z niewydolnością nerek leczonych nerkozastępczo metodą hemodializ i dializy otrzewnowej. Utworzył największy
w kraju oddział leczenia nerkozastępczego dla chorych z nefropatią cukrzycową. Stworzył od podstaw pracownię badań
genetycznych. W swoim dorobku naukowym posiada blisko 600 prac opublikowanych w czasopismach krajowych
i zagranicznych. Promotor 44 przewodów doktorskich, opiekun 2 przewodów habilitacyjnych oraz 2 przewodów profesorskich. Recenzent licznych prac doktorskich i habilitacyjnych. Jest autorem licznych wystąpień prezentowanych na zjazdach
krajowych i zagranicznych (w tym na Zjazdach Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego i Nefrologicznego).
Członek licznych polskich towarzystw naukowych (m.in. członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego od 1995 roku, od 2001 roku wiceprezes ZG PTD) oraz zagranicznych: American Diabetes Association, American
Society of Nephrology, EDTA-ERA (European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association), EASD (European Association for the Study of Diabetes), Światowego Towarzystwa Nefrologicznego, ESCI, wiceprezydent grupy nadciśnieniowej EASD. Przewodniczący komitetu organizacyjnego wielu Zjazdów i Sympozjów (V Zjazd PTD, sześciu Sympozjów
Diabetologicznych w Wysowej-Zdroju), Zjazdu Europejskiego Klubu Dializ Otrzewnowych oraz Grupy Nadciśnieniowej
EASD. Konsultant regionalny ds. diabetologii w regionie nr 5 (woj. katowickie, opolskie, częstochowskie i bielsko-bialskie)
do 1998 roku.
Abstract
Diabetic retinopathy is a sight-threatening complication
of the retinal microvasculature. Several studies have provided evidence that the duration of diabetes and glycemic control are the most important factors in the development of retinopathy. However, these factors alone do
not explain occurrence of diabetic retinopathy. This sug-
gests the role of genetic factors in susceptibility to this
microvascular diabetes complication. This article reviews the role of genetic factors in determining diabetic
retinopathy.
key words: diabetic retinopathy, polymorphism, gene,
microangiopathy
Wstęp
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śl. AM
ul. 3 Maja 13/15, 41–800 Zabrze
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 5, 407–416
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643–3165
Retinopatia cukrzycowa jest późnym powikłaniem
cukrzycy stanowiącym jedną z głównych przyczyn trwałej utraty wzroku w krajach wysoko uprzemysłowionych
i rozwijających się [1].
www.ddk.viamedica.pl
407
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 5
Źródłem tego powikłania są zaburzenia mikrokrążenia
siatkówki nazywane mikroangiopatiami. Mikroangiopatia
cukrzycowa nie jest swoista dla narządu wzroku, gdyż
jest to proces uogólniony, wielonarządowy.
Czas trwania cukrzycy i stopień jej metabolicznego
wyrównania to dwa najważniejsze czynniki prowadzące
do rozwoju retinopatii cukrzycowej [2, 3]. Nie zawsze
jednak tłumaczą one częstość i dynamikę zmian cukrzycowych w tylnym biegunie oka [4–7]. Fakt ten nasuwa
podejrzenie istnienia predyspozycji genetycznych do
rozwoju retinopatii cukrzycowej [8–10].
Dane dotyczące roli czynników genetycznych w retinopatii cukrzycowej są nieliczne, a formułowane na ich
podstawie wnioski — często sprzeczne.
Stały rozwój wiedzy z zakresu fizjologii, patofizjologii
i biochemii mikroangiopatii cukrzycowej pozwala na tworzenie coraz nowszych hipotez na temat udziału czynnika genetycznego w rozwoju tego późnego powikłania
cukrzycy. Z kolei dynamiczny rozwój badań genetycznych umożliwia coraz precyzyjniejsze weryfikowanie powyższych hipotez.
W niniejszej pracy zestawiono wyniki badań genów
kandydatów, mogących być ewentualnymi genetycznymi czynnikami ryzyka rozwoju retinopatii w przebiegu
cukrzycy typu 1 i 2.
Geny antygenów zgodności
tkankowej (HLA)
Układ zgodności tkankowej (HLA, human leukocyte
antigen), zwany również major histocompatibility complex (MHC), jest wielkim, zawierającym ponad 100 genów, regionem zlokalizowanym na krótkim ramieniu
chromosomu 6. Większość tych genów koduje proteiny
układu immunologicznego.
W 1978 roku Mooler i wsp. [11] zbadali zależność
między częstością występowania alleli HLA (B8, BW15,
DW3 i DW4) wśród chorych na cukrzycę typu 1, u których początek choroby przypadał na wiek dojrzały,
a stopniem rozwoju retinopatii cukrzycowej. Nie znaleźli
oni istotnego związku pomiędzy częstością występowania któregoś z powyższych alleli a ryzykiem rozwoju
zmian na dnie oka. Dwa lata później w badaniach nad
występowaniem retinopatii cukrzycowej u bliźniaków
wykazano, że u osobników jednojajowych, chorych na
cukrzycę typu 1 częściej rozwijały się późne stadia retinopatii cukrzycowej niż u heterozygot, również chorujących na ten sam typ cukrzycy. Pośród bliźniaków jednojajowych cierpiących z powodu retinopatii cukrzycowej
stwierdzono większą częstość występowania fenotypu
DR3/DR4 niż u heterozygot. Skłoniło to badających do
wysunięcia hipotezy, że układ HLA, a w szczególności
genotyp DR3/DR4, może mieć istotny związek z częst-
408
szym występowaniem retinopatii u chorych na cukrzycę
typu 1 [12]. W badaniach przeprowadzonych w 1981
i 1982 roku opisano istotną dodatnią zależność pomiędzy stadium zaawansowania retinopatii cukrzycowej
a obecnością HLA B15 [13, 14]. Z kolei Dornan i wsp.
[15] badali zależności między występowaniem HLA DR4
w grupach chorych z prawidłowo i nieprawidłowo wyrównaną cukrzycą typu 1 a stopniem zaawansowania
retinopatii. Z obserwacji tych autorów wynika, że dobre
wyrównanie glikemii nie ma aż tak istotnego wpływu na
stopień rozwoju zmian cukrzycowych w oczach, jak występowanie HLA DR4. W grupie chorych z nieprawidłowo wyrównaną cukrzycą i zarazem obecnością HLA DR4
stwierdzono najbardziej zaawansowane zmiany oczne.
W pracach Rand i wsp. [16] oraz Bakera i wsp. [17]
chorych z HLA DR3/DR0, DR4/DR0 i DRX/DRX zaliczono do grupy bardziej zagrożonej rozwojem proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej. Również Cruickshanks i wsp.
[18] wykazali, że w cukrzycy typu 1 HLA DR4+/DR3–
wiąże się z większym ryzykiem rozwoju retinopatii proliferacyjnej niż HLA DR4–/DR3. Autorzy twierdzą, że HLA
DR4 może być genetycznym markerem predyspozycji
do rozwoju retinopatii proliferacyjnej u chorych na cukrzycę typu 1. Szwedzcy naukowcy [19] wykazali, że
chorych na cukrzycę typu 1 z genotypem DR3-DQ2/DR4-DQ8(DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201/DRB1*0401-DQA1*03-DQB1*0302) można zaliczyć do grupy podwyższonego ryzyka rozwoju retinopatii cukrzycowej,
a HLA DQB1*0201/0302 jest najsilniejszym genetycznym markerem dla tego schorzenia. Genetyczne wskaźniki HLA rozwoju retinopatii w przebiegu cukrzycy typu 1
opisali również badacze z Senegalu [20]. Obecność alleli DR9 i DQA1*0301 korelowała dodatnio z obecnością
retinopatii cukrzycowej w przeciwieństwie do obecności alleli DR3 i DQA1*. Wśród badanej populacji Senegalu genotypy DR4: DQA1*0301:DQB1*0302/DR9: DQA1*
*0301: DQB1*0201 często towarzyszyły wczesnemu rozwojowi retinopatii cukrzycowej.
Geny cytokin
i czynników wzrostowych
Gen naczyniowego czynnika
przepuszczalności (VEGF)
Gen naczyniowego czynnika przepuszczalności
(VEGF, vascular endothalial growth factor), znany również jako czynnik przepuszczalności naczyniowej (VPF,
vascular permeability factor), jest homodimeryczną proteiną zbudowaną z 232 reszt aminokwasowych o ciężarze 46–48 kDa [21].
Gen ten jest wysoce specyficznym czynnikiem wzrostowym dla komórek śródbłonka naczyniowego. Jest
Wojciech Rokicki, Władysław Grzeszczak, Geny a retinopatia cukrzycowa
czynnikiem chemicznie „przyciągającym” monocyty
oraz pobudzającym syntezę czynnika von Willebranda
w komórkach śródbłonka. Indukuje syntezę aktywatora
plazminogenu oraz inhibitora aktywatora plazminogenu
typu 1. Wpływa hamująco na proces apoptozy i zwiększa przepuszczalność naczyń krwionośnych. W warunkach fizjologicznych uczestniczy w procesie degradacji
kolagenu typu 1, 2 i 3.
Synteza i wydzielanie VEGF przez ludzkie komórki nabłonka barwnikowego siatkówki może odgrywać istotną
rolę w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych w obrębie gałki ocznej. Zwiększona ekspresja siatkówkowego
VEGF może mieć związek z rozwojem retinopatii cukrzycowej [22].
Ludzki gen dla VEGF jest zlokalizowany na 6 chromosomie w locus 6p12-p21. Składa się z 12 kilo par
zasad i zawiera 8 egzonów.
Podczas badania polimorfizmu C(-634)G w 5’ końcowym regionie niekodującym genu VEGF wykazano, iż gen
ten może być nowym, genetycznym czynnikiem ryzyka
rozwoju retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2 [23].
Gen czynnika wzrostu pochodzącego
od płytek (PDGF)
Gen czynnika wzrostu pochodzącego od płytek
(PDGF, platelet-derived growth factor) należy do tej samej rodziny czynników wzrostowych co VEGF. Syntetyzowany głównie w megakariocytach jest hydrofilną proteiną zbudowaną z 211 reszt aminokwasowych o ciężarze 30 kDa. Składa się z dwóch łańcuchów peptydowych: PDGF-A lub PDGF-1 oraz PDGF-B lub PDGF-2.
Gen ten jest potencjalnym czynnikiem mitogennym
dla komórek pochodzenia mezenchymalnego. Uwalniany przez płytki, odgrywa ważną rolę w pobudzaniu komórek agregacyjnych do wzrostu w procesie hemostazy.
Gen dla PDGF-A znajduje się w locus 7p21-p22,
a dla PDGF-B w locus 22q12.3-q13.1. Oba geny zbudowane są z około 24 kilo par zasad.
Mori K. i wsp. [24] badali ekspresję siatkówkową
PDGF-A i PDGF-B na zwierzęcym modelu doświadczalnym. Wykazali, że wysoka ekspresja PDGF-B wiązała
się ze zmianami rozrostowymi zarówno komórek naczyniowych, jak i komórek niepochodzących od naczyń,
a obraz zmian był podobny do retinopatii cukrzycowej
u ludzi.
Gen kodujący TNF-b ma długość około 3 kilo par
zasad i zawiera 4 egzony. Jego locus to 6p23-6q12.
W 1996 roku opublikowano doniesienie, w którym
potwierdzono związek pomiędzy zmiennością w strukturze genu kodującego TNF-b a częstością występowania retinopatii w przebiegu cukrzycy typu 1 i typu 2 [27].
Gen czynnika przekształcającego wzrost b
b)
(TGF-b
Gen czynnika przekształcającego wzrost (TGF-b,
transformating growth factor b), występuje przynajmniej
w 5 izoformach, znanych jako: TGF-b1, TGF-b2, TGF-b3,
TGF-b4, TGF-b5. Najpowszechniejszą formą jest TGF-b1
zbudowana z 390 reszt aminokwasowych, o ciężarze
cząsteczki wynoszącym około 44 kDa.
Gen TGF-b jest wielofunkcyjnym peptydem kontrolującym procesy proliferacyjne, różnicowania i inne funkcje wielu typów komórek (m.in. komórek śródbłonka,
fibroblastów, komórek nabłonkowych). Ponadto TGF-b1
reguluje działanie wielu innych peptydów wzrostowych.
Nadprodukcja TGF-b1 może przyczyniać się do rozwoju
procesów neowaskularyzacyjnych. Gen TGF-b uczestniczy również w procesach zapalnych. U chorych z retinopatią cukrzycową proliferacyjną w tkankach oka stwierdzono znamienny wzrost stężenia tego peptydu [28].
Uważa się, że rozwój retinopatii proliferacyjnej może się
wiązać ze zwiększoną ekspresją siatkówkową czynnika
przekształcającego wzrost b [22].
Różne izoformy TGF-b są kodowane prze różne geny.
Wszystkie mają długość ponad 100 kilo par zasad i zawierają 7 egzonów. Gen dla TGF-b1 mapuje się na chromosomie 19 w locus 19q13.
W najnowszym badaniu obejmującym 254 osób rasy
białej chorych na cukrzycę typu 2 polimorfizm +915G/C
(R25P) genu dla TGF-b1 znacznie częściej obserwowano w grupie chorych z proliferacyjną retinopatią niż
w grupie chorych bez widocznych jej cech [29]. Autorzy
tego doniesienia sugerują, że polimorfizm R25P jest silnym genetycznym markerem ryzyka rozwoju retinopatii
proliferacyjnej.
Geny enzymów
Gen reduktazy aldozy (ALR2)
Gen czynnika martwicy guza b (TNF-b
b)
Gen czynnika martwicy guza b (TNF-b, tumor necrosis factor b), znany również jako limfotoksyna, jest cytokiną zbudowaną z 171-aminokwasowego łańcucha
N-glikozylowanego w pozycji 62. Jego ciężar oszacowano na około 22 kDa.
Posiada on m.in. właściwości angiogenetyczne, fibrogenetyczne, prozapalne i naczynioruchowe [25, 26].
Reduktaza aldozy (ALR, reductase aldose) (E.C.1.1.1.21)
jest pierwszym NADPH-zależnym enzymem szlaku polioli.
Zbudowana jest z pojedynczego łańcucha 315 aminokwasów o łącznym ciężarze cząsteczkowym 36 kDa.
Uważa się, że enzym ten odgrywa istotną rolę w patogenezie późnych powikłań cukrzycy [30, 31], przyczyniając się m.in. do utraty komórek przydankowych [32].
W grupie chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak
409
i typu 2, u których stwierdzono zaburzenia w obrębie
drobnych naczyń krwionośnych, aktywność enzymu
oraz ekspresja kodującego go genu były zwiększone
[33, 34].
Gen kodujący ALR2 zlokalizowany jest na długim ramieniu 7 chromosomu w locus 7q35. Jego DNA liczy
18 kilo par zasad i zbudowany jest z 10 egzonów.
W 1995 roku naukowcy z Hongkongu [35] analizowali wpływ polimorfizmu genu kodującego ALR na rozwój retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2. Wykazali,
że obecność allelu Z–2 jest ściśle związana z ryzykiem
rozwoju retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2, we
wczesnym okresie trwania schorzenia. Wyniki te potwierdzili także inni badacze [36–38]. Odmiennego zdania
byli jednak Park i wsp. [40], którzy zaprzeczyli hipotezie
głoszącej, że polimorfizm na końcu 5’ genu dla ALR
korelował z podatnością na rozwój mikroangiopatii
w cukrzycy typu 2.
Poglądy na temat związku allelu Z–2 z rozwojem retinopatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 pozostają nadal sprzeczne [40, 41].
Część autorów uznaje polimorfizm genu dla reduktazy aldozy za użyteczny, genetyczny marker badań przesiewowych u chorych o wysokim ryzyku rozwoju retinopatii w przebiegu cukrzycy typu 2 [36, 43], podczas gdy
inni uważają go jedynie za czynnik współtowarzyszący
podwyższonemu ryzyku rozwoju retinopatii cukrzycowej, który nie ma jednak istotnego wpływu na jej rozwój
[43].
Wyniki badań polimorfizmu C/T genu ALR2 wskazują,
że ma on istotny związek z mikroangiopatią cukrzycową
[44, 45].
Gen syntazy tlenku azotu (NOS)
Tlenek azotu jest wolnym rodnikiem wytwarzanym
przez układy biologiczne. W niskim stężeniu NO pełni
funkcję przekaźnika w różnych fizjologicznych procesach, takich jak: kontrola ciśnienia tętniczego (czynnik
naczyniorozkurczowy), regulacja procesu przylegania
płytek, neuroprzekaźnictwo. W przypadku wysokiego
stężenia odgrywa rolę obronnej cytotoksyny.
Tlenek azotu jest syntetyzowany przez syntazę tlenku azotu (E.C.1.14.13.39). W organizmie ssaków trzy
różne geny kodują trzy NOS-izoenzymy: neuronalną
(nNOS), indukcyjną (iNOS) i śródbłonkową (eNOS) [46].
Geny kodujące nNOS, iNOS oraz eNOS zlokalizowane
są na chromosomie 17, pomiędzy paskiem p13.1 a q25.
Mają odpowiednio 29, 27 i 26 egzonów.
U chorych na cukrzycę obserwuje się przewagę wydzielania substancji zwężających naczynia krwionośne
oraz wzmożenie procesów agregacyjnych płytek [47–
–49]. W związku z powyższym można zakładać, że zmiany w obrębie genu kodującego syntazę NO, jeśli mają
wpływ na produkcję tlenku azotu, mogą przyczyniać się
410
do zmian naczyniowych, będących podstawą mikroangiopatii cukrzycowej.
Wyniki badań zależności pomiędzy polimorfizmem
genu syntazy NO a ryzykiem rozwoju retinopatii nie są
zgodne. Badacze z Wielkiej Brytanii [50], opisując gen
dla eNOS w grupach chorych na cukrzycę typu 1 i 2, nie
doszukali się istotnego związku między tymi dwoma zjawiskami. Inne wyniki przedstawili badacze z Francji, którzy stwierdzili, iż eNOS4 a/a jest związany z brakiem lub
nieostrą postacią retinopatii, podczas gdy częstsze występowanie eNOS4 b/b zaobserwowano w grupie chorych z ostrymi zmianami na dnie oka w przebiegu cukrzycy typu 1 [51].
Kumaramanickavel i wsp. [52], prowadząc badania
wśród chorych na cukrzycę typu 2 w populacji indyjskiej,
opisali allel 210 bp iNOS genu jako wskaźnik wysokiego
ryzyka rozwoju retinopatii cukrzycowej, a allel 200 i 220 bp
jako czynniki „ochraniające” organizm przed rozwojem
retinopatii i jej powikłań.
Gen paraoksonazy typu 1 (PON1)
Osoczowa paraoksonaza typu 1 (PON1, paraoxonase type 1) (E.C.3.1.1.2) jest glikoproteiną. Wiąże ona
lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL, high-density lipoprotein) oraz zapobiega utlenianiu lipoprotein o niskiej
gęstości (LDL, low-density lipoprotein). Utlenione LDL
są cytotoksyczne dla komórek śródbłonka naczyń włosowatych siatkówki i komórek przydankowych, dlatego
mogą odgrywać ważną rolę w rozwoju retinopatii cukrzycowej [53].
Gen odpowiedzialny za kodowanie paraoksonazy
typu 1 zlokalizowany jest w locus 7q21.3. Gen PON1
jest częścią wielogenowej rodziny, do której należy gen
PON2 i PON3. Wszystkie powyższe geny znajdują się
na chromosomie 7 [54].
Aktywność osoczowej paroksynazy typu 1 zależy od
polimorfizmu genu, który ją koduje. Wykazano, że
zmniejszona aktywność PON istotnie wpływa na zmiany naczyniowe u chorych na cukrzycę typu 2 [55],
a ponadto wiąże się z częstszym występowaniem retinopatii [56].
W 1998 roku Yan-Lin-Kao i wsp. [57] wykazali, że
polimorfizm Met-Leu 54 genu PON1 jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju retinopatii u chorych na cukrzycę typu 1. Uważają oni, że rodzina genów paraoksonazy odgrywa istotną rolę w cukrzycy i jej późnych powikłaniach. W 2002 roku ci sami autorzy opublikowali
pracę, w której opisali związek polimorfizmu genu
PON1 i PON2 z mikroangiopatią cukrzycową (retinopatią i nefropatią). Wykazali oni, że genotyp PON1 Leu/
/Leu zwiększa ryzyko występowania retinopatii u chorych na cukrzycę typu 1 oraz potwierdzili hipotezę, że
mikroangiopatia cukrzycowa ma podłoże genetycznie
heterogenne [58].
Gen reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR)
Gen reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej
(MTHFR,
methylenetetrahydrofolate
reductase)
(E.C.1.7.99.5) jest flawoproteiną o ciężarze około 70 kDa
oraz kluczowym enzymem cyklu kwasu foliowego.
Gen kodujący MTHFR zlokalizowany jest na chromosomie 1p36.3.
Zidentyfikowano dwa najczęstsze polimorfizmy, które wpływają na obniżoną aktywność MTHFR. Jeden
z nich znajduje się w egzonie 4 (677C*T) [59], natomiast drugi polimorfizm (1298A*C) dotyczy egzonu 7
[60]. Ustalono, że nawet średnio podwyższone stężenie
homocysteiny w osoczu, które zależy od aktywności
MTHFR, wiąże się z większym ryzykiem rozwoju chorób
naczyniowych. Nadmiar homocysteiny m.in. uszkadza
śródbłonek naczyniowy [61] oraz nasila wykrzepianie
wewnątrznaczyniowe [62]. Według naukowców z Chin
allel T genu MTHR jest silnie związany z rozwojem retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2 [63].
Geny kodujące receptory komórkowe
Uważa się, że AGEs mają istotny wpływ na rozwój cukrzycowych powikłań, m.in. poprzez nasilanie grubienia błony podstawnej naczyń krwionośnych [68], rozrostu komórek śródbłonka [69] lub hiperwolemii. Jednym z mechanizmów oddziaływania tych produktów
na komórki jest receptor dla AGEs (RAGE, receptor for
advanced glycosylation end-products). Receptor RAGE
jest immunoglobuliną obecną m.in. w siatkówce, na
komórkach śródbłonka, komórkach żernych jednojądrowych oraz komórkach mięśni gładkich naczyń
krwionośnych [70].
Gen odpowiedzialny za kodowanie receptora RAGE zlokalizowany jest na chromosomie 6p21.3 w regionie HLA.
Zbudowany jest z 1,7 kilo par zasad i ma 11 egzonów.
W 1999 roku Liu i wsp. [71] wykazali brak związku
polimorfizmu Gly 82 Ser w egzonie 3 genu RAGE z powikłaniami w mikrokrążeniu w przebiegu cukrzycy typu 2.
Trzy lata później Kumaramanickavel i wsp. [72] ustalili,
że Ser82 jest allelem niskiego ryzyka rozwoju retinopatii
w cukrzycy typu 2. W tym samym roku Hudson i wsp.
[73] zidentyfikowali 8 nowych polimorfizmów genu
RAGE. W ich badaniu allel -429 C występował znamiennie częściej w grupie chorych z retinopatią w przebiegu
cukrzycy typu 2.
b 3)
Gen receptora b 3-adrenergicznego (ADR-b
Receptor b3-adrenergiczny, występujący głównie na
komórkach tłuszczowych, bierze udział w procesie lipolizy i termogenezy. Gen kodujący receptor b3-adrenergiczny został zmapowany w locus 8p12-p11.2. Uważa
się, że polimorfizm Trp64Arg tego genu wiąże się
z wcześniejszym rozwojem cukrzycy typu 2 [64]. Dotychczas dokładnie nie poznano związku zmian struktury tego genu z rozwojem retinopatii cukrzycowej. Być
może poprzez wpływ na mikrokrążenie siatkówkowe,
proces glikacji, utlenianie tłuszczów i pośrednie działanie w mechanizmie insulinooporności polimorfizm tego
genu może odgrywać istotną rolę w rozwoju retinopatii
cukrzycowej. Takiemu związkowi zaprzeczają wyniki
pracy Tarnowa i wsp. [65], którzy nie stwierdzili zależności pomiędzy polimorfizmem Trp64Arg a częstszym występowaniem prostej lub proliferacyjnej retinopatii u chorych na cukrzycę typu 1. Z kolei Sakane i wsp. [66]
uważają polimorfizm genu ADR-b3 za genetyczny czynnik retinopatii proliferacyjnej w przebiegu cukrzycy typu 2.
W ich badaniu genotyp Arg/Arg lub Arg/Trp w sposób
znamienny wiązał się z występowaniem retinopatii proliferacyjnej w porównaniu z genotypem Trp/Trp.
Gen receptora końcowych produktów późnej
zaawansowanej glikacji (RAGE)
Długotrwała hiperglikemia prowadzi do nadprodukcji późnych zaawansowanych produktów glikacji białek (AGEs, advanced glycosylation end-products) [67].
Geny kodujące składowe
układu renina-angiotensyna (RAS)
Związek układu renina-angiotensyna (RAS, renin-angiotensin system) z retinopatią cukrzycową potwierdzono w badaniach [74–77]. Ten łańcuch reakcji enzymatycznych obejmuje również tkanki oka ludzkiego [78].
W ośrodkach, z których pochodzi niniejsze doniesienie, trwają badania polimorfizmów genów kodujących
składowe układu RAS w aspekcie nefropatii i retinopatii
w przebiegu cukrzycy typu 2. Do tej pory przebadano
polimorfizy genów: chymazy [79], enzymu konwertującego angiotensynę I [80], angiotensynogenu [81] i propyl endopeptydazy [82].
Gen chymazy (CMA)
Gen chymazy (CMA) (E.C. 3.4.21.39) należy do serynowych endopeptydaz. Jest znaczącą proteazą komórek tucznych, zbudowaną z 247 reszt aminokwasowych.
Jej ciężar wynosi około 27 kDa. Gen ten bierze udział
w wytwarzaniu naczynioaktywnych peptydów. Chymaza
wykazuje niezwykle wysoki stopień swoistości w stosunku do angiotensyny I, rozkładając ją do angiotensyny II i dwupeptydu his-leu. Jest to jedna z ACE-niezależnych dróg produkcji angiotensyny II [83, 84], również
w organizmie człowieka [85].
Gen kodujący CMA znajduje się w locus 14q11.2
w klasterze genów kodujących inne protezy.
411
Śliwa-Strojek i wsp. [79] jako pierwsi podjęli się oceny zależności polimorfizmu CMA/B hCC genu kodującego chymazę od retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2.
W grupie badanych kobiet chorych na cukrzycę typu 2
wykazali istotny związek powyższego polimorfizmu genu
CMA z retinopatią cukrzycową.
Gen konwertazy angiotensyny typu I (ACE I)
Podstawowe znaczenie w szlaku enzymatycznym
RAS ma konwertaza angiotensyny I (ACE I), która bierze
udział w procesie powstawania angiotensyny II, a także
inaktywuje bradykininę oraz inne peptydy odgrywające
kluczową rolę w modulowaniu napięcia naczyniowego.
Gen odpowiedzialny za kodowanie ACE I znajduje
się w locus 17q23. Zbudowany jest z około 21 kilo par
zasad. Posiada 26 egzonów.
Aktywność ACE I zależy od polimorfizmu insercja/
/delecja kodującego ją genu [79, 86, 87] w intronie 16
lub polimorfizmu Pst 1 w intronie 7 [79, 88, 89]. Od
aktywności ACE I zależy z kolei ilość wytwarzanej angiotensyny II. Ma ona właściwości angiogenetyczne, które
na drodze VEGF-zależnej [90–92] i VEGF-niezależnej
[93] przyczyniają się do rozwoju zaburzeń naczyniowych
w przebiegu cukrzycy.
Uzyskane przez Dorecką i wsp. [79] wyniki sugerują,
że polimorfizm I/D genu ACE może wiązać się z predyspozycją do szybszej progresji i rozwoju zaawansowanych
stadiów retinopatii cukrzycowej ze wskazaniem na homozygoty allela D, które w krótszym czasie rozwinęły retinopatię przed- i proliferacyjną. Podobne wnioski rok wcześniej zawarli w swojej publikacji Matsumoto i wsp. [94].
Większość badaczy nie wykazała jednak istotnego związku polimorfizmu I/D genu dla ACE z częstszym występowaniem retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2 [95–99].
Nadal nie rozstrzygnięto, czy rozwój retinopatii w cukrzycy typu 1 zależy od polimorfizmu genu ACE [95, 100].
Gen angiotensynogenu (AGT)
Angiotensynogen jest a2-globuliną syntetyzowaną
w wątrobie. Jest to substrat dla reniny, który stanowi
pierwsze ogniwo układu RAS.
Gen kodujący angiotensynogen znajduje się w locus
1q42-q43.
Kozera i wsp. [81] zbadali zależność pomiędzy polimorfizmem metionina-treonina w pozycji 235 genu AGT (M235T)
a obecnością i progresją retinopatii u chorych na cukrzycę
typu 2. Jednak opublikowane przez nich wyniki obecnie nie
pozwalają zakwalifikować polimorfizmu M235T AGT do genetycznych czynników ryzyka retinopatii cukrzycowej.
Gen prolyl endopeptydazy (PEP)
Gen prolyl endopeptydazy (PEP) (E.C.3.4.21.26), podobnie jak chymaza, należy do grupy serynowych proteaz.
Zbudowany jest z 710 reszt aminokwasowych. Jego obec-
412
ność w komórkach tkanek ludzkich potwierdzono
w badaniach [101–105]. Propyl endopeptydaza m.in. rozkłada angiotensynę I i angiotensynę II do 7-aminokwasowego peptydu (angiotensyna 1-7). Efekt działania angiotensyny 1-7 na naczynia krwionośne i przepływ naczyniowy krwi jest odwrotny w stosunku do angiotensyny II. Angiotensyna 1-7 hamuje procesy proliferacyjne oraz zwiększa uwalnianie czynników naczyniorozkurczowych, takich
jak bradykinina i tlenek azotu [106]. Wiadomo również, że
tlenek azotu ma właściwości cytoprotekcyjne w stosunku
do komórek śródbłonka, a także hamuje procesy agregacyjne w naczyniach krwionośnych. W wyniku tych mechanizmów prolyl endopeptydaza może równoważyć niekorzystne działanie angiotensyny II w warunkach stałej hiperglikemii. Aktywność PEP, a co się z tym wiąże ilość angiotensyny II i angiotensyny 1-7, zależy m.in. od polimorfizmu
A/G w 15 egzonie genu PREP [107].
Gen kodujący PEP (PREP) znajduje się na chromosomie 6 w locus 6q22. DNA tego genu zbudowane jest
z około 2700 par zasad; PREP posiada 15 egzonów.
Rokicki i wsp. [82] jako pierwsi dokonali próby oceny
związku polimorfizmu A/G PREP z retinopatią u chorych
na cukrzycę typu 2. W badanej przez nich grupie nie
stwierdzono istotnego wpływu powyższych zmian
w strukturze genu kodującego propyl endopeptydazę
na występowanie i rozwój retinopatii cukrzycowej.
Inne geny
Gen apolipoproteiny E (ApoE)
Apolipoproteina E jest białkiem osocza o długości
317 aminokwasów, uczestniczącym w procesie transportu cholesterolu i innych hydrofobowych cząsteczek.
Posiada ona 3 izoformy (E2, E3 i E4).
Gen kodujący ApoE, zbudowany z 3588 par zasad,
jest mapowany w locus 19q13.2. Trzy wyżej wymienione izoformy białka kodowane są przez trzy allele (odpowiednio: epsilon-2, -3 i -4).
W badaniach przeprowadzonych w 2000 i 2001 roku
[108, 109] zanegowano istnienie związku pomiędzy polimorfizmem genu dla ApoE a ryzykiem rozwoju retinopatii u chorych na cukrzycę typu 1.
W 2002 roku w badaniu prowadzonym w Meksyku,
obejmującym grupę chorych na cukrzycę typu 2, wykazano, że allel epsilon 4 jest potencjalnym czynnikiem
ryzyka rozwoju ostrych wysięków twardych i utraty widzenia w przebiegu retinopatii cukrzycowej [110].
Gen molekuły międzykomórkowego
przylegania typu 1 (ICAM-1)
Gen molekuły międzykomórkowego przylegania
typu 1 (ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1) nale-
ży do grupy molekuł komórkowego przylegania (CAM,
cellular adhesiones molecules), która odgrywa kluczową rolę w mechanizmie oddziaływania komórkakomórka oraz w procesach zapalnych [111]. Wielkość
jej wydzielania na powierzchni komórek jest regulowana m.in. przez cytokiny, bakterie i wirusy. Gen
ICAM-1 jest glikoproteiną o ciężarze około 95 kDa.
Źródłem ICAM-1 są głównie monocyty, komórki śródbłonka naczyniowego, fibroblasty i leukocyty [112].
Gen kodujący ICAM-1 jest mapowany na 19 chromosomie w locus 19p13.3-p13.2.
Uważa się, że w retinopatii cukrzycowej molekuła ta,
pośrednicząca w procesie przylegania białych ciałek krwi
w układzie naczyniowym siatkówki, odgrywa ważną rolę
w formowaniu się zastoju leukocytarnego [113, 114]. Genetyczne polimorfizmy leukocytowych i śródbłonkowych
molekuł przylegania opisano już wcześniej [115–117].
Wydaje się, że mogą one mieć wpływ na rozwój mikroangiopatii cukrzycowej. Kamiuchi i wsp. [118] jako pierwsi
wykazali dodatnią zależność między ICAM-1 469KK genotypem a występowaniem retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2. Niezależnie od innych czynników ryzyka,
w ich badaniu genotyp ten zwiększał około 3,5-krotnie
ryzyko rozwoju retinopatii cukrzycowej.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Podsumowanie
12.
Najprawdopodobniej istnieje istotny związek czynników genetycznych z rozwojem retinopatii cukrzycowej.
Liczba genów kandydatów i możliwe interakcje pomiędzy nimi świadczą o genetycznie heterogennym charakterze tego schorzenia. Potrzeba jeszcze wielu badań,
w tym opierających się na zależnościach rodzinnego
występowania mikroangiopatii cukrzycowej, by móc
w przyszłości stworzyć dokładną mapę genetyczną tego
późnego powikłania cukrzycy.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Streszczenie
Retinopatia cukrzycowa jest uszkadzającym wzrok późnym
powikłaniem cukrzycy dotyczącym mikrokrążenia siatkówki. Wiele badań dostarczyło dowodów, iż czas trwania
cukrzycy i kontrola glikemii stanowią dwa najistotniejsze
czynniki rozwoju retinopatii. Jednak same te czynniki nie
tłumaczą częstości występowania i dynamiki rozwoju retinopatii cukrzycowej. Fakt ten sugeruje rolę czynników genetycznych w rozwoju tego cukrzycowego powikłania, co
opisano w niniejszej pracy.
słowa kluczowe: retinopatia cukrzycowa, polimorfizm,
gen, mikroangiopatia
19.
20.
21.
22.
Taylor H.R., Keefee J.F. World blindness: A 21st century perspective. Br. J. Ophthalmol. 2001; 85: 261–266.
Jerneld B., Algvere P. Relationship of duration and onset of
diabetes to prevalence of diabetic retinopathy. Am. J. Ophthalmol. 1986; 102: 431–437.
Hanssen K.F., Bangstad H.J., Brinchmann-Hansen O., Dahl-Jorgensen K. Blood glucose control and diabetic microvascular complications: Long term of near-normoglycaemia.
Diabetic Med. 1992; 9: 697–705.
Dornan T.L., Ting A., McPherson C.K. i wsp. Genetic susceptibility to development of retinopathy in insulin dependent diabetics. Diabetes 1982; 31: 226–231.
DCCT Research Group. Clustering of long term complications in families with diabetes in the Diabetes Control and
Complications Trial. Diabetes 1997; 46: 1829–1839.
DCCT Research Group. The absence of glycemic threshold
for the development of long term complications. The perspective of the Diabetes Control and Complications Trial.
Diabetes 1996; 45: 1289–1298.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Intensive
blood glucose control with sulphonyloureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications
in patients with Type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;
352: 1–18.
Barbosa J., Saner B. Do genetic factors play a role in the
pathogenesis of diabetic microangiopathy? Diabetologia
1984; 27: 487–492.
Pyke D.A., Tattersall R.B. Diabetic retinopathy in identical
twins. Diabetes 1973; 22: 613–618.
Alcolado J. Genetics of diabetic complications. Lancet 1998;
351: 230–231.
Moller E., Persson B., Sterky G. HLA phenotypes and diabetic retinopathy. Diabetologia 1978;14 (3):155–158.
Barbosa J., Ramsay R.C., Konblock W.H., Cantrill H.L.,
Noreen H., King R. Histocompatibility antigen frequencies in
diabetics retinopathy. Am. J. Ophthalmol. 1980; 90: 148–153.
Betrams J., Spitzans M. HLA antigens in diabetic retinopathy. Am. J. Ophthalmol. 1981; 91–120.
Johnston P.B., Kidd M., Middelton D. i wsp. Analysis of HLA
antigen association with proliferative diabetic retinopathy.
Br. J. Ophthalmol. 1982; 66: 277–279.
Dornan T.L., Ting A., McPherson C.K. i wsp. Genetic susceptibility to development of retinopathy in insulin dependent diabetics. Diabetes 1982; 31: 226–231.
Rand L.I., Krolewski A.S., Aileo L.M., Warram J.H., Baker R.S.,
Maki T. Multiple factors predict risk of proliferative — diabetic
retinopathy. New Engl. J. Med. 1985; 313: 1433.
Baker R.S., Rand L.I., Krolewski A.S., Maki T., Warram J.H.,
Aiello L.M. Influence of HLA-DR phenotype and myopia on
the risk of nonproliferative and proliferative diabetic retinopathy. Am. J. Ophthalmol. 1986; 102: 693–700.
Cruickshanks K.J., Vadheim C.M., Moss S.E. i wsp. Genetic
markers association with proliferative retinopathy in persons
diagnosed with diabetes before 30 year of age. Diabetes
1992; 41 (7): 879–885.
Agardh D., Gaur L.K., Agardh E., Landin-Olsson M., Agardh
C.D., Lernmark A. HLA-DQB1*0201/0302 is associated with
severe retinopathy in patients with IDDM. Diabetologia 1996;
39 (11): 1313–1317.
Cisse A., Chevenne D., Chauffert M., Ndiaye M.R., Wade A.,
Trivin F. HLA-markers and diabetic retinopathy in the Senegalese population. Dakar. Med. 1998; 43 (1): 29–33.
Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr. Rev. 1997; 18: 4–25.
Spirin K.S., Saghizadeh M., Lewin S.L., Zardi L., Kenney M.C.,
Ljubimov A.V. Basement membrane and growth factor gene
expression in normal and diabetic human retinas. Curr. Eye
Res. 1999; 18 (6): 490–499.
413
23. Awata T., Inoue K., Kurihara S. i wsp. A common polymorphism in the 5'-untranslated region of the VEGF gene is associated associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51 (5): 1635–1659.
24. Mori K., Gehlbach P., Ando A. i wsp. Retina-specific expression of PDGF-B versus PDGF-A: vascular versus nonvascular proliferative retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002;
43 (6): 2001–2006.
25. Liebovich S.J., Polverini P.J., Shephard H.M., Wiseman D.M.,
Shively V., Nuseir N. Macrophage induced angiogenesis is
mediated by tumor necrosis factor alpha. Nature 1987; 329:
630–632.
26. Camussi G., Albano E., Tetta C., Bussolino F. The molecular
action of tumor necrosis factor-a. Eur. J. Biochem. 1991; 202:
3–14.
27. Hawrami K., Hitman G.A., Rema M. i wsp. An association in
non-insulin dependent diabetes mellitus subjects between
susceptibility to retinopathy and tumor necrosis factor polymorphism. Human. Immunol. 1996; 46 (1): 49–54.
28. Sato Y., Rifkin D.B. Inhibition of endothelial cell movement
by pericytes and smooth muscle cells: activation of latent
transforming growth factor b 1 like molecule by plasmin during co culture. J. Cell. Biol. 1989; 109: 309–315.
29. Beranek M., Kankova K., Benes P. i wsp. Polymorphism
R25P in the gene encoding transforming growth factor-beta
(TGF-beta1) is a newly identified risk factor for proliferative
diabetic retinopathy. Am. J. Med. Genet. 2002; 109 (4): 278–283.
30. Dent M.T., Tebbs S.E., Gonzales A.M., Ward J.M., Wilson
R.M. Neutrophil aldose reductase activity and its association with established diabetic microvascular complications.
Diabet. Med. 1994; 8: 439–442.
31. Kinoshita J.H., Fukushi S., Kador P., Merola L.O. Aldose reductase in diabetic complications of the eye. Metabolism
1979; 28 (supl. 1): 462–469.
32. Engerman R.L. Pathogenesis of diabetic retinopathy. Diabetes 1989; 38: 1203–1206.
33. Hamada H., Kitoch R., Paskin P. Increased activity of erythrocyte aldose reductase in insulin-independent diabetes with severe diabetic complications. Diabet. Med. 1991; 8: 226–231.
34. Hamada Y., Kitoch R., Raskin P. Association of erythrocyte
aldose reductase activity with diabetic complications in type I
diabetes mellitus. Diabet. Med. 1993; 10: 33–38.
35. Ko B. C-B., Lam K. S-L., Wat N. M-S., Chung S. S-M. An (A-C)
n dinucleotide repeat polymorphic marker at the 5’ end of
the aldose reductase gene is associated with early-onset diabetic retinopathy in NIDDM patients. Diabetes 1995; 44:
727–732.
36. Ichikawa F., Yamada K., Ishiyama-Shigemoto S., Yuan X.,
Nonaka K. Association of an (A-C) n dinucleotide repeat polymorphic marker at the 5'-region of the aldose reductase gene
with retinopathy but not with nephropathy or neuropathy in
Japanese patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet. Med.
1999; 16 (9): 744–748.
37. Olmos P., Futers S., Acosta A.M., Siegel S., Maiz A., Schiaffino R., Morales P., Diaz R., Arriagada P., Claro J.C., Vega R.
Vollrath V., Velasco S., Emmerich M. (AC) 23 [Z-2] polymorphism of the aldose reductase gene and fast progression of
retinopathy in Chilean type 2 diabetics. Diabetes Res. Clin.
Pract. 2000; 47 (3): 169–176.
38. Kumaramanickavel G., Sripriya S., Ramprasad V.L., Upadyay
N.K., Paul P.G., Sharma T. Z-2 aldose reductase allele and
diabetic retinopathy in India. Ophthalmic. Genet. 2003; 24 (1):
41–48.
39. Park H.K., Ahn C.W., Lee G.T. i wsp. (AC) (n) polymorphism
of aldose reductase gene and diabetic microvascular complications in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin.
Pract. 2002; 55 (2): 151–157.
40. Demaine A., Cross D., Millward A. Polymorphisms of the
aldose reductase gene and susceptibility to retinopathy in
type 1 diabetes mellitus. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000;
41 (13): 4064–4068.
414
41. Fanelli A., Hadjadj S., Gallois Y. i wsp. Polymorphism of aldose reductase gene and susceptibility to retinopathy and
nephropathy in Caucasians with type 1 diabetes. Arch. Mal.
Coeur. Vaiss. 2002; 95 (7–8): 701–708.
42. Ikegishi Y., Tawata M., Aida K., Onaya T. Z-4 allele upstream
of the aldose reductase gene is associated with proliferative
retinopathy in Japanese patients with NIDDM, and elevated
luciferase gen transcription in vitro. Life. Sci. 1999; 65 (20):
2061–2070.
43. Lee S.C., Wang Y., Ko G.T. i wsp. Association of retinopathy
with a microsatellite at 5' end of the aldose reductase gene
in Chinese patients with late-onset type 2 diabetes. Ophthalmic. Genet. 2001; 22 (2): 63–67.
44. Kao Y.L., Donaghue K., Chan A., Knight J., Silink M. A novel
polymorphism in the aldose reductase gene promoter region
is strongly associated with diabetic retinopathy in adolescents
with type 1 diabetes. Diabetes 1999; 48 (6): 1338–1340.
45. Wang Y., Ng M.C., Lee S.C. i wsp. Phenotypic heterogeneity
and associations of two aldose reductase gene polymorphisms with nephropathy and retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (8): 2410–2415.
46. Knowles, R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. Biochem. J. 1994; 298: 24–258.
47. Chakravarthy U., Hayes R.G., Stitt A.W., Douglas A. Increased
ET1 expression in ocular tissues of diabetic animals. Invest.
Ophthalmol. 1997; 38: 2144–2151.
48. Tesfamariam B., Brown M. L., Deykin D., Cohen R. A. Elevated glucose promotes generation of endothelium derived vasoconstrictor proteinoids in rabbit aorta. J. Clin. Invest. 1990;
85: 929–993.
49. Johnstone M.T., Creager S.J., Scales K.M., Cusco J.A., Lee
B.K., Creager M.A. Impaired endothelium dependent vasodilatation in patients with insulin-dependent. Circulation 1993;
88: 2510–2516.
50. Warpeha K.M., Ah-Fat F., Harding S., Patterson C.C., Xu W.,
Hart P.M., Chakravarthy U., Hughes AE. Dinucleotide repeat
polymorphisms in EDN1 and NOS3 are not associated with
severe diabetic retinopathy in type 1 or type 2 diabetes. Eye
1999; 13 (część 2): 174–178.
51. Taverna M.J., Sola A., Guyot-Argenton C. i wsp. eNOS4 polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase predicts
risk for severe diabetic retinopathy. Diabet. Med. 2002; 19 (3):
240–245.
52. Kumaramanickavel G., Sripriya S., Vellanki R.N. i wsp.
Inducible nitric oxide synthase gene and diabetic retinopathy in Asian Indian patients. Clin. Genet. 2002; 61 (5):
344–348.
53. Lyons, T.J., Li W., Wells-Knecht, M. C. Jokl, R. Toxicity of
mildly modified low-density lipoproteins to cultured retinal
capillary endothelial cells and pericytes. Diabetes 1994; 43:
1090–1095.
54. Primo-Parma S.L., Sorenson R.C., Teiber J., La Du B.N. The
human serum paraoxonase/arylesterase gene (PON1) is
one member of a multigene family. Genomics 33; 1996:
498–509.
55. Ikeda Y., Suehiro T., Inoue M. i wsp. Serum paraoxonase
activity and its relationship to diabetic complications in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Metabolism 1998; 47 (5): 598–602.
56. Mackness B., Durrington P.N., Abuashia B., Boulton A.J.,
Mackness M.I. Low paraoxonase activity in type II diabetes
mellitus complicated by retinopathy. Clin. Sci. (Londyn) 2000;
98 (3): 355–363.
57. Kao Y.L., Donaghue K., Chan A., Knight J., Silink M. A variant of paraoxonase (PON1) gene is associated with diabetic
retinopathy in IDDM. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83
(7): 2589–2592.
58. Kao L.Y., Donaghue K.C., Chan A., Bennetts B.H, Knight J.,
Silink. Paraoxonase gene cluster is a genetic marker for early microvascular complications in type 1 diabetes. Diabet.
Med. 2002; 19 (3): 212–215.
59. Frosst P., Blom H.J., Milos R. i wsp. A candidate genetic risk
factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat. Genet. 1995; 10: 111–113.
60. Weisberg I., Tran P., Christensen B., Sibani S., Rozen R.
A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate
reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme
activity. Mol. Genet. Metab. 1998; 64: 169–172.
61. Starkebaum G., Harlan J.M. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine. J. Clin. Invest. 1986; 77: 1370–1376.
62. Harker L.A., Slichter S.J., Scott C.R., Ross R. Homocystinemia: vascular injury and arterial thrombosis. N. Engl. J. Med.
1974; 291: 537–543.
63. Sun J., Xu Y., Zhu Y. i wsp. The relationship between MTHFR
gene polymorphisms, plasma homocysteine levels and diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus. Chin. Med. J.
(Engl.) 2003; 116 (1): 145–147.
64. Walston J., Silver K., Bogardus C. i wsp. Time of onset of
non-insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the beta 3- adrenergic-receptor gene. N. Engl. J. Med.
1995; 333 (6): 343–347.
65. Tarnow L., Urhammer S.A., Mottlau B., Hansen B.V., Pedersen O., Parving H.H. The Trp64Arg amino acid polymorphism
of the {beta}3-adrenergic receptor gene does not contribute to the genetic susceptibility of diabetic microvascular
complications in Caucasian type 1 diabetic patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14 (4): 895–897.
66. Sakane N., Yoshida T., Yoshioka K. i wsp. Beta 3-adrenoreceptor gene polymorphism: a newly identified risk factor for
proliferative retinopathy in NIDDM patients. Diabetes 1997;
46 (10): 1633–1636.
67. Browlee M., Grami A., Vlassara H. Advanced glycated endproducts in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N. Eng. J. Med. 1988; 318: 1315–1321.
68. Anderson H.R., Stitt A.W., Gardiner T.A., Archer D.B. Diabetic retinopathy: morphometric analysis of basement membrane thickening of capillaries in different retinal layers within arterial and venous environments. Br. J. Ophthalmol. 1995;
79: 1120–1123.
69. Neeper M., Schmidt A.M., Brett J. i wsp. Cloning and expression of cell surface receptor for advanced glycosylation end
products of proteins. J. Biol. Chem. 1992; 267: 4998–5004.
70. Ritthaler U., Deng Y., Zhang Y. i wsp. Expression of receptors for advanced glycation end products in peripheral occlusive vascular disease. Am. J. Pathol. 1995; 146: 688–694.
71. Liu L, Xiang K. RAGE Gly 82 Ser Polymorphism in diabetic
microangiopathy. Diabetes Care 1999; 22: 646.
72. Kumaramanickavel G., Ramprasad V.L., Sripriya S., Upadyay
N.K., Paul P.G., Sharma T. Association of Gly82Ser polymorphism in the RAGE gene with diabetic retinopathy in type II
diabetic Asian Indian patients. J. Diabetes Complications
2002; 16 (6): 391–394.
73. Hudson B.I., Stickland M.H., Futers T.S., Grant P.J. Effects
of novel polymorphisms in the RAGE gene on transcriptional
regulation and their association with diabetic retinopathy.
Diabetes 2001; 50 (6): 1505–1511.
74. Migdalis I.N., Iliopoulou V., Kalogeropoulou K., Koutoulidis K.,
Samartzis M. Elevated serum levels of angiotensin-converting enzyme in patients with diabetic retinopathy. South Med.
J. 1990; 83 (4): 425–427.
75. Kohner E.M. The renin-angiotensin system and diabetic
retinopathy. Klein. Wochenschr. 1992; 69 (supl. 29): 25–27.
76. Moravski C.J., Kelly D.J., Cooper M.E. i wsp. Retinal neovascularization is prevented by blockade of the renin-angiotensin
system. Hypertension 2000; 36 (6): 1099–1104.
77. Strain W.D., Chaturvedi N. The renin-angiotensin-aldosterone system and the eye in diabetes. J. Renin Angiotensin
Aldosterone Syst. 2002; 3 (4): 243–246.
78. Wagner J., Jan Danser A.H., Derkx F.H. i wsp. Demonstration of renin mRNA, angiotensinogen mRNA, and angiotensin
converting enzyme mRNA expression in the human eye:
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
evidence for an intraocular renin-angiotensin system. Br. J.
Ophthalmol. 1996; 80 (2): 159–163.
Śliwa-Strojek K., Grzeszczak W., Romaniuk W., Dorecka M.,
Kozera A. Polimorfizm genu chymazy a rozwój retinopatii
cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2. Pol. Arch. Med.
Wew. 2000; CIV, 1 (7): 363–369.
Dorecka M., Grzeszczak W., Romaniuk W., Zychma M.J.,
Kozera A. Polimorfizm inercja/delecja genu enzymu
konwertującego angiotensynę I (ACEI) oraz polimorfizm PstI
ograniczonego łańcucha genu ACE w intronie 7 a rozwój retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2. Diab. Dośw. Klin. 2001;
1 (1): 1–8.
Kozera A., Grzeszczak W., Romaniuk W., Dorecka M. Polimorfizm M235T genu angiotensynogenu a rozwój retinopatii
cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2. Diab. Dośw. Klin.
2002; 2: 71–76.
Rokicki W., Romaniuk W., Dorecka M., Grzeszczak W.
Związek polimorfizmu A/G genu propyl endopeptydazy z retinopatią u chorych na cukrzycę typu 2. Diab. Dośw. Klin.
2003; 3 (3): 255–260.
Arakawa K. Serie protease angiotensin II system. J. Hypertens. 1996; 14.
Urata H., Nishimura H., Ganten D., Arakowa K. Angiotensin-converting enzyme-independent pathways of angiotensin II
formation In human tissues and cardiovascular diseases.
Blood Press. 1996; 2 (supl.): 22.
Husain A. The chymase-angiotensin system in humans.
J. Hypertens. 1993; 11: 1155.
Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P.,
Soubrier F. An insertion deletion polymorphism in angiotensin I
converting enzyme gene accounting for half the variance of
serum enzyme. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1343–1346.
Tiret L. Evidence from combined segregation and analysis
linkage of the angiotensin I converting enzyme (ACE) gene
controls plasma ACE levels. Am. J. Hum. Genet. 1992; 52:
197–205.
Doria A., Warram J.H., Krolewski A.S. Molecular characterization of DdeI melting polymorphism at the angiotensin
I-converting enzyme (ACE) locus. Human Mutation 1994; 4:
155–157.
Doria A., Warram J.H., Rich S.S. Angiotensin I-converting enzyme (ACE): estimation of DNA haplotypes in unrelated individuals using denaturing gradient gel blots. Hum. Genet.
1994; 94: 117–123.
Danser A.H.J., van den Dopel M.A., Denium J. i wsp. Renin,
prorenin and immunoreactive renin in vitreous fluid from eyes
with and without diabetic retinopathy. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1989; 68: 160–167.
Aiello L.P., Avery R.L., Arrigg P.G. i wsp. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N. Engl. J. Med. 1994;
331: 1480–1487.
Otani A., Takagi H., Suzuma K., Honda Y. Angiotensin II potentiates vascular endothelial growth factor-induced angiogenic activity in retinal microcapillary endothelial cells. Circ.
Res. 1998; 82: 619–628.
Strain W.D., Chaturvedi N. The renin-angiotensin-aldosterone system and the eye in diabetes. J. Renin Angiotensin
Aldosterone Syst. 2002; 3 (4): 243–246.
Matsumoto A., Iwashima Y., Abiko A., Morikawa A., Sekiguchi M., Eto M., Makino I. Detection of the association between a deletion polymorphism in the gene encoding angiotensin I-converting enzyme and advanced diabetic retinopathy. Diabetes Res. Clin. Pract. 2000; 50 (3): 195–202.
Nagi D.K., Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J. Angiotensin converting enzyme (ACE) insertion/deletion (I/D)
polymorphism, and diabetic retinopathy in subjects with
IDDM and NIDDM. Diabet. Med. 1995; 12 (11): 997–1001.
Gutierrez C., Vendrell J., Pastor R. i wsp. Angiotensin I-converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lack of relationship with
415
diabetic nephropathy and retinopathy in a Caucasian Mediterranean population. Metabolism 1997; 46 (8): 976–980.
97. Fujisawa T., Ikegami H., Kawaguchi Y. i wsp. Meta-analysis
of association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme gene with diabetic nephropathy
and retinopathy. Diabetologia 1998; 41 (1): 47–53.
98. Liao L., Lei M., Chen H., Han X., Fan C. Studies on ACE
gene insertion/deletion polymorphism, serum ACE activity,
and diabetic retinopathy in type II diabetic patients. Hunan
Yi Ke Da Xue Xue Bao 1999; 24 (1): 33–36.
99. Miloserdova O.V., Slominskii P.A., Mauianov I.V., Markov
D.S., Balabolkin M.I., Limborskaia S.A. Association between
insertion-deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and development of angiopathies in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus from the
Chuvash Republic. Genetika 2001; 37 (1): 112–116.
100. Rabensteiner D., Abrahamian H., Irsigler K. i wsp. ACE gene
polymorphism and proliferative retinopathy in type 1 diabetes:
results of a case-control study. Diabetes Care 1999; 22 (9):
1530–1535.
101. Daly, D.J., Maskrey, P., Mantle, D., Pennington, R.J.T. Proline endopeptidase in human muscle. Biochem. Soc. Trans.
1985; 13, 1161–1163.
102. Momand J., Clarke S. Rapid degradation of D- and L-succinimide-containing peptides by a post-proline endopeptidase from human erythrocytes. Biochemistry 1987; 26 (24):
7798–7805.
103. Shirasawa Y., Osawa T., Hirashima A. Molecular cloning and
characterization of prolyl endopeptidase from human T cells.
J. Biochem. 1994; 115 (4): 724–729.
104. Goossens F., De Meester I., Vanhoof G., Hendriks D., Vriend G.,
Scharpe S. The purification, characterization and analysis of
primary and secondary-structure of prolyl oligopeptidase
from human lymphocytes. Evidence that the enzyme belongs
to the alpha/beta hydrolase fold family. Eur. J. Biochem. 1995;
233 (2): 432–441.
105.Quinto B.M., Juliano M.A., Hirata I., Carmona A.K., Juliano L.,
Casarini D.E. Characterization of prolyl endopeptidase (kinase) from human urine using fluorogenic quenched substrates. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2000; 32 (11–120):
1161–1172.
106. Ferrario C.M., Chappell M.C., Tallant E.A., Brosnihan K.B.,
Diz D.I. Counterregulatory ations of angiotensin-(1-7). Hypertension 1997; 30: 535–541.
416
107. Grzeszczak W., Moczulski D.K., Żukowska-Szczechowska E.,
Pasierb M., Gorczyńska-Kosiorz S. Role of prolyl endopeptidase (PREP) gene in susceptibility to diabetic nephropathy
in type 2 diabetes. Nephrol. Dial. Transplant. 2003 (praca
przyjęta do druku).
108. Tarnow L., Stehouwer C.D.A., Emeis J.J. i wsp. Plasminogen activator inhibitor-1 and apolipoprotein E gene polymorphisms and diabetic angiopathy. Nephrol. Dial. Transplant.
2000; 15: 625–630.
109. Shcherbak N.S. Apolipoprotein E gene polymorphism is not a
strong risk factor for diabetic nephropathy and retinopathy in type
I diabetes: case-control study. BMC Medical Genetics 2001; 2: 8.
110. Santos A., Salguero M.L., Gurrola C., Munoz F., Roig-Melo E.,
Panduro A. The epsilon4 allele of apolipoprotein E gene is a potential risk factor for the severity of macular edema in type 2 diabetic Mexican patients. Ophthalmic. Genet. 2002; 23 (1): 13–19.
111. Frenette P.S., Wagner D. Adhesion molecules (część I–II).
N. Engl. J. Med. 1996: 334–335; 1526–1529; 43–45.
112. Dahlman-Ghozlan K., Heilborn J.D., Stephansson E. Circulating levels of soluble E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 in
bullous pemphigoid during low-dose methotrexate therapy.
Exp. Dermatol. 2000; 9: 336–340.
113. Miyamoto K., Khosrof S., Bursell S.E. i wsp. Prevention of
leukostasis and vascular leakage in streptozocin-induced
diabetic retinopathy via intercellular adhesion molecule-1 inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999; 96: 10836–10841.
114. Barouch F.C., Miyamoto K., Allport J.R. i wsp. Integrin-mediated neutrophil adhesion and retinal leukostasis in diabetes.
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 1153–1158.
115. Vora D.K., Rosenbloom C.L., Beaudet A.L., Cottingham R.W.
Polymorphisms and linkage analysis for ICAM-1 and the selectin gene cluster. Genomics 1994; 21: 473–477.
116. Wenzel K., Felix S., Kleber F.X. i wsp. E-selectin polymorphism and atherosclerosis: an association study. Hum. Mol.
Genet. 1994; 3: 1935–1937.
117. Wenzel K., Ernst M., Rohde K., Baumann G., Speer A. DNA
polymorphisms in adhesion molecules genes-new risk factor
for early atherosclerosis: an association study. Hum. Genet.
1996; 97: 15–20.
118. Kamiuchi K., Hasegawa G., Obayashi H., Kitamura A., Ishii
M., Yano M., Kanatsunat T., Yoshikawa T., Nakamura N. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) polymorphism is
associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus. Diabetic Medicine 2002; 19: 371–376.

Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Transkrypt

Podobne dokumenty

Retinopatia cukRzycowa – epiDemiologia, czynniki Ryzyka i

18 Jolanta Lewko

Aktualne sposoby leczenia cukrzycowej choroby oczu

AnAlizA PoróWnAWczA rEtinoPAtii W PrzEbiEgu noWotWoróW

Polimorfizm M235T genu angiotensynogenu a rozwój

Topinulin Diabetes 60 tabl.