pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 1, str. 23–35
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
PAWEŁ ROBAK, PIOTR SMOLEWSKI, TADEUSZ ROBAK
Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na układ
krwiotwórczy
Influence of nonsteroidal antiinflammatory drugs on hematopoietic
system
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi,
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są strukturalnie zróŜnicowaną grupą leków o podobnym działaniu, hamującym cyklooksygenazę (COX) -1 lub -2. Leki te są najszerzej stosowane
w leczeniu chorób reumatycznych i w zwalczaniu objawów zapalenia. Stosowanie ich wiąŜe się
z wieloma efektami niepoŜądanymi dotyczącymi szpiku kostnego. NajwaŜniejsze z nich to hamowanie krzepnięcia, granulocytopenia oraz niedokrwistość aplastyczna. Istnieją badania wykazujące zdolność tej grupy leków do zahamowania rozwoju chorób nowotworowych, w tym nowotworów układu chłonnego, przez działanie proapoptotyczne, przeciwprzerzutowe oraz immunomodulujące. W tej pracy przedstawiono obecny stan wiedzy, dotyczący wpływu NLPZ na
funkcjonowanie szpiku kostnego i krwi, kancerogenezę oraz ich działanie przeciwbiałaczkowe i
przeciwchłoniakowe.
SŁOWA KLUCZOWE: Cyklookxygenaza – Kwas acetylosalicylowy – Etodolak – Supresja szpiku
– Białaczki – Chłoniaki
SUMMARY
Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) are a structurally diverse group of similarly acting agents that inhibit cyclooxigenase (COX)-1 and -2. These agents are used for treatment of
rheumatic diseases as well as the signs and symptoms of inflammation. The use of nonsteroidal
antiinflammatory drugs has been associated with numerous adverse reactions concerning blood
and bone marrow. Those of particular importance include inhibition of blood clotting, granulocytopenia and aplastic anemia. The role of NSAIDs on the development of lymphoid malignancies
is still unclear. Several studies have demonstrated that NSAIDs have the ability to inhibit tumorogenesis through proapoptotic, antimetastatic and immuno-modulating processes. In this
review we present the current knowledge concerning the influence of NSAIDs on the hematopoietic system, development of hematological malignancies and their antitumor activity.
KEY WORDS: Cyclooxygenase – Acetosalicylic acid – Etodolac – Bone marrow suppression –
Leukemias – Lymphomas
24
P. Robak i wsp.
WSTĘP
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), naleŜą strukturalnie do róŜnych grup
chemicznych, lecz charakteryzują się podobnym działaniem. Powszechnie stosuje się
je w róŜnych chorobach, zaczynając od chorób o podłoŜu reumatycznym, a kończąc
na wykorzystaniu ich niespecyficznych właściwości przeciwzapalnych. Ich główny
mechanizm działania polega na hamowaniu enzymów cyklooksygenazy (COX) i w
konsekwencji hamowaniu syntezy prostaglandyn. Leki te mają działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. Są takŜe stosowane jako leki hamujące
agregację płytek krwi (1). Ostatnie doniesienia wskazują równieŜ, Ŝe leki te mogą mieć
działanie przeciwnowotworowe, zarówno w prewencji, jak i w leczeniu tych chorób.
Niektóre dane literatury wskazują, Ŝe NLPZ mogą wpływać na częstość występowania
chorób nowotworowych układu krwiotwórczego.
Mechanizmy działania NLPZ
Główny mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu biosyntezy prostanoidów — tromboksanu A2 (TXA2), prostacykliny i innych prostaglandyn (PG) (1).
Związki te są wytwarzane na drodze enzymatycznie katalizowanego utleniania kwasu
arachidonowego pochodzącego z fosfolipidów błony komórkowej. Kwas arachidonowy jest przekształcany przez syntazę PGH, enzym wykazujący aktywność cyklooksygenazy (COX) i peroksydazy, dzięki czemu powstają odpowiednio: prostaglandyna G2
(PGG2) i prostaglandyna H2 (PGH2). Następnie PGH2 podlega przemianom przez
odpowiednie syntazy i powstają prostaglandyny D2, E2, F2a, I2 (prostacyklina) oraz
tromboksan A2 (2).
Ryc. 1. Struktura chemiczna R-etodolaku (SDX-101 ), SDX-308 i SDX-309
Fig. 1. Chemical structure of R-etodolak (SDX-101), SDX-308 and SDX-309
Istnieją trzy formy cyklooksygenaz: COX-1, COX-2 i COX-3. COX-1 jest zaangaŜowana w utrzymanie prawidłowej warstwy błony śluzowej Ŝołądka, w regulację przepływu nerkowego w aferentnych naczyniach nerek oraz za regulację agregacji płytek
krwi. Druga izoforma, COX–2, odpowiada za procesy zapalne i nowotworowe. Trzecia
izoforma, COX–3 wpływa na reakcje przeciwzapalne i na produkcję przeciwzapalnych
prostaglandyn. JednakŜe istnienie COX-3 jest kwestionowane przez niektórych autorów (3).
Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych
25
U człowieka prostaglandyny są produkowane w wielu róŜnych tkankach i mają
istotne znaczenie nie tylko w procesach zapalnych ale równieŜ regulują inne procesy
fizjologiczne, takie jak: krzepnięcie krwi, gojenie ran, reakcje odpornościowe, metabolizm kostny oraz wzrost nerwów (4). Prostaglandyna E2 ma istotne znaczenie w procesie karcynogenezy. Genetyczne lub farmakologiczne zablokowanie receptorów PGE2
zmniejsza rozwój raka jelita grubego u myszy (5–7). Prostaglandyny są wydzielane na
zasadach auto- i parakrynnych w wielu róŜnych tkankach. Ich produkcja jest uzaleŜniona i regulowana poziomem ekspresji receptora COX-2 oraz poziomem katalizy
zarówno COX-1 jak i COX-2. Poziom katalizy zaleŜy od dostępności substratu – kwasu arachidonowego i nadtlenku, który jest niezbędny do tej reakcji (1).
Działanie antyagregacyjne
Niesteroidowe leki przeciwzapalne, z wyjątkiem fenacetyny i paracetamolu, hamują agregację płytek z udziałem prostaglandyn. Najbardziej aktywnym przedstawicielem
tej grupy jest kwas acetylosalicylowy. W praktyce działanie antyagregacyjne NLPZ ma
dwa aspekty. Pierwszym z nich jest znaczne wydłuŜenie czasu krwawienia, co niesie
za sobą niebezpieczeństwo utraty duŜej ilości krwi przy wszelkich uszkodzeniach ciągłości naczyń krwionośnych. W klinice antyagregacyjne działanie NLPZ wykorzystuje
się w profilaktyce i leczeniu zakrzepów tętniczych, przede wszystkim w naczyniach
wieńcowych.
Supresja szpiku i zmiany w krwi obwodowej
Jednym z najbardziej niebezpiecznych działań niepoŜądanych NLPZ jest toksyczne
działanie na szpik kostny, zwłaszcza w zakresie układu granulocytarnego. Wykazano,
Ŝe neutropenia jest następstwem reakcji immunologicznej przeciwciał (leukoaglutynin)
przeciw neutrofilom i ich prekursorom (8–10). Choroba zaczyna się najczęściej nagle –
ostrą gorączką, bólem gardła wrzodziejącym zapaleniem Ŝołądka, bólem mięśni i głowy. Rzadziej opisuje się owrzodzenia skóry, wysypkę i wymioty (11). Objawy te pojawiają się u pacjentów leczonych przez kilka tygodni lekami z grupy NLPZ lub po
ponownym zastosowaniu tych leków, zaraz po ich wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Szybkość, z jaką ustępuje agranulocytoza zaleŜy od czasu naraŜenia na lek od
momentu jej wystąpienia (12). W ostrej fazie choroby, najbardziej charakterystyczne
w obrazie krwi jest nagłe obniŜenie liczby granulocytów. Zdarza się, Ŝe liczba granulocytów wynosi poniŜej 300 kom/mm3. W rzadkich przypadkach obniŜa się równieŜ
liczba limfocytów i monocytów. Obraz szpiku kostnego moŜe być zarówno niezmieniony jak i moŜe występować hiper- jak i hipoplazja. Badanie szpiku kostnego wykazuje zmniejszenie liczby dojrzałych granulocytów z równoczesnym przesunięciem
w kierunku ich prekursorów. Skala tego zjawiska zmienia się w zaleŜności od cięŜkości i etapu choroby. Komórkami dominującymi mogą być mielocyty, promielocyty,
a nawet mieloblasty. Jeśli chory jest przez długi czas naraŜony na działanie leku, granulocyty i ich prekursory mogą zupełnie zaniknąć, a pozostają jedyne mieloblasty.
26
P. Robak i wsp.
W przypadku wystąpienia agranulocytozy naleŜy niezwłocznie włączyć profilaktyczną
antybiotykoterapię. Agranulocytoza ustępuje w ciągu 2–3 tygodni (11, 13). JednakŜe,
mimo prawidłowego leczenia moŜe dojść do zgonu niektórych chorych z powodu infekcji.
Międzynarodowe badanie ISAAA (The International Study on Agranuloctosis and
Aplastic Anemia), przeprowadzone w latach osiemdziesiątych w Europie i Izraelu,
dostarczyło pierwszych obiektywnych danych na temat wpływu NLPZ na układ krwiotwórczy. Badanie to potwierdziło, Ŝe leki takie jak metamizol, indometacyna czy butazony (fenylbutazon i oxyfenazon) zwiększają nieznacznie ryzyko agranulocytozy.
Mianowicie, całkowite ryzyko agranulocytozy wzrastało u osób w wieku 5–14 lat do
1,4/mln/rok. U kobiet po 60 r.Ŝ. częstość wzrastała do 19,5 przypadków na milion
mieszkańców rocznie (14).
Niedokrwistość aplastyczna moŜe równieŜ wystąpić u chorych leczonych NLPZ.
Chorobę tę rozpoznaje się wówczas jeśli liczba krwinek białych obniŜa się ≤ 3,5
×109/L, płytek ≤ 50×109/L i hemoglobiny ≤ 100g/L z retikulocytozą ≤ 30×109/L,
a szpik jest ubogokomórkowy. Rozpoznanie niedokrwistości aplastycznej jako wyniku
działania leków NLPZ moŜna stwierdzić po wykluczeniu choroby nowotworowej (15).
Niedokrwistość aplastyczna jest najgroźniejszym następstwem działania NLPZ,
związanym z największą śmiertelnością (11, 16). Jako mechanizm wywołujący to powikłanie sugeruje się, podobnie jak w agranulocytozie, tło immunologiczne, gdyŜ wywoływana jest przez podobne leki. Badanie ISAAA wskazało, Ŝe wśród NLPZ, zwiększone ryzyko wystąpienia niedokrwistości aplastycznej występuje po zaŜyciu: indometacyny, diklofenaku i butazonów, jednak ryzyko to jest bardzo niewielkie (14). Nowsze
badania dostarczają jednak nieco odmiennych danych. Badanie EAAF (Epidemiology
of Aplastic Anemia In France: A Case-Control Study) nie wykazało związku pomiędzy
spoŜyciem kwasów karboksylowych, w tym diklofenaku, a występowaniem niedokrwistości aplastycznej (17).
Kwas acetylosalicylowy wymienia się wśród leków, które mogą wywoływać małopłytkowość na tle immunologicznym i niedokrwistość hemolityczną, zwłaszcza u
osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w krwinkach czerwonych.
Obserwowano równieŜ uszkodzenie erytropoezy szpikowej, z następową niedokrwistością i retikulocytopenią. Lek ten upośledza równieŜ, podobnie jak inne NLPZ, chemotaksję granulocytów (18).
NLPZ w nowotworach układu chłonnego
W ostatnich latach wzrasta zainteresowanie wykorzystywaniem NLPZ w zapobieganiu i leczeniu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego i innych nowotworów.
NLPZ i chłoniaki
Zaobserwowano, Ŝe przewlekłe zaŜywanie NLPZ jest związane ze zmniejszoną
częstością występowania raka odbytnicy, przełyku, Ŝołądka, gruczołu krokowego, płuc
Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych
27
i piersi (19–22). W kilku badaniach epidemiologicznych dostrzeŜono związek pomiędzy przewlekłym zaŜywaniem NLPZ a występowaniem chłoniaków nieziarniczych (NHL). JednakŜe dane w piśmiennictwie dotyczące tego problemu nie są jednoznaczne.
Bernstein i Ross (23) w 1992 wykazali istotny wzrost ryzyka wystąpienia NHL
wśród osób zaŜywających aspirynę lub inne NLPZ. DostrzeŜono, Ŝe zaŜywanie tych
leków przez okres co najmniej 13 miesięcy zwiększało dwukrotnie ryzyko zachorowania na NHL w porównaniu do osób przyjmujących ten lek nie dłuŜej niŜ miesiąc. Inne
badania, przeprowadzone przez Kato i wsp. (24) w stanie Nowy York potwierdzają tą
zaleŜność. Wśród kobiet zaŜywających ibuprofen ryzyko to było największe, umiarkowane dla aspiryny, a najmniejsze dla acetaminofenu.
Istnieją równieŜ badania, w których zaleŜność jest odwrotna. Baker i wsp. (25), na
podstawie obserwacji 625 chorych na NHL i przyjmujących acetaminofen lub aspirynę
oraz 2512 ochotników w grupie kontrolnej, stwierdzili Ŝe regularne zaŜywanie aspiryny zmniejsza ryzyko zachorowania na NHL (iloraz szans, OR=0.82). JednakŜe zaŜywanie acetaminofenu wśród tych chorych skojarzone było z częstszym występowaniem NHL (OR=1.71) (25). Podobne dane dotyczące związku pomiędzy zaŜywaniem
NLPZ i zmniejszonym ryzykiem wystąpienia NHL podają Beiderbeck i wsp. (26).
Ponad 200 przebadanych pacjentów przyjmujących NLPZ wskazywało na zmniejszoną
częstość NHL, bez związku z rodzajem leku z tej grupy (26). Z kolei Flick i wsp. (27)
analizując 1000 chorych na NHL i 1060 zdrowych ochotników w latach 2001–2004,
nie zaobserwowali jakiejkolwiek zaleŜności pomiędzy zaŜywaniem leków z grupy
NLPZ a częstością występowania NHL.
Istnieje kilka moŜliwych wyjaśnień dla obserwowanych rozbieŜności. W wielu badaniach nie uwzględniano rodzaju NLPZ zaŜywanego przez poszczególnych pacjentów. Wielu z nich zaŜywało równieŜ kilka leków z tej grupy jednocześnie. Niesteroidowe leki przeciwzapalne są chemicznie i farmakologicznie zróŜnicowaną grupą
środków farmaceutycznych, róŜniących się w powinowactwie do receptorów COX-1
i COX-2 (27). Co więcej, selektywne inhibitory COX-2 stały się dostępne od około 8
lat i nie uwzględniano ich w badaniach przeprowadzonych wcześniej. Poza tym, w badaniach tych róŜnią się dawki, częstość i długość zaŜywania tych leków.
Przeciwbiałaczkowe działanie NLPZ w przewlekłej białaczce limfocytowej
W 2002 r. Nardella i LeFevre opisali przeciwbiałaczkowe działanie R - etodolaku
podawanego pacjentowi z B – komórkową przewlekłą białaczką limfocytową (CLL)
z powodu dolegliwości bólowych (28). Etodolak jest powszechnie dostępnym NLPZ
składającym się z mieszaniny racemicznej dwóch form izomerycznych: lewo- i prawoskrętnej (S i R). Podczas gdy forma S posiada właściwości hamowania COX, forma R
jest w tym zakresie nieaktywna. Oddzielenie obu form pozwala na uniknięcie działań
niepoŜądanych, związanych z blokadą receptora COX-2. Poza tym, forma R jest metabolizowana w organizmie człowieka znacznie wolniej i pozwala osiągnąć 10-krotnie
wyŜsze stęŜenie w surowicy krwi (29).
28
P. Robak i wsp.
Niektóre z działań przeciwnowotworowych tego związku, zaleŜą od zahamowania
COX-2. Jednak wiele dowodów wskazuje na to, Ŝe główny mechanizm działania przeciwnowotworowego jest niezaleŜny od tego receptora (30). Ostatnie badania wskazują
równieŜ, Ŝe NLPZ hamują transkrypcję w komórkach nowotworowych za pomocą
szlaku zaleŜnego od β-kateniny (30). W naszych badaniach wykazaliśmy, Ŝe SDX-101
działa przeciwnowotworowo poprzez aktywacje szlaku kaspazy-2, a następnie powoduje apoptozę komórek białaczkowych (32). Wykazaliśmy równieŜ u chorych na CLL,
Ŝe SDX-101 nasila cytotoksyczność leków stosowanych w pierwszej linii leczenia BCLL takich, jak kladrybina (2-CdA) i fludarabina (FA), równieŜ na komórkach opornych na analogi nukleozydów purynowych (PNA). Zaobserwowaliśmy takŜe nasilenie
apoptozy po skojarzeniu SDX-101 z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 –
rituksimabem (32). Wykazaliśmy, Ŝe łączne zastosowanie tych leków powoduje wzrost
stęŜenia białek proapoptotycznych (Bax, p73) i zmniejsza stęŜenie białek antyapoptotycznych (Bcl-2, Mcl-1).
Lindhagen i wsp. (33) zaobserwowali, Ŝe SDX-101, SDX 308 oraz inny analog tego związku – SDX-309, nasilają cytotoksyczne działanie innych leków aktywnych
w CLL takich, jak chlorambucyl, winkrystyna i doksorubicyna. Większość skojarzeń
tych leków wykazywała działanie addytywne, jednak 70% – synergizm uzyskano
w skojaŜeniu SDX-308 i chlorambucylu na linię komórkową U937-gtb w
dwóch/trzecich próbek. RównieŜ kombinacja winkrystyny i SDX-309 działa synergistycznie w połowie próbek ocenianych ex vivo (33).
Nowy analog R-etodolaku (SDX-101) – SDX 308 według najnowszych badań cechuje się silniejszym działaniem cytotoksycznym na komórki szpiczaka mnogiego i
przewlekłej białaczki limfocytowej. Pozwala to zredukować dawkę podawanego leku i
dodatkowo obniŜyć jego toksyczność (34). Związek ten uzyskano przez podstawienie
grupy bromkowej do pierścienia aromatycznego R-etodolaku oraz redukcję grupy acetylowej do alkoholu pierwszorzędowego w chiralnym centrum cząsteczki (34). Ostatnio, Jansen i wsp. (35) przeprowadzili badania kliniczne I fazy R-etodolaku u 43 chorych na B-CLL. Lek był podawany dwa razy dziennie, doustnie. R-etodolak w dawce
do 1800 mg w sposób znaczący redukował limfocytozę, wywołując niewielkie i ograniczone działanie nieporządane pod postacią biegunki, wysypki, świądu skóry i bólu
głowy. Autorzy sugerują Ŝe lek ten powinien być dalej badany w terapii podtrzymującej u chorych na CLL.
NLPZ i szpiczak mnogi
Moysich i wsp. (36) w badaniach na populacji 117 hospitalizowanych pacjentów ze
szpiczakiem mnogim i kontrolną grupą 483 pacjentów z chorobami innymi niŜ nowotworowe stwierdzili, Ŝe regularne stosowanie NLPZ (co najmniej raz w tygodniu przez
6 kolejnych miesięcy) nie wpływa na ryzyko wystąpienia szpiczaka mnogiego. Dostosowany OR (adjusted OR, aOR) wynosił 0,99. JednakŜe zaobserwowano zwiększone
ryzyko występowania tej choroby wśród osób stosujących acetaminofen (aOR=2,95).
Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych
29
30
P. Robak i wsp.
W grupie tej ryzyko zaleŜało od częstości (wśród osób często stosujących ten lek
aOR=4,36) oraz okresu zaŜywania tego leku (aOR =3,25). Za mechanizm, przez który
acetaminofen zwiększał częstość wystąpienia MM uznano zmniejszoną moŜliwość naprawy DNA, zwiększoną aktywność reduktazy rybonukleotydowej, hamowanie replikacji DNA jak równieŜ zwiększoną częstość pęknięć podwójnej helisy DNA (36, 37).
Ostatnio wykazano, Ŝe R-etodolak indukuje cytotoksyczność, przełamuje lekooporność oraz nasila działanie innych leków przeciwnowotworowych w szpiczaku
mnogim (29). Ostatnie badania Nakamury i wsp. (38) wykazują działanie R-etodolaku
hamujące proliferację oraz indukujące apoptozę komórek linii szpiczakowych (RPMI
8226 i MC/CAR), w których stwierdzono ekspresję mRNA COX-2 na niezmienionym
poziomie. W przeciwieństwie do R-etodolaku, meloksikam wywoływał umiarkowaną
indukcję apoptozy w tych komórkach. Oba te leki znacząco hamowały produkcję
PGE2. Badanie to wykazało równieŜ, Ŝe etodolak zmniejsza stęŜenie białka bcl-2 oraz
RNA, aktywuje kaspazy -9, -7 -3, a takŜe białka Ciap-1 i surwiwinę. Powoduje on
takŜe utratę potencjału przezbłonowego w mitochondriach w sposób zaleŜny od dawki.
R-etodolak hamował ekspresję cząsteczek adhezyjnych oraz hamował adhezję komórek szpiczakowych do komórek podścieliska (BMSCs) w podobnym stopniu jak meloksykam i talidomid. Badania Neri i wsp. (39) wykazały, Ŝe leczenie R-etodolakiem
i deksametazonem nasila indukowaną deksametazonem aktywację kaspaz w komórkach linii szpiczakowej OPM1. Skojarzone stosowanie tych leków hamowało synergistycznie wzrost przeszczepu ksenoggenicznego ludzkich komórek linii szpiczakowej
OPM1, opornej na deksametazon u myszy. NaleŜy podkreślić, Ŝe w modelu tym stosowanie R-etodolaku lub deksametazonu w monoterapii nie powodowało regresji guza
w porównaniu z grupą kontrolną. SDX 308 indukuje cytotoksyczność komórek linii
szpiczakowych opornych na leczenie deksametazonem, doksorubicyną, oraz melfalanem, a takŜe komórek białaczkowych i chłoniakowych opornych na bortezomib.
SDX 308 był równieŜ skuteczny w obecności IL-6, IGF-1 i komórek podścieliska
szpiku (28). Feng i wsp. (40) wykazali, Ŝe SDX 308 hamuje przekazywanie sygnałów
NF-κB w szpiczaku mnogim. Autorzy ci stwierdzili, Ŝe SDX-308 wykazuje silne działanie hamujące na oba szlaki fosforylacji i translokacji jądrowej w komórkach szpiczaka, zarówno konstytutywny, jak i zaleŜny od TNFα. Powoduje to zahamowanie wzrostu komórek szpiczakowych, jak równieŜ tworzenie i wzrost aktywność osteoklastów
w tej chorobie (40).
Działanie NLPZ w ostrych białaczkach
W piśmiennictwie moŜna znaleźć nieliczne badania dotyczące wpływu leków
z grupy NLPZ na ostrą białaczkę (Tabela 2). Traversa i wsp. (41) badali zaleŜność
występowania ostrej białaczki (AL) od zaŜywania róŜnych NLPZ. W badaniach tych,
do których włączono dwustu pacjentów, wykazano Ŝe zastosowanie w terapii wysokich
dawek NLPZ, w tym aspiryny, przez więcej niŜ 180 dni zmniejszało ryzyko wystąpienia ostrej białaczki (OR=0,4). Nowsze badania Weiss’a i wsp. (42) potwierdzają te
doniesienia. W badaniach tych na grupie 169 chorych na ostrą białaczkę w porównaniu
Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych
31
32
P. Robak i wsp.
z grupą kontrolną 676 pacjentów u których nie stwierdzono chorób rozrostowych wykazano, Ŝe przewlekłe, regularne stosowanie aspiryny moŜe być związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ostrej białaczki. W grupie pacjentów naduŜywających
aspiryny przez co najmniej 12 lat aOR wynosiło 0,64, a wśród pacjentów zaŜywających aspirynę co najmniej 3 razy w tygodniu aOR wynosiło 0,71. W swoich badaniach
Weiss i wsp. (42) wskazują jednak, Ŝe naduŜywanie acetaminofenu zwiększa ryzyko
wystąpienia AL (aOR=1,53).
Pogoda i wsp. (43) przeprowadzili badania populacyjne na chorych na otrą białaczkę mieloblastyczną (AML). Wykazali oni, Ŝe zaŜywanie NLPZ, w tym głównie
ibuprofenu (32%), naproksenu (25%) i piroksykamu (12%) co najmniej 4 tygodnie w
okresie od 2 do 10 lat przed rozpoznaniem korelowało ze zmniejszonym ryzykiem
wystąpienia AML (OR=0,5, p=0,04), w tym szczególnie podtypu M2 wg FAB
(OR=06).
Nakanishi i wsp. (44) wykazali, Ŝe inhibitory receptora COX-2: NS-398 i nabumeton w dawce przekraczającej 1 mM selektywnie blokowały COX-2 oraz hamowały
proliferację i róŜnicowanie komórek linii białaczkowej U-937 i komórek monoblastycznej linii ML-1. Inhibitory COX-2 hamowały takŜe róŜnicowanie tych komórek
indukowane interferonem-γ, TNFα i kwasem retynowym. Leki te mogą działać zarówno zaleŜnie od COX-2 i niezaleŜnie od tego enzymu (44). Klampfer i wsp. (45) wykazali, Ŝe salicylan sodu w dawkach farmakologicznych indukuje szybką apoptozę w
niektórych liniach komórkowych ludzkiej białaczki mieloblastycznej, takiej jak: TF-1,
U937, CMK-1, HL-60 i Mo7e. Etylowany ester indometacyny (M-IN) moŜe indukować apoptozę w komórkach linii HL-60 na drodze aktywacji kaspazy-3 (46). Wykazano, Ŝe M-IN tworzy ciałka apoptotyczne, fragmentację DNA i nasila degradację DNA
zaleŜnego od kaspazy-3.
Eksisulind jest związkiem z grupy NLPZ selektywnie wywołującym apoptozę komórek AML (46). Lek ten jest głównym metabolitem sulindaku. W badaniach Czibere
i wsp. (47) exisulind hamował tworzenie kolonii w hodowli in vitro, redukował proliferację i indukował apoptozę komórek AML oraz zwiększał aktywność kinazy c-Jun
NH2 w komórkach AML/MDS jednak nie wpływał na skład procentowy komórek tych
w fazie –G1, -G2, M lub S.
PODSUMOWANIE
Wpływ, jaki NLPZ wywierają na układ krwiotwórczy człowieka jest w znacznej
mierze niedoceniany przez wielu lekarzy. Leki te mogą zarówno ratować Ŝycie jak i
wywoływać śmiertelne powikłania. Coraz szersze stosowanie tych leków w leczeniu
bólu i zapalenia jest ograniczone przez występowanie działań niepoŜądanych oraz powikłań. Głównymi powikłaniami, typowymi dla większości leków z tej grupy, jest
zwiększone ryzyko krwawień. W tym aspekcie trudno jednak odróŜnić rzeczywiste
działanie „niepoŜądane” od zamierzonego, farmakologicznie uzasadnionego efektu
hamowania funkcji płytek. Włączając do terapii lek z grupy NLPZ naleŜy równieŜ
wybrać taki, który niesie za sobą mniejsze ryzyko supresji szpiku kostnego.
Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych
33
Badania epidemiologiczne sugerują, Ŝe regularne stosowanie aspiryny i innych
NLPZ moŜe być związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia nowotworów układu krwiotwórczego, zwłaszcza NHL. Niestety dostępne na ten temat dane są często
rozbieŜne.
Niektóre leki z grupy NLPZ, zwłaszcza aspiryna, sulindak, celekoksyb i R-etodolak, a zwłaszcza jego pochodne: SDX – 101, SDX – 308 i SDX 309 są obecnie w trakcie badań klinicznych jako leki przeciwnowotworowe. Padania przedkliniczne wskazują, Ŝe SDX – 101 i SDX – 308 są szczególnie aktywne wobec komórek CLL i MM.
Oba te leki wykazują synergizm działania w połączeniu z lekami stosowanymi rutynowo w leczeniu obu tych chorób.
Z pewnością NLPZ będą jeszcze długo odgrywać znaczącą rolę wśród leków łagodzących ból i stan zapalny, a takŜe jako leki zmniejszające ryzyko zakrzepicy i zatorów, jednak ich profil w leczeniu chorób moŜe się w najbliŜszej przyszłości bardzo
zmienić.
PIŚMIENNICTWO
1. Ulrich C.M., Bigler J., Potter J.D. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention:
promise, perils and pharmacogenetics. Nature Rev. Cancer 2007;6:130-140.
2. Clarke R.J., Mayo G., Price P. i wsp. Suppression of thromboxane A2 but not of systemic
prostacyclin by controlled-release aspirin. N. Engl. J. Med. 1991; 325:1137–1141.
3. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, i wsp. Cox – 3, a cyklooxygenase – 1 varint inhibited by
acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs; cloning, structure and expression. Proc Natl Acad
Sci USA 2002; 15: 13926-13931.
4. Mead J, Alfin-Slater, Popjak D i wsp. Prostaglandins, thromboxanes and prostacyclin (Plenum
Press New York 1986).
5. Buchanan, FG, Wang D, DuBois RN i wsp. Prostaglandin E2 regulates cell migration via the intracellular activation of the epidermal growth factor recptor. J Biol Chem. 2003; 78: 35451-35457.
6. Pai R, Soreghan B, Szabo IL, Pavelka M, Baatar D, Tarnawski AS. Prostaglandin E2 transactivates EGF receptor: a novel mechanism for promoting colon cancer growth and gastrointestinal hypertrophy. Nature Med. 2002; 8: 289-293.
7. Han C, Wu T. Cyclooxygenase-2-derrived prostaglandin E2 promotes human cholangiocarcinoma cell growth and invasion through EP1 receptor –mediated activation of the epidermal growth factor
receptor and Akt. J Biol Chem. 2005; 280: 24053-24063.
8. Magis, C.C.; Barge, A. and Dausset, J.: Serological study of an allergic agranulocytosis due to
noramidopyrine (Case Report). Clinical and Experimental Immunology. 1968; 3: 989.
9. Miescher P. Leucoppenies et agranulocytoses d’origine immunologique. Sanguina. 1955, 26: 71.
10. Moeschlin S, Wagner K. Agranulocytosis due to the occurrence of leukocyte-agglutinins (pyramidon and cold agglutinins). Acta Haematologia 1952; 8: 29.
11. Heimpel H. Arzneimittel-induzierte Panzytopenien und Agranulozytosen. Diagnostik und Intensivetherapie 1982; 7: 77.
12. Pisciotta, A.V.: Drug-induced agranulocytosis. Drugs 1978; 15: 132.
13. Miescher P., Wolfgang P. Haematological Effects of Non-Narcotic Analgetics. Drugs. 1986; 32:
(Suppl. 4) 90-108
14. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Risks of agranulocytosis and
aplastic anemia: a first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. Journal of
the American Association 1986; 256: 1749-1757.
34
P. Robak i wsp.
15. Shapiro S. The design of a study of the drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia.
European Joural of Clinical Pharmacology 1983; 24: 833.
16. Shapiro S. Agranulocytosis and pyrazolone. Lancet 1984; 1: 1471.
17. Baurnelou E, Guiguet M, Mary JY i wsp. Epidemiology of Aplastic Anemia in France: A CaseControl Study. Blood, 1993; 6: 1471-1478.
18. Lagarce L, Boyer F, Bruhat C i wsp. Aspirin(acetylsalicylic acid)-induced thrombocytopenia, an
unknown adverse effect. Therapie 2004; 59: 649–651.
19. D. A. Corley, K. Kerikowske, P. Buffler, i wsp. Protective association of aspirin/NSAIDs and
esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis.Gastroenterology. 2003; 124: 47-56.
20. W. H. Wang, J. Q. Huang, B. C. Wong. I wsp. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and the
risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2003; 95: 1784-91.
21. M. B. Terry, M.D. Gammon, F. Dannenberg, A. i wsp. Association of frequency and duration of
aspirin use and hormone receptor status with breast cancer risk.JAMA. 2004 ;291:2433-40.
22. de Groot DJ, de Vries EG, Groen HJ, de Jong S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs to potentiate chemotherapy effects: from lab to clinic.Crit Rev Oncol Hematol. 2007; 61: 52-6.
23. Bernstein L, Ross RK. Prior medication use and health history as risk factors for non-Hodgkin’s
lymphoma: preliminary results of a case control study in Los Angeles county. Cancer Res 1992; 52: 55105524.
24. Kato I, Koenig KL, Shore RE i wsp. Use of anti-inflammatory and non-narcotic analgesic drugs
and risk of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) (United States). Cancer Causes Control. 2002; 13: 965-974.
25. Baker J A, Weiss JR, Czuczman MS i wsp. Regular use of aspirin or acetaminophen and risk of
non-Hodgkin lymphoma. Cancer Causes Control 2005; 16: 301-308.
26. Beiderbeck AB, Holly EA, Sturkenboom MC i wsp. Prescription medications associated with a
decreased risk of non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Epidemiol. 2003; 157: 510-16.
27. Flick ED, Chan KA, Bracci PM, Holly EA. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and
non-Hodgkin lymphoma a population-based case control study. Am J Epidemiol. 2006; 144: 497-504.
28. Nardella FA, LeFevre JA. Enhanced clearance of leukemic lymphocytes in B-cell lymphocytic
leukemia with etodolac. Blood 2002; 99: 2625-2626.
29. Yasui H, Hideshima T, Hamasaki M i wsp. SDX -101, the R-enantiomer of etodolac, induces
cytotoxicity, overcomes drug resistance and enhances the activity of dexamethasone in multiple myeloma.
Blood. 2005; 106: 706-712.
30. Shiff SJ, Rigas B. The role of cyclooxygenase inhibition in the antineoplastic effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). J Exp Med 1999; 190: 445-450.
31. Lu D, Zhao Y, Tawatao R i wsp. Activation of the Wut signaling pathway in chronic lymphocytic leukemia Proc Natl Acad Sci. 2004; 101: 3118-3123.
32. Robak P, Linke A, Cebula B i wsp. Cytotoxic effects of R-etodolac (SDX 101) in combination
with purine analogs or monoclonal antibodies on ex vivo B-cell chronic lymphocytic leukemia cells. Leuk
Lymphoma. 2006; 47: 2625-2634.
33. Lindhagen E, Nissle S, Aleskog A i wsp. R – etodolac (SDX-101) and the related indole-pyran
analogues SDX-308 and SDX-309 potentiate the antileukemic activity of standard cytotoxic agents in
primary chronic lymphocytic leukemia cells. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 60: 545-553.
34. Lentzsch S, Elliott G, Roodman D. SDX-308 and SDX–309, Non-steroidal anti-inflamatory
drugs, as therapeutic candidates for treating hematologic malignancies including myeloma. Arch. Pharm.
Chem. Life Sci. 2007; 340: 511-516.
35. Jensen M, Engert A, Poynton C i wsp. Phase I study of a novel pro-apoptotic drug R-etodolac in
patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Invest New Drugs. 2007 Dec 20 [Epub ahead of print].
36. Moysich KB, Bonner MR, Baker JA i wsp. Regular analgesic use and risk of multiple myeloma.
Leuk Res. 2007; 31: 547-551.
37. Rauning U, Holme JA, Sram R i wsp. International Commission for Protection against Environmental Mutagens and carcinogens An evaluation of the genetic toxicity of paracetamol. Mutation Res.
1995; 327: 179-200.
Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych
35
38. Nakamura S, Kobayashi M, Shinjo K, i wsp. Etodolac induces apoptosis and inhibits cell adhesion to bone marrow stromal cells in human myeloma cells. Leuk Res. 2006; 30: 123-135.
39. Neri P, Yasu H, Laurence CP, i wsp. In vivo and in vitro cytotoxicity of R-etodolac with dexamethasone in glicocorticoid- resistant multiple myeloma cells. Br J Haematol. 2006; 134: 37-44.
40. Feng R, Anderson G., Lentzcsh S Xiao i wsp. SDX-308, a non steroidal anti-inflammatory
agent, inhibits NF-κB activiy, resulting in strong inhibition of osteoclast formation/activitry and multiple
myeloma cell growth. Blood 2007; 109: 2130-2138.
41. Traversa G, Menniti-Ipolito F, Mandelli E i wsp. Drug use and acute leukemia.
Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 1998; 7: 113-123.
42. Weiss JR, Baher JA, Moysich KBi wsp. Opposing effects of aspirin and acetaminophen use on
risk of adult acute leukemia. Leuk Res. 2006; 30: 164-169
43. Pogoda JM, Katz J, Preston-Martin S i wsp. Prescription drug use and risk of acute myleoid leukemia by French, American, British subtype: results from a Los Angeles County case-control study. Int J
Cancer 2005; 114: 634-638.
44. Nakanishi Y, Kamijo R, Nagumo M. i wsp. Inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2) suppressed
the proliferation and differentiation of human leukemia cell lines. Eur J Cancer. 2001; 37: 1570-1578.
45. Klampfer L, Cammenga J, Nimer SD. i wsp. Sodium salicylate activates caspases and induces
apoptosis of myeloid leukemia cell lines. Blood 1999; 93: 2386-2394.
46. Chao S-H, Wu A-B, Wang C-C. i wsp. Anti-inflammatory effects of indomethacin S methyl ester derivative and induction of apoptosis in HL-60 cells. Biol Pharm Bull. 2005; 28: 2206-2210.
47. Czibere A, Prall WC, Ulrich SD i wsp. The nonsteroidal anti-inflammatory drug exisulind selectively induces apoptosis via JNK in secondary acute myeloid leukemia after myelodysplastic syndrome.
Cell Cycle 2005; 4: 812-817.
48. Cerhan JR, Anderson KE, Janney CA, i wsp. Association of aspirin and other non-steroidal antiinflammatory drug use with incidence of non-Hodgkin lymphoma. Int J Cancer. 2003; 106: 784-788
49. Holly EA, Lele C, Bracci PM i wsp. Case-control study of non-Hodgkin’s lymphoma among
woman and heterosexual man in the San Francisco Bay Area, California. Am J Epidemiol 1999; 150: 375389.
50. Zhang Y, Holford TR, Leaderer B i wsp. Prior medical conditions and medication use and risk
of non-Hodgkin’s lymphoma in ConnecticutU.S. women. Cancer Causes Control 2004; 15: 419-428.
51. Kasum CM, Blair CK, Ross JA i wsp. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of
adult leukemia. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003; 12: 534-537.
Praca wpłynęła do Redakcji 10.01.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 18.01.2008 r.
Adres Autorów:
Katedra i Klinika Hematologii UM w Łodzi
ul. Pabianicka 62
93-513 Łódź