przeglad_seks_19 - Przegląd Seksuologiczny

CZAS TRWANIA EREKCJI:
nowe iloÊciowe kryterium
oceny skutecznoÊci
leczenia zaburzeƒ wzwodu
dr n. biol. Tadeusz Lietz
Streszczenie
Podstawà oceny skutecznoÊci doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5) w badaniach klinicznych jest
najcz´Êciej punktacja w Mi´dzynarodowym Wskaêniku Funkcji Erekcyjnej (IIEF) oraz odsetek pozytywnych
odpowiedzi na pytanie oceny ogólnej (GAQ) oraz pytania SEP-2 i SEP-3 z dzienniczka pacjenta. Uzyskane
w ten sposób dane majà charakter jakoÊciowy i nie informujà o dynamicznych aspektach dzia∏ania inhibitorów PDE-5. W licznych badaniach klinicznych wykazano, ˝e leki z tej grupy zwi´kszajà twardoÊç erekcji
oraz zdolnoÊç do utrzymania wzwodu, pozwalajàc na odbycie satysfakcjonujàcego stosunku p∏ciowego.
Brakuje jednak danych dotyczàcych wp∏ywu leczenia inhibitorem PDE-5 na rzeczywisty czas trwania
erekcji, mierzony za pomocà stopera. Randomizowane, kontrolowane placebo, badanie ENDURANCE
jest pierwszà próbà klinicznà, w której czas trwania erekcji, mierzony za pomocà stopera, uznano za
pierwszorz´dowe kryterium oceny skutecznoÊci inhibitora PDE-5. W badaniu ENDURANCE leczenie wardenafilem (10 mg) doprowadzi∏o do istotnego statystycznie wyd∏u˝enia czasu trwania erekcji, umo˝liwiajàcej
odbycie satysfakcjonujàcego stosunku, w porównaniu z placebo. Odnotowano te˝ znamiennà popraw´
w zakresie tradycyjnie stosowanych wskaêników funkcji erekcyjnej. Wyd∏u˝enie czasu trwania erekcji
pod wp∏ywem terapii inhibitorem PDE-5 mo˝e mieç znaczenie kliniczne.
S∏owa kluczowe
inhibitory fosfodiesterazy PDE-5, czas trwania erekcji, leczenie zaburzeƒ wzwodu
DURATION OF ERECTION: NEW END-POINT QUANTIFYING EFFICACY OF THE TREATMENT OF ERECTILE
DYSFUNCTION
Summary
In clinical trials, the efficacy of oral posphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors in the treatment of erectile dysfunction has traditionally been measured with patient diaries and questionnaires, including International
Index of Erectile Function (IIEF), Global Assessment Question (GAQ) and Sexual Encounter Profile (SEP)
questions. However, data obtained by these means are based on subjective evaluation and do not provide
any information on quantitative aspects of PDE-5 inhibitors efficacy. There is substantial evidence that PDE-5
inhibitors improve penile hardness and maintainance of erection, thus helping patients achieve successful
intercourse. However, stopwatch measurements of the actual duration of erection have not been utilized.
ENDURANCE is the first PDE-5 inhibitor randomized, placebo controlled stopwatch study that prospectively
assessed duration of erection as primary efficacy end-point. It showed that vardenafil (10 mg) produced
statistically superior duration of erection leading to successful intercourse compared with placebo.
Stopwatch measurement of duration of erection represents a novel, alternative, more objective approach
than self-assessment to quantify efficacy of PDE-5 inhibitors. PDE-5 inhibitor – induced prolongation of
erection may be of clinical significance.
Key words
PDE-5 inhibitors, duration of erection, treatment of erectile dysfunction
PRACA RECENZOWANA
Przeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19
dr n. biol.
Tadeusz Lietz
Dzia∏ Medyczny
Bayer Schering Pharma
Al. Jerozolimskie 158
02-036 Warszawa
11
JakoÊciowe i iloÊciowe kryteria
oceny skutecznoÊci leczenia,
stosowane w badaniach
klinicznych, z u˝yciem doustnych
inhibitorów PDE-5
W badaniach klinicznych z zastosowaniem
doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5
(PDE-5) ocena skutecznoÊci opiera si´ zwykle na kwestionariuszach i zapisach w dzienniczku pacjenta. Najcz´Êciej wykorzystuje si´
wyniki uzyskane w tzw. domenie erekcyjnej
Mi´dzynarodowego Wskaênika Funkcji
Erekcyjnej (ang. International Index of Erectile
Function – IIEF). Zawiera ona 6 pytaƒ dotyczàcych funkcji wzwodu, a maksymalna liczba punktów wynosi 30. Powszechnie wykorzystuje si´ wskaênik odpowiedzi na pytanie
oceny ogólnej (ang. global assessment
question – GAQ: Czy leczenie, które otrzymywa∏ pan w ciàgu ostatnich 4 tygodni poprawi∏o pana erekcj´? – TAK/NIE), jak równie˝
wskaênik pozytywnych odpowiedzi na dwa
pytania SEP (ang. sexual encounter profile)
z dzienniczka pacjenta (SEP2 – Czy by∏eÊ
w stanie wprowadziç cz∏onek do pochwy
partnerki? – TAK/NIE, SEP3 – Czy erekcja
pozwoli∏a na odbycie satysfakcjonujàcego
stosunku p∏ciowego? TAK/NIE). Uzyskane
w ten sposób dane pozwalajà na stwierdzenie, u jakiego odsetka chorych zastosowana
terapia doprowadzi∏a (w ocenie pacjenta)
do poprawy funkcji erekcyjnej.
Wymienione wy˝ej narz´dzia badawcze
dostarczajà wielu cennych informacji o charakterze jakoÊciowym, jednak˝e pozostajà
bezu˝yteczne jeÊli chodzi o ocen´ dynamicznych aspektów dzia∏ania badanych leków. Nie pozwalajà bowiem na uzyskanie
odpowiedzi na pytania w rodzaju: jak szybko
zadzia∏a∏ lek?, jak d∏ugo dzia∏a∏ lek?, jak d∏ugo
trwa∏a erekcja?. Nie dostarczajà zatem istotnych danych o charakterze iloÊciowym. Problem ten mo˝na rozwiàzaç na dwa sposoby:
1. OkreÊlajàc wp∏yw leczenia na przep∏yw krwi w cia∏ach jamistych (za pomocà
technik ultrasonograficznych) lub mierzàc
twardoÊç erekcji za pomocà urzàdzenia
RigiScan. Techniki te dostarczajà obiektywnych danych iloÊciowych, niemniej, ze
wzgl´du na koszty i pracoch∏onnoÊç nie
mogà byç stosowane na szerokà skal´.
2. U˝ywajàc stopera (ang. stopwatch studies) jako dodatkowego narz´dzia pomiaru.
12
PodejÊcie takie zastosowano np. w badaniu
Ontime, w którym pacjent, pos∏ugujàc si´ stoperem, oznacza∏ czas up∏ywajàcy od za˝ycia
wardenafilu do momentu uzyskania erekcji
pozwalajàcej na penetracj´ (SEP2) lub satysfakcjonujàce zakoƒczenie stosunku (SEP3),
a wynik zapisywa∏ w dzienniczku [1].
Czas trwania erekcji:
nowe kryterium iloÊciowej oceny
skutecznoÊci leczenia
zaburzeƒ erekcji
Czas trwania erekcji jako punkt
koƒcowy w badaniach klinicznych
z u˝yciem doustnego inhibitora PDE-5
Wyniki badaƒ z zastosowaniem doustnych inhibitorów PDE-5 wskazujà, ˝e leki te
zwi´kszajà twardoÊç erekcji, jak równie˝ poprawiajà zdolnoÊç do utrzymania wzwodu,
pozwalajàc na satysfakcjonujàce zakoƒczenie stosunku. Zgromadzono jednak niewiele
danych dotyczàcych wp∏ywu leczenia
na rzeczywisty czas trwania erekcji, mierzony za pomocà stopera.
Wp∏yw inhibitora PDE-5 na czas trwania
erekcji by∏, jak dotàd, przedmiotem zaledwie
trzech badaƒ klinicznych. W jednym z nich
oceniano wp∏yw podania syldenafilu (100 mg)
na czas trwania erekcji wywo∏anej wzrokowà
stymulacjà seksualnà u 16 m´˝czyzn z zaburzeniami wzwodu. Po 2 lub 4 godzinach
od za˝ycia leku (placebo) pacjent poddawany by∏ seksualnej stymulacji wzrokowej
(ang. visual sexual stimulation – VSS) trwajàcej 60 minut. Erekcje uzyskane podczas
VSS by∏y rejestrowane przez pacjentów
i kwalifikowywane do jednej z 4 grup: I. –
zwi´kszenie rozmiaru, ale nie twardoÊci
cz∏onka; II. – twardoÊç niewystarczajàca
do penetracji; III – twardoÊç wystarczajàca
do penetracji, ale nie ca∏kowita; IV – uzyskanie pe∏nej twardoÊci. Gdy VSS rozpoczyna∏a
si´ po 2 godzinach od za˝ycia leku, mediana czasu trwania erekcji o stopniu twardoÊci
III lub IV wynios∏a 19,5 min (0–55) w grupie
otrzymujàcej syldenafil i 0 min (0–23) w grupie placebo. Gdy VSS zaczyna∏a si´ po 4
godzinach od za˝ycia leku, mediana czasu
trwania erekcji w grupie leczonej aktywnie
wynios∏a 5 min (0–45) i 0 min (0–27) w grupie placebo.
Przeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19
Wp∏yw wardenafilu na czas trwania erekcji by∏ przedmiotem dwóch niedawno opublikowanych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaƒ klinicznych
Dyslipidemia i Endurance. W obu badaniach ocena czasu trwania erekcji mia∏a charakter prospektywny (czas trwania erekcji
by∏ z góry za∏o˝onym punktem koƒcowym),
a jego pomiar odbywa∏ si´ za pomocà stopera podczas stosunku seksualnego.
W badaniu Dyslipidemia uczestniczy∏o
395 m´˝czyzn z zaburzeniami erekcji wspó∏istniejàcymi z zaburzeniami lipidowymi, leczonymi za pomocà statyny [3]. W badanej populacji cz´sto wyst´powa∏y takie schorzenia jak
nadciÊnienie t´tnicze (61%), oty∏oÊç (51%)
oraz cukrzyca (40%). G∏ównym celem badania by∏o okreÊlenie wp∏ywu 12-tygodniowej terapii wardenafilem dawkowanym elastycznie
(dawka poczàtkowa 10 mg) lub placebo
na wskaêniki oceny funkcji erekcyjnej (punktacja w domenie erekcyjnej IIEF, odsetek pozytywnych odpowiedzi na pytania GAQ, SEP2
i SEP3). Dodatkowo, za wtórny punkt koƒcowy przyj´to czas trwania erekcji umo˝liwiajàcej odbycie satysfakcjonujàcego stosunku
(SEP3). Po za˝yciu wardenafilu (lub placebo)
pacjent czeka∏ na uzyskanie erekcji pozwalajàcej na penetracj´. Wtedy w∏àcza∏ stoper
i wy∏àcza∏ go w momencie wysuni´cia cz∏onka z pochwy partnerki.
Leczenie wardenafilem spowodowa∏o
znaczàce wyd∏u˝enie czasu trwania erekcji
w porównaniu z placebo (ryc. 1). Po 12 tygodniach terapii Êredni czas trwania erekcji
w grupie otrzymujàcej wardenafil wyniós∏ 10
min, a w grupie placebo 3,38 min. U chorych
z nadciÊnieniem t´tniczym zanotowano nieco mniejsze wyd∏u˝enie czasu trwania erekcji (7,8 min. vs 2,6 min.) ni˝ u pacjentów bez
nadciÊnienia t´tniczego jako schorzenia
wspó∏wyst´pujàcego (12,7 min. vs 3,9 min.).
Podobnà zale˝noÊç stwierdzono u chorych
z cukrzycà (ryc. 1).
Przeprowadzone w USA i Kanadzie badanie Endurance jest pierwszà próbà klinicznà z u˝yciem inhibitora PDE-5, w której
czas trwania erekcji oceniano prospektywnie jako pierwotny punkt koƒcowy [4].
U uczestników badania wyst´powa∏y schorzenia wspó∏istniejàce, takie jak: nadciÊnienie t´tnicze (32%), hipercholesterolemia
(14%), depresja (14%), hiperlipidemia (10%)
oraz cukrzyca (7%). Ocena wp∏ywu leczenia
Przeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19
*P<0,001vs placebo
Ryc. 1. Wp∏yw leczenia wardenafilem lub placebo na czas trwania
erekcji w ca∏ej populacji badania, u chorych z nadciÊnieniem
t´tniczym (+NT), bez nadciÊnienia t´tniczego (-NT), bez cukrzycy lub
z cukrzycà. Wyniki badania Dyslipidemia [3]
P<0,001vs placebo
Ryc. 2. Wp∏yw leczenia wardenafilem lub placebo na czas trwania
erekcji (A) oraz punktacj´ w domenie erekcyjnej IIEF (B). Wyniki
Badania Endurance [6]
na czas trwania erekcji odbywa∏a si´ tak samo jak w badaniu Dyslipidemia (patrz wy˝ej). Badanie przeprowadzono w uk∏adzie
skrzy˝owanym z podwójnie Êlepà próbà.
Celem 4-tygodniowej fazy wst´pnej (bez
leczenia) by∏o wyselekcjonowanie pacjentów, u których >50% podj´tych prób odbycia stosunku zakoƒczy∏o si´ niepowodzeniem. Wy∏onionych w ten sposób chorych
(n=201) zrandomizowano do grupy placebo
lub do grupy leczonej wardenafilem stosowanym w sztywnej dawce 10 mg. Pierwszy
okres obserwacji trwa∏ 4 tygodnie. Po tygodniowej fazie wymycia (wash-out) nastàpi∏a
zamiana leczenia i kolejna, 4 -tygodniowa
faza terapii. Badanie zakoƒczy∏o 175 chorych. Populacja przeznaczona do leczenia
(intention to treat) liczy∏a 191 pacjentów.
Z grupy tej pozyskano dane dotyczàce skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa terapii.
13
16
Mediana IELT (min)
14
12
10
8
6
4
2
0
Francja
Niemcy
W∏ochy
Polska
Wlk. Bryt.
Ogó∏em
Ryc. 3. Mediana czasu wewnàtrzpochwowego opóênienia wytrysku
(IELT) u m´˝czyzn bez przedwczesnego wytrysku. Wyniki badania
przeprowadzonego w 5 krajach Europy [6]
7-13
min.
(min)
Czas trwania stosunku
10-30 min.
1-2
min.
3-7
min.
Za krótki Odpowiedni Po˝àdany Za d∏ugi
° – oznacza przypadek ekstremalny
Ryc. 4. Czas trwania stosunku w opinii kanadyjskich i amerykaƒskich
specjalistów leczàcych zaburzenia seksualne [9]
Leczenie wardenafilem spowodowa∏o
znamienne statystycznie wyd∏u˝enie czasu
trwania erekcji w porównaniu z placebo
(12,81 do 1,00 min. vs 5,45 do 1,00 min.;
p<0,001; ryc. 2). Ró˝nica w czasie trwania
erekcji pomi´dzy grupà leczonà aktywnie
i grupà placebo wynios∏a 7,36 min (95%
przedzia∏ ufnoÊci 5,04–9,67). Odnotowano
te˝ znamiennie wi´kszà skutecznoÊç wardenafilu w zakresie drugorz´dowych kryteriów
oceny skutecznoÊci terapii, takich jak punktacja w domenie erekcyjnej Mi´dzynarodowego Wskaênika Funkcji Erekcyjnej (23,42
vs 16,31 pkt; p<0,001; ryc. 2), wskaênik pozytywnych odpowiedzi na pytania GAQ
(74% vs 26%; p<0,001), SEP-2 (85,51% vs
57,78%; p<0,001) i SEP-3 (75,58% vs
38,54%; p<0,001).
Analiza wyników uzyskanych w amerykaƒskim ramieniu badania Endurance
14
wykaza∏a na wyraênà korelacj´ pomi´dzy
stopniem wyd∏u˝enia czasu trwania erekcji
a punktacjà uzyskanà w domenie erekcyjnej
IIEF oraz wskaênikiem odpowiedzi na pytania SEP-2 i SEP-3 [5]. Zdaniem autorów analizy, jej wyniki przemawiajà za stosowaniem
pomiaru czasu trwania erekcji za pomocà
stopera jako pierwszorz´dowego kryterium
oceny skutecznoÊci leczenia zaburzeƒ erekcji w kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach przeprowadzonych
za pomocà podwójnie Êlepej próby.
Kliniczne znaczenie wyd∏u˝enia czasu
trwania erekcji
Wyd∏u˝enie czasu trwania erekcji
pod wp∏ywem terapii zaburzeƒ wzwodu nasuwa oczywiste pytanie o to, czy uzyskany
czas trwania wzwodu jest „optymalny”
z punktu widzenia potrzeb pacjenta. OkreÊlenie czasu trwania stosunku p∏ciowego
u zdrowych m´˝czyzn by∏o przedmiotem
kliku badaƒ. W obserwacyjnym badaniu
Giuliano i in., przeprowadzonym z u˝yciem
stopera u 1115 m´˝czyzn z ró˝nych krajów
Europy (w tym 300 z Polski), porównano
czas wewnàtrzpochwowego opóênienia wytrysku (ang. intravaginal ejaculatory latency
time – IELT) u m´˝czyzn zdrowych i m´˝czyzn z przedwczesnym wytryskiem [6].
Wykazano, ˝e IELT u m´˝czyzn zdrowych
waha si´ pomi´dzy 12–16 min. (mediana =
10 minut – ryc. 3). W badaniu Patricka i in.,
przeprowadzonym wÊród 1587 heteroseksualnych par w Stanach Zjednoczonych mediana IELT u m´˝czyzn nie spe∏niajàcych
kryteriów rozpoznania przedwczesnego
wytrysku wynosi∏a 7,3 min. W tym samym
badaniu wykazano, ˝e u m´˝czyzn deklarujàcych najwi´kszà satysfakcj´ z ˝ycia seksualnego IELT wynosi 10 min. lub d∏u˝ej [7].
Z kolei w badaniu Millera i Byersa kobiety
i m´˝czyêni poproszeni o podanie optymalnego IELT wskazywali na 14–18 min. [8].
Wyniki wymienionych badaƒ warto odnieÊç
do rezultatów badania ankietowego przeprowadzonego wÊród 180 amerykaƒskich
i kanadyjskich lekarzy specjalistów zajmujàcych si´ leczeniem zaburzeƒ seksualnych
[9]. Wed∏ug ich opinii, po˝àdany czas trwania stosunku wynosi 7–13 minut (ryc. 4).
Wyniki badaƒ ankietowych wskazujà, ˝e
zdolnoÊç do utrzymania erekcji jest czynniPrzeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19
kiem istotnie wp∏ywajàcym na jakoÊç ˝ycia
seksualnego, zarówno w ocenie kobiet, jak
i m´˝czyzn. Na przyk∏ad, w badaniu z udzia∏em 12 563 respondentów, przeprowadzonym w 2005 roku w 27 krajach Ameryki, Azji,
Europy, Oceanii i Afryki, 65% m´˝czyzn
i 48% kobiet deklarowa∏o przywiàzywanie
bardzo du˝ej wagi do zdolnoÊci utrzymania
wzwodu [10] (ryc.5). Ciekawe, ˝e uczestnicy badania, za równie wa˝nà, uznali zdolnoÊç do uzyskania erekcji w po˝àdanym
momencie, co sugeruje, ˝e szybkie dzia∏anie doustnego inhibitora PDE-5 mo˝e byç
istotnà cechà dla obydwojga partnerów
(ryc. 5). Warto w tym kontekÊcie przypomnieç wyniki badania Ontime, w którym
wykazano, ˝e dzia∏anie wardenafilu (10 lub
20 mg) mo˝e ujawniaç si´ ju˝ po 10–11 minutach od za˝ycia leku [1].
Wydaje si´, ˝e czas trwania erekcji mo˝e
mieç zwiàzek z wa˝nym aspektem ˝ycia
seksualnego, jakim jest synchronizacja orgazmów u partnerów. Wyniki czeskiego
badania ankietowego, przeprowadzonego
u 2360 kobiet mia∏y na celu okreÊlenie korelacji pomi´dzy d∏ugoÊcià stosunku waginalnego i czasem gry wst´pnej a synchronizacjà orgazmu partnerów [11]. Deklarowany
czas trwania gry wst´pnej wyniós∏ Êrednio
15,4 min., a czas trwania stosunku wagi-
Erekcja uzyskana
w po˝àdanym czasie
ZdolnoÊç
do utrzymania erekcji
DoÊç istotna
Bardzo istotna
Ryc. 5. Znaczenie uzyskania erekcji w po˝àdanym czasie oraz zdolnoÊci od utrzymania erekcji – w opinii kobiet i m´˝czyzn [10]
nalnego Êrednio 16,2 min. Znamiennà
statystycznie korelacj´ z synchronizacjà
orgazmu wykazano jedynie dla d∏ugoÊci
stosunku, co oznacza, ˝e wyd∏u˝enie czasu
trwania erekcji mo˝e zwi´kszaç szans´
„zgrania” orgazmów obojga partnerów.
W Êwietle powy˝szych danych wydaje
si´, ˝e wyd∏u˝enie czasu trwania erekcji
pod wp∏ywem terapii doustnym inhibitorem
PDE-5, co wykazano dla wardenafilu w badaniach Endurance i Dyslipidemia, mo˝e
mieç istotne znaczenie kliniczne, wywierajàc
korzystny wp∏yw na relacje seksualne pomi´dzy partnerami. ◗
PiÊmiennictwo
1. Montorsi F. i in. (2004) J. Sex. Med. 1, 168-178.
2. Eardley I. i in. (2002) Br. J. Clin. Pharmacol. 53, 61-65.
3. Miner M. i in. (2008) J. Sex. Med. 5, 14555-14567.
4. Rosenberg M.T. i in. (2009) Int. J. Clin. Pract. 63, 27-34.
5. Shaw J. i in. (2008) J. Sex. Med. (suppl. 2) 69-93, abstract MP-02-091.
6. Giuliano F. i in. (2008) Eur. Urol. 53, 1048-1057.
7. Patrick D.L. i in. (2005). J. Sex. Med. 2, 358-367.
8. Miller S.A., Byers E.S. (2004) J. Sex. Res. 41, 301-309.
9. Corty E.W., Guardiani J.M. (2008) J. Sex. Med. 5, 1251-1256.
10. Mulhall J. i in. (2008) J. Sex. Med. 5, 788-795.
11. Weiss P., Brody S. (2009) J. Sex. Med. 6, 135-141.
Przeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19
15