Rozprawa doktorska: „Synteza, właściwości fizykochemiczne i

Rozprawa doktorska:
„Synteza, właściwości fizykochemiczne i aktywność biologiczna fosfinowych
pochodnych antybiotyków chinolonowych i ich związków kompleksowych”
mgr Aleksandra Bykowska
Promotor: prof. dr hab. Małgorzata Jeżowska-Bojczuk
Promotor pomocniczy: dr hab. Radosław Starosta
Podstawowym celem badawczym pracy doktorskiej było określenie wpływu
modyfikacji strukturalnych antybiotyków na ich właściwości fizykochemiczne i biologiczne.
Modyfikacjom poddano dwa chemioterapeutyki należące do grupy fluorochinolonów (HFQ)
– ciprofloksacynę i norfloksacynę. Leki te przekształcono w pochodne fosfinowe
(PPh2CH2FQ)
wprowadzając
ugrupowanie
PPh2CH2–,
które
poddano
dalszym
modyfikacjom, uzyskując pochodne chalkogenkowe X=PPh2CH2FQ, gdzie: X = O, S, Se.
W ostatnim etapie syntetycznym otrzymano kompleksy miedzi(I) i miedzi(II) z wybranymi
pochodnymi fluorochinolonów oraz diiminami. Tożsamość oraz struktura związków zostały
ustalone dzięki zastosowaniu rentgenografii strukturalnej i szeregu metod spektroskopowych
(NMR, EPR, UV-Vis, IR). Opisano sposób koordynacji w obu typach kompleksów miedzi,
charakteryzując uczestniczące w tym procesie atomy donorowe poszczególnych ligandów.
Wprowadzenie do cząsteczek antybiotyków atomu fosforu (z ugrupowania PPh 2CH2–)
będącego
miękką
zasadą
czyni
je
idealnymi
ligandami
wiążącymi
miedź(I).
Z kolei obecne w cząsteczkach fluorochinolonów atomy tlenu silnie wiążą jony miedzi(II).
Zsyntezowane związki inhibują wzrost mikroorganizmów, co zostało potwierdzone
w badaniach na wybranych szczepach bakteryjnych. Najwyższą aktywność wykazują
pochodne fosfinowe, które hamują wzrost zarówno bakterii Gram-ujemnych, jak
i Gram-dodatnich. Natomiast najsłabsze działanie przeciwbakteryjne stwierdzono dla
pochodnych tlenkowych, siarczkowych oraz kompleksów miedzi(II).
Określono zdolność badanych związków do hamowania proliferacji komórek
nowotworowych.
Wykazano,
że
wszystkie
testowane
substancje
działają
przeciwnowotworowo, przy czym zdecydowanie najlepsze właściwości cytotoksyczne
posiadają związki kompleksowe, a poddane ich działaniu komórki wchodzą na szlak
apoptozy. Dalsze badania dowiodły, że w komórkach generowane są reaktywne formy tlenu,
choć na tym etapie badań nie można stwierdzić czy są one głównym czynnikiem
odpowiedzialnym za śmierć komórek.
Przeprowadzono także badania zdolności zsyntezowanych związków do oddziaływania
z makrocząsteczkami stanowiącymi potencjalne miejsce ich działania w organizmie. I tak
eksperymenty prowadzone z wykorzystaniem plazmidowego DNA dowiodły, że kompleksy
miedzi(I) i miedzi(II) zdolne są do powodowania jedno- oraz dwuniciowych cięć helisy,
w przeciwieństwie do niemodyfikowanych leków oraz pochodnych organicznych. Z kolei
badania interakcji związków z DNA z grasicy cielęcej pozwalające stwierdzić czy dana
substancja
posiada
zdolność
do
interkalacji
wykazały,
że
najefektywniejszymi
interkalatorami są kompleksy. Zbadano także oddziaływanie ligandów oraz kompleksów
z albuminą. Uzyskane wyniki dowiodły, że wszystkie zsyntezowane substancje posiadają
zdolność do interakcji z tym białkiem, nie wpływając jednocześnie w znaczący sposób na
jego strukturę.