czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 5/2006 Nr 3(16)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Co nowego o zespole Klinefeltera?
New facts about Klinefelter Syndrome?
Mieczysław Szalecki
Klinika Pediatrii, Oddział Endokrynologii IPCZD, Warszawa
Oddział Endokrynologiczno-Diabetologiczny WSSD Kielce
Adres do korespondencji:
Mieczysław Szalecki, Oddział Endokrynologiczno-Diabetologiczny, Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy
ul.Artwińskiego 3A, 25-381 Kielce tel. (041), fax (041) 3456187, e-mail [email protected]
Słowa kluczowe: zespół Klinefeltera, częstość, obraz kliniczny, genetyka
Key words: Klinefelter syndrome, prevalence, clinical findings, genetics
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Zespół Klinefeltera jest najczęstszym schorzeniem związanym z chromosomami płciowymi, a mimo to jest
rozpoznawany stosunkowo rzadko. W oparciu o wyniki najnowszych badań przedstawiono aktualne częstość
występowania zespołu, genetykę, zaburzenia hormonalne, powikłania i leczenie.
Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):55-59
Klinefelter syndrome is the most frequent sex chromosome disease but is’s still severely underdiagnosed. The study
present a new data about it’s prevalence, genetics, hormonal disturbances, complications and treatment.
Pediatr. Endocrinol., 5/2006;3(16):55-59
Zespół Klinefeltera został po raz pierwszy opisany w roku 1942 przez Klinefeltera, Reifensteina i Albrighta [1]. Jest chorobą genetycznie uwarunkowaną i należy do aberracji chromosomalnych liczbowych z co najmniej jednym dodatkowym chromosomem X (47 XXY). Może także występować więcej niż jeden dodatkowy chromosom
X jak również mozaicyzm (48XXXY, 49 XXXXY,
46XY/47XXY). Liczba pacjentów ze stwierdzonym mozaicyzmem waha się od 3 do 15% [2,
3]. Zespół jest najczęściej występującym schorzeniem związanym z chromosomami płciowymi
i najczęstszą przyczyną męskiego hypogonadyzmu – szacuje się, że występuje z częstotliwością
1:500–1:1000 żywo urodzonych noworodków płci
męskiej. Obraz kliniczny jest wysoce zróżnicowany, a obecność małych jąder i tendencja do wysokiego wzrostu stanowią najbardziej stałe cechy fenotypu tego zespołu. Mimo ponad sześćdziesięciu
lat, jakie upłynęły od pierwszego opisu klinicznego, nadal istnieje wiele niejasności związanych
z zespołem Klinefeltera, poczynając od częstości występowania, przez nie do końca jasne przyczyny wystąpienia cech fenotypowych zespołu, aż
do optymalnego momentu rozpoczęcia terapii substytucyjnej. Postępy ostatnich lat pozwoliły przynajmniej częściowo odpowiedzieć na niektóre z
tych pytań.
55
Endokrynologia_16.indd
55
2006-10-04, 09:09
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):55-59
Rzeczywistą częstość występowania można
określić jedynie na podstawie populacyjnych badań
prenatalnych lub postnatalnych, ponieważ szacuje
się, że rozpoznanie jest stawiane jedynie u 25–33%
mężczyzn. W badaniach populacyjnych w Danii,
opartych na Centralnym Rejestrze Badań Cytogenetycznych obejmującym ponad 70 tysięcy badań
prenatalnych, stwierdzono w latach 1970–2000 występowanie zespołu Klinefeltera z częstością 213
na 100 tysięcy męskich płodów, co przy standaryzacji wieku matek odpowiadało częstości 153 na
100 tysięcy męskich płodów. Wyniki tych badań
odpowiadają wynikom przesiewowych badań cytogenetycznych noworodków (151 na 100 tysięcy) [4]. Sprzeczne są informacje na temat związku
częstości występowania zespołu Klinefeltera z wiekiem matki. W badaniach prenatalnych stwierdzono istnienie takiej zależności, natomiast w postnatalnych nie [3, 4]. Dane innych autorów są zależne
od ocenianej populacji [2–4]. W większości opracowań nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania poronień, martwych urodzeń ani porodów przedwczesnych [2–4]. Natomiast Ljunger podaje, że w samoistnych poronieniach u 5% płodów
stwierdzono obecność dodatkowych chromosomów
płciowych, a z najwyższą częstością występowało
zestawienie 47 XXY (3,4%), a więc ponad 40 razy
częściej niż zespół Klinefeltera u żywo urodzonych [5]. W badaniach postnatalnych obejmujących
okres 70 lat stwierdzono częstość występowania zespołu Klinefeltera u 40 na 100 tysięcy mężczyzn,
co oznacza, że rozpoznanie jest stawiane jedynie u
około 25% spodziewanej liczby chorych. Z tego w
grupie wiekowej do 14 roku życia – jedynie 14,2 na
100 tysięcy, a więc tylko około 10% [4]. Podobne
były wyniki populacyjnych badań prowadzonych
w północno-zachodnim rejonie Wielkiej Brytanii w
latach dziewięćdziesiątych – jedynie 26% spodziewanej liczby rozpoznań było stawianych postnatalnie, z tego jedynie 30% w wieku poniżej 20 lat, a jedynie 4% przed 10 rokiem życia [6].
Obraz kliniczny zespołu jest bardzo zróżnicowany, a najbardziej stałe cechy to: obecność małych jąder i tendencja do wysokiego wzrostu. Objętość jąder u części pacjentów jest wyraźnie mniejsza już w
okresie przedpokwitaniowym, co wraz ze zmniejszoną długością prącia stanowi najwcześniej manifestujące się cechy fenotypowe zespołu, świadczące o wczesnym niedoborze androgenów i umożliwiające jego wczesne rozpoznanie [7, 8]. Jądra są
zawsze małe (poniżej 2 cm w osi długiej i o objętości poniżej 4 ml) i twarde w wyniku zwłóknienia i
hialinizacji [9]. Podobnymi wczesnymi stygmatami
zespołu mogą być wnętrostwo i spodziectwo oraz
mikropenis i dwudzielna moszna. Według Rossa już
w okresie noworodkowym i niemowlęcym średnia
długość prącia i objętość jąder różnią się w sposób
istotny od obserwowanych u zdrowej populacji (odpowiednio –0,9+/-0,8 i –1,1+/-0,8 SDS ) [7].
Chłopcy z zespołem Klinefeltera mają zwykle niższą urodzeniową długość ciała i niższą urodzeniową masę ciała. Obwód głowy jest również
mniejszy i mieści się zwykle pomiędzy 10 i 25 centylem, co według niektórych badaczy jest wyrazem
słabszego rozwoju mózgu już w okresie życia płodowego [3]. Z badań Rossa natomiast wynika, że
średnia urodzeniowa długość i masa ciała oraz obwód głowy mieszczą się w granicach normy lub tylko nieznacznie poniżej wartości średnich (odpowiednio –0,3+/-1,0,-0,1+/-1,4 i0,0+/-1,5 SDS ) [7].
W okresie prepubertalnym, zwykle pomiędzy
5 i 8 rokiem życia, następuje przyspieszenie tempa wzrastania i wyrównanie deficytu wzrostowego, głównie na skutek szybszego przyrostu długości kończyn dolnych. W okresie późniejszym czas
wystąpienia i szybkość wzrastania pokwitaniowego skoku wzrostowego nie różnią się w sposób
istotny od normalnej populacji [3]. Wzrost ostateczny jest zwykle wyższy od przeciętnego na skutek przedłużonego okresu wzrastania. Nadmierny
wzrost występuje zwykle po 18 roku życia i jest
wynikiem pierwotnego niedoboru hormonów płciowych i opóźnienia dojrzewania chrząstek przynasadowych. Nadmiernemu wzrostowi towarzyszy narastająca stopniowo już od okresu prepubertalnego tendencja do centralnej otyłości (występuje już
u 75% chłopców w wieku 6 lat [3]. Wysoki wzrost,
otyłość brzuszna, długie kończyny dolne i wąskie
barki składają się na charakterystyczną dla zespołu Klinefeltera eunuchoidalna sylwetkę. Natomiast
do typowego obrazu eunuchoidalnej sylwetki „nie
pasuje” długość kończyn górnych i ich rozpiętość
– mniejsza od całkowitej wysokości, a więc mieszcząca się w granicach normy. Tak więc nieprawidłowe proporcje szkieletu nie wynikają z niedoboru androgenów, który powoduje, że rozpiętość ramion jest większa niż całkowita wysokość badanego [9]. Masa ciała dorosłych jest nadmierna [10] lub
prawidłowa ze zwiększonym odsetkiem tłuszczu i
zmniejszonym beztłuszczowej masy ciała. Obwód
głowy mieści się w granicach normy.
Charakterystyczną cechą jest obecność ginekomastii u 60–80% chorych z ponaddwudziestokrotnie
częstszym występowaniem raka sutka u chorych z
56
Endokrynologia_16.indd
56
2006-10-04, 09:09
Szalecki M. – Co nowego o zespole Klinefeltera?
zespołem Klinefeltera. Pojawienie się ginekomastii
wynika z nieprawidłowego stosunku testosteronu do
estradiolu i być może z zaburzonej funkcji receptora androgenowego [2, 10]. U większości pacjentów
(80%) zmniejszone jest owłosienie twarzy i tułowia.
Według Kamische zmniejszenie owłosienia jest charakterystyczne dla zespołu Klinefeltera, ale nieistotne, a w badanym przez niego materiale 15% pacjentów miało typowe owłosienie żeńskie, 54% zmniejszone, 22% normalne owłosienie męskie, a 10%
wzmożone owłosienie typu męskiego [12].
Istotną cechą występującą już od okresu wczesnoniemowlęcego, a więc mogącą sugerować wczesne rozpoznanie, i utrzymującą się przez całe życie
jest hipotonia mięśniowa o różnym stopniu nasilenia – od łagodnej do ciężkiej [10, 12]. Według niektórych autorów z zespołem Klinefeltera współistnieje szereg anomalii związanych głównie z układem kostnym, jak: szpotawość stawów łokciowych,
koślawość stawów biodrowych, kurza klatka piersiowa, klinodaktylia, palcozrost, skrócenie IV kości śródręcza, gotyckie podniebienie, kościozrost
łokciowo-promieniowy, mikrognacja i hiperteloryzm. Być może, są to zmiany wtórne wywołane hipotonią mięśniową. Obserwowano też tendencje do
częstszego występowania niektórych wrodzonych
wad serca, jak: tetralogia Fallota, choroba Ebsteina,
ubytek w przegrodzie międzykomorowej.
Częstość występowania powyższych anomalii nie
jest jednak na tyle duża, aby włączano je do typowego fenotypu zespołu Klinefeltera. Zaobserwowano częstsze ich występowanie u pacjentów z wariantami zespołu – a więc o kariotypie innym niż
47 XXY.
Obecnie wiele uwagi poświęca się zaburzeniom
psychologicznym występującym w zespole Klinefeltera. Stwierdzono występowanie zespołu Klinefeltera u 1,3% hospitalizowanych na oddziałach
psychiatrycznych chłopców (10-krotnie częściej
niż w całej populacji ) i u 1% mężczyzn [13] oraz u
0,45–2,5% opóźnionych umysłowo mężczyzn [9].
Wykazano że całkowity i bezsłowny iloraz inteligencji chłopców i mężczyzn z zespołem Klinefeltera nie różni się od normy, natomiast słowny IQ jest
znacznie obniżony. Stąd już u najmłodszych pacjentów występuje opóźnienie rozwoju mowy, a następnie problemy z czytaniem, pisaniem i matematyką
wynikające z zaburzonej pamięci krótkiej i długiej
[3, 13, 14]. Pacjenci ci wymagają specjalistycznej
pomocy już od najmłodszych lat. Ponadto w okresie pokwitania dochodzą problemy psychologiczne, wynikające z niskiej samooceny, narastających
problemów z nauką, gorszej wydolności fizycznej
[3, 13, 14]. Nie stwierdzono częstszego występowania padaczki niż w innych anomaliach chromosomalnych ilościowych [15]. Kebers i wsp. nie obserwowali również w trakcie wieloletnich obserwacji wzrostu częstości występowania schorzeń psychicznych w porównaniu z innymi pacjentami z hypogonadyzmem męskim oraz tendencji do wzmożonej agresji, ani upośledzenia umysłowego czy
skłonności homoseksualnych [13].
Żadna z dotychczas proponowanych teorii nie
wyjaśnia genezy powyższych zmian w sposób przekonujący, w tym teoria postulująca wpływ niedoboru androgenów już w okresie płodowym. Zaobserwowano korzystny wpływ substytucji androgenowej szczególnie w połączeniu z psychoterapią.
Badania obrazujące czaszki (radiogramy) i mózgu
z użyciem rezonansu magnetycznego i SPECT wykazały u chorych z zespołem Klinefeltera istnienie
licznych anomalii dotyczących zarówno budowy
kości czaszki, jak również morfologii i perfuzji mózgu, szczególnie w okolicach płatów skroniowych
oraz okolicy skroniowo-potylicznej i płatów czołowych (hypoperfuzja) [14–17].
Jak już wspomniano, jedną z najbardziej stałych
cech fenotypowych zespołu Klinefeltera jest obecność małych, twardych jąder i azoospermii. Pacjenci
z zespołem Klinefeltera stanowią od 1,5 do 3% mężczyzn diagnozowanych z powodu bezpłodności, ale
jest ich aż 14% w grupie z azoospermią [12, 18]. Patologia jąder charakteryzuje się zwłóknieniem i hialinizacją kanalików plemnikotwórczych z ogniskowym występowaniem komórek Sertoliego i spermatogonii. Komórki Leydiga skupione są w grupy
i wydają się hiperplastyczne, chociaż całkowita ich
masa jest prawidłowa [9, 11, 12, 19]. Dane dotyczące momentu powstawania zmian degeneracyjnych
w jądrach są sprzeczne. Według niektórych autorów rozpoczynają się one już w życiu płodowym i w
okresie wczesnoniemowlęcym [12]. Według Mulera normalne komórki zarodkowe występują jeszcze
w okresie niemowlęcym, natomiast nie stwierdza się
ich u chłopców powyżej drugiego roku życia, co także sugeruje wczesny początek tych zmian [20]. Fergusson natomiast stwierdził obecność prawidłowych
komórek zarodkowych, chociaż w znacznie obniżonej ilości, nawet u chłopców w okresie pubertalnym
– do 12 roku życia [20].
U pacjentów z mozaicyzmem chromosomowym, u których w komórkach jąder występuje genotyp XY, wielkość i funkcja jąder, w tym płodność, mogą być zachowane [9].
57
Endokrynologia_16.indd
57
2006-10-04, 09:09
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):55-59
W badaniach hormonalnych stwierdza się w okresie dojrzewania podwyższone, stopniowo wzrastające od około 6 miesiąca od rozpoczęcia pokwitania
stężenie gonadotropin LH i FSH oraz poziom testosteronu na dolnej granicy normy [3, 10, 12]. Wysokie, długo utrzymujące się poziomy gonadotropin,
zwłaszcza u nieleczonych pacjentów z zespołem
Klinefeltera, mogą prowadzić do przerostu przedniego płata przysadki mózgowej oraz powstawania
mikro- i makrogruczolaków [21]. Wzrostowi poziomu testosteronu w okresie dojrzewania powyżej
2,5 nmol/l towarzyszy spadek poziomu inhibiny B i
AMH (hormonu antymillerowskiego) [20]. Stwierdzono istnienie ujemnej korelacji pomiędzy poziomem testosteronu i inhibiny B oraz AMH [20]. Spadek poziomu AMH w okresie dojrzewania u chłopców z zespołem Klinefeltera jest zgodny z obserwowanym w prawidłowym dojrzewaniu.
Inhibina B, produkowana przez komórki Sertoliego w okresie przed i okołopubertalnym, odzwierciedla czynność komórek Sertoliego i u chłopców z
zespołem Klinefeltera jej poziom pozostaje w normie, podobnie jak u pacjentów z wnętrostwem [20].
Początek męskiego pokwitania wiąże się ze wzrostem poziomu inhibiny B, który już w II stadium
pokwitania osiąga poziom zbliżony do obserwowanego u dorosłych mężczyzn. W tym okresie pokwitania inhibina B jest markerem spermatogenezy, a
nie czynności komórek Sertoliego. U chłopców z
zespołem Klinefeltera już po 6 miesiącach od rozpoczęcia pokwitania poziom inhibiny B znacząco
spada [20].
Poziom testosteronu całkowitego może mieścić
się w granicach normy, dochodzi jednak do kompensacyjnego zwiększenia poziomu LH w surowicy krwi. Zwiększony poziom LH pobudza także komórki Leydiga do wydzielania zwiększonych
ilości estradiolu i jego prekursorów [3, 9, 10, 20].
Zwiększone stężenie estradiolu pobudza wątrobę
do wytwarzania SHBG – w efekcie spada poziom
wolnego testosteronu i wzrasta stosunek estradiol/
testosteron [9, 10, 20].
Badania populacyjne wykazały, że chorzy z zespołem Klinefeltera stanowią grupę wymagająca
szczególnej opieki i nadzoru medycznego. Czas
życia tych pacjentów jest średnio o ponad dwa lata
krótszy od średniej dla populacji, a częstość hospitalizacji 2,5 raza większa [22, 23]. U chorych tych
z częstotliwością większą niż przypadkowa występują: przewlekłe choroby płuc (rozedma płuc,
przewlekłe zapalenie oskrzeli, nawracające infekcje dolnych dróg oddechowych), żylaki ze wzmo-
żoną tendencją do zmian zakrzepowo-zatorowych,
pozagonadalne guzy z komórek zarodkowych, choroba mózgowo-naczyniowa, choroby układu krążenia, zakażenia układu moczowego (częściowo na
podłożu wad układu moczowo-płciowego), nietolerancja glukozy i cukrzyca typu 2, autoimmunologiczne choroby tarczycy, rak sutka, osteoporoza
[9, 22–24].
Przyczyny wystąpienia cech fenotypowych zespołu Klinefeltera nie są do końca jasne – pośrednio mogą one wynikać z aberracji chromosomalnej
liczbowej z obecnością dodatkowego materiału genetycznego na nadliczbowym chromosomie X, co
wiąże się z wczesną niedomogą gonad i niedoborem androgenów. W świetle wyników najnowszych
badań wydaje się, że najistotniejszym czynnikiem
jest polimorfizm znajdującego się na chromosomie
X genu receptora androgenów (AR) [2, 10]. Według
Zinna polimorfizm CAGn powtarzalnego trójnukleotydu kodującego sekwencję pierwszego exonu
genu AR, a konkretnie długość (wielokrotność powtórzeń) tego fragmentu koreluje ujemnie z długością prącia – biologicznym wskaźnikiem wczesnego niedoboru androgenów [10]. Zitzman zaś stwierdził istnienie korelacji pomiędzy długością wymienionego tripletu a wzrostem, gęstością mineralną
kośćca, stosunkiem rozpiętości kończyn górnych
do długości ciała, wielkością jąder i częstością występowania ginekomastii, a więc typowymi cechami fenotypowymi zespołu Klinefeltera [2]. Zaobserwowano również zależność pomiędzy długością
tripletu a pewnymi cechami psychosocjologicznymi. Obecność krótszego powtarzalnego fragmentu związana była z większą stabilnością związków
partnerskich i lepszymi wynikami w nauce. Obecność dłuższego tripletu jest związana z wcześniejszą diagnozą, a dłuższego głębszą supresją LH po
wprowadzeniu substytucji testosteronem [2].
Proponowane wcześniej inne genetyczne przyczyny, jak: mozaicyzm, pochodzenie dodatkowego chromosomu X (matczyny czy ojcowski), zaburzona inaktywacja genów na dodatkowym chromosomie X, obecność mikrosatelitów, nie znajdują potwierdzenia [2, 10, 25]. Obecność trwałych
powikłań wynikających z wczesnego niedoboru
androgenów, a zwłaszcza osteoporoza i hipotonia mięśniowa oraz problemy psychologiczne, są
wskazaniem do możliwie wczesnego postawienia
właściwej diagnozy i rozpoczęcia leczenia już w
okresie dojrzewania. Wprowadzenie substytuacji
androgenowej postuluje się już w wieku 11–13 lat
[2, 7, 10].
58
Endokrynologia_16.indd
58
2006-10-04, 09:09
Szalecki M. – Co nowego o zespole Klinefeltera?
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
Klinefelter H., Reifenstein E.C., Albright F.: Syndrome characterized by gynecomastia,aspermatogenesis, without
A-Leydigism and increased excretion of follicle stimulating hormone. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1942:2, 615–627.
Zitzmann M., Depenbusch M., Gromoll J.: X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence
phenotype and social characteristics as well as Pharamacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter patients. J. Clin
Endocrinol. Metab., 2004:89(12), 6208–6217.
Ratcliffe S.: Long term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch. Dis. Child., 1999:80, 192–195.
Bojensen A., Juul S., Gravholt C.H.: Prenatal and Postnatal Prevalence of Klinefelter syndrome: A National Registry Study.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88(2), 622–626.
Ljunger E., Cnattingius S., Lundin C.: Chromosomal anomalies in fist-trimestr miscarriages. Acta. Obstet. Gynecol. Scand.,
2005:84(11), 1103–1117.
Abramsky L., Chappel.: 47,XXY (Klinefelter syndrome) and 47,XYY: estimated rates of and indications for postnatal diagnosis
with implications for prenatal counseling. Prenat. Diagn., 1997:17, 363–368.
Ross J.L., Samango-Sprouse C., Lahlou N., Kowal K. et al.: Early androgen deficiency in infants and young boys with 47,XXY
Klinefelter syndrome. Horm. Res., 2005:64(1), 39–45.
Boluyt N., Hack W.W., Schrander-Stumpel C.T.: Klinefelter syndrome in young children: possibility of diagnosis. Ned Tijdschr
Geneeskd., 2000:144(24), 1145–1148.
Greenspan F.S., Garden D.G.: Endokrynologia ogólna i kliniczna. Wyd. Czelej sp. Z o.o., Lublin 2004.
Zinn A.R., Ramos P., Elder F.F.: Androgen receptor CAGn repeat lenght influences phenotype of 47,XXY(Klinefelter)
syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2005:90(9), 5041–5046.
Wikstrom A.M., Raivio T., Haldziselimovic F., Wikstrom S. et al.: Klinefelter syndrome in adolescence: onset of puberty is
associated with accelerate germ cell depletion. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89(5), 2263–2270.
Kamische A., Baumgardt A., Horst J.: Clinical and diagnostic features of patients with suspected Klinefelter syndrome.
J. Androl., 2003:24(1).
Kebers F., Janvier S., Collin A.: What is interest of Klinefelter,s syndrome for (child) psychiatrist? Enceohale, 2002:28(3),
260–265.
Rovet J., Netley C., Keenan M.: The psychoeducational profile of boys with Klinefelter syndrome. J. Learn. Disabil., 1996:
29(2), 180–196.
Kumada T., Ito M., Miyama T.: Multi-institutional study on the correlation between chromosomal abnormalities and epilepsy.
Brain Dev., 2005:27(2), 127–134.
Wattendorf D.J., Muenke M.: Klinefelter syndrome. Am. Family Physican., 2005:70(1).
Junik R., Kosowicz J.: Reduced brain perfusion and neurocranial shape abnormalities of a temporal regions in patients with
Klinefelter syndrome. Neuro. Endocrinol. Lett., 2005:26(5), 593–598.
Glander H.J.: Infertility in the Klinefelter syndrome. MMW Forschr. Med., 2005: Nov 10, 147(45), 39–41.
Gonsalves J., Turek P.J., Schlegel P.N.: Recombination in men with Klinefelter syndrome. Reproduction, 2005:130(2),
223–229.
Christiansen P., Andersson A.M., Skakkebeck.: Longitudinal studies of Inhibin B levels in boys and young adults with
Klinefelter syndrome. J. Clin, Endecrinol. Metabol., 2003:88(2), 888–891.
Scheithauer B.W., Moschopulos M., Kovac K.: The pituitary in klinefelter syndrome. Endocr. Pathol., 2005:16(2), 133–138.
Bojesen A., Juul S., Birkebaek N., Gravholt C.H.: Increased mortality in Klinefelter syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
2004:89(8), 3830–3834.
Swerdlow A.J., Hermon C., Jacobs P.A.: Mortaliry and cancer incidence in person with numerical sex hromosome
abnormalities:a cohort study. Ann Hum. Genet., 2001:65, 177–188.
Yesilova Z., Oktentli C., Sanisoglu Sy.: Evaluation of insulin sensivity in patients with klinefelter’s syndrome: a hyperinsulinemic
euglycemic clamp study. Endocrine., 2005:27(1), 11–15.
Liehr T., Mrasek K., Starke H.: Unusual small supernumerary marker chromosome (sSMC) 9 in Klinefelter syndrome.
Cytogenet. Genome Res., 2005:111(2), 179–181.
59
Endokrynologia_16.indd
59
2006-10-04, 09:09