Receptorowe mechanizmy uzale¿nienia od nikotyny

14
Probl Hig Epidemiol 2007, 88 (suplement 3)
Receptorowe mechanizmy uzale¿nienia od nikotyny
Receptor mechanisms of nicotine dependence
GRA¯ YNA CZECHOWSKA 1/, AGNIESZKA M¥DRO 1/, MARIA K OZICKA 2/, MARIA S£ OMKA 1/
1/
2/
Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracowni¹ Endoskopow¹, Akademia Medyczna, Lublin
Katedra i Zak³ad Farmakologii Klinicznej i Doœwiadczalnej, Akademia Medyczna, Lublin
Chocia¿ molekularne mechanizmy uzale¿nienia od nikotyny nie s¹
dog³êbnie poznane to wydaje siê, ¿e g³ówn¹ rolê w uzale¿nieniu
odgrywaj¹ procesy adaptacji oraz desensytyzacji dopaminergicznej
sieci neuronalnej . Wp³yw nikotyny na oœrodkowy uk³ad nerwowy
(OUN) wi¹¿e siê równie¿ z jej powinowactwem do cholinergicznych,
nikotynowych receptorów neuronalnych (nAChR). Wi¹zanie nikotyny
z nAChR powoduje depolaryzacjê b³ony postsynaptycznej neuronu,
uwol n i e n i e n e u rop r z eka ¿ n i k ó w u k ³ a du w s pó³ c z u l n e go
i p r z y w s p ó³ c z u l n eg o. W z m o ¿ on a s y n t e za e n d o ge n ny ch
neuroprzeka¿ników powoduje dwa typy wzmocnieñ. Wzmocnienie
pozytywne to: nasilanie odczuwania przyjemnoœci, poprawa funkcji
wykonawczych i pamiêci. Wzmocnienie negatywne to: zmniejszenie
lêku i napiêcia, os³abienie apetytu i odczuwania bólu oraz nasilenie
objawów abstynencji.
S³owa kluczowe: uzale¿nienie od nikotyny, receptory nikotynowe
Altough molecular mechanisms of nicotine addiction are not wellknown, the main role in the addiction is attributed to the adaptation
and desensitization processes of the neuronal dopaminergic network.
The effect of nicotine on the central nervous system (CNS) results from
a great nicotine affinity with nicotinic neuronal cholinergic receptors
(nAChR- nicotinic acetylcholine receptors). Binding of nicotine with
receptors causes the postsynaptic depolarization of neuron, the release
of neurotransmitters of the sympathetic and parasympathetic systems.
Nicotine affects the body causing 2 types of reinforcement (negative
and positive), which result from the intensified synthesis of various
endogenous neurotransmitters. In the area of positive reinforcement
memory improvement and improvement of performance are observed.
In the area of negative reinforcement: diminished anxiety and tension,
allevation of pain, reduction of hunger and intensification of withdraval
symptoms.
Key words: nicotine dependence, nicotinic acetylcholine receptor
© Probl Hig Epidemiol 2007, 88 (supl.3)
Adres do korespondencji / Address for correspondence
www.phie.pl
Maria Kozicka
Katedra i Zak³ad Farmakologii Klinicznej i Doœwiadczalnej
Akademia Medyczna, ul. Jaczewskiego 8, 20-954 Lublin
tel. (+48 81) 742 51 54 e-mail: [email protected]. pl
Rodzaje uzale¿nienia, tolerancja, zespó³
odstawienia od nikotyny
ry psychologicznej, œrodowiskowej, spo³ecznej a nikotyna dzia³a jako bodziec pozytywny wywo³uj¹cy
przyjemne doznania.
Zale¿noœæ fizyczna zwana neuroadaptacj¹ polega na wystêpowaniu zaburzeñ czynnoœci ustroju po
przerwaniu lub ograniczeniu przyjmowania nikotyny. Wi¹¿e siê z powstawaniem zespo³u abstynencji
i rozwojem tolerancji. Zale¿noœæ fizyczna jest skutkiem komórkowych zmian adaptacyjnych w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (OUN), które dokonuj¹
siê pod wp³ywem nikotyny. Zmiany te musz¹ byæ
kompensowane przyjmowaniem substancji uzale¿niaj¹cej, poniewa¿ w wyniku jej braku dochodzi do
wyst¹pienia objawów abstynencji.
Tolerancja, która polega na podawaniu coraz
wiêkszych dawek dla uzyskania podobnego efektu
zwi¹zana jest ze wzrostem aktywnoœci enzymów
Nikotyna wykazuje wszystkie cechy œrodka uzale¿niaj¹cego a zespó³ uzale¿nienia od nikotyny wystêpuje wówczas jeœli pojawi¹ siê nastêpuj¹ce elementy sk³adowe: silna potrzeba przyjmowania nikotyny,
trudnoœci kontrolowania tego zachowania, uporczywe u¿ywanie tytoniu wbrew szkodliwym nastêpstwom, zwiêkszona tolerancja, wystêpowanie objawów zespo³u abstynencyjnego [1]. Wystêpuj¹ dwa
rodzaje zale¿noœci od nikotyny: psychiczna i fizyczna .
Zale¿noœæ psychiczna jest okreœlana jako kompulsywne przyjmowanie nikotyny w celu osi¹gniêcia
przyjemnoœci lub po to aby usun¹æ z³e samopoczucie wywo³ane brakiem substancji uzale¿niaj¹cej.
Czynnoœæ palenia œciœle wi¹¿e siê z czynnikami natu-
Probl Hig Epidemiol 2007, 88 (suplement 3)
metabolizuj¹cych nikotynê (tolerancja farmakokinetyczna) albo ze zmian¹ liczby receptorów dla nikotyny (tolerancja farmakodynamiczna). W wyniku zaprzestania palenia powstaj¹ obiektywne i subiektywne objawy odstawienia nikotyny. Do objawów obiektywnych nale¿¹: spadek poziomu kortyzolu i katecholamin, zwiêkszony kaszel, zwolnienie czynnoœci serca, zmiany w zapisie EKG, owrzodzenia jamy ustnej.
Objawami subiektywnymi s¹: dra¿liwoœæ, niepokój,
dysforia, wzmo¿ony apetyt, bezsennoœæ. Objawy powy¿sze najbardziej s¹ nasilone w czasie pierwszego
miesi¹ca po zaprzestaniu palenia [2,3].
Rola neuronalnych receptorów cholinergicznych nikotynowych (nAchR) w procesie
uzale¿nienia od nikotyny
Wp³yw nikotyny na OUN zwi¹zany jest z jej powinowactwem do nAchR (podtyp alfa4 beta2). S¹ to
receptory jonotropowe. Znajduj¹ siê w OUN, miêœniach i zwojach autonomicznych, maj¹ budowê pentameryczn¹. W sk³ad receptora wchodz¹ dwie podjednostki alfa 1, po jednej beta 1, delta i gamma lub
epsilon. Nikotyna, która stymuluje receptor nikotynowy powoduje depolaryzacjê b³ony postsynaptycznej neuronu i uwalnianie neuroprzeka¿ników uk³adu wspó³czulnego i przywspó³czulnego. Przewlek³a
ekspozycja nAchR zawartych w zwojach uk³adu
wspó³czulnego i w rdzeniu nadnerczy na nikotynê
powoduje wyzwolenie adrenaliny i noradrenaliny co
objawia siê skurczem naczyñ krwionoœnych, wzrostem oporu obwodowego, wzrostem stê¿enia glukozy i wolnych kwasów t³uszczowych we krwi. Pobudzenie receptorów nikotynowych w zwojach uk³adu
parasympatycznego prowadzi do wzrostu napiêcia
i perystaltyki miêœni g³adkich oraz wzrostu wydzielania soku ¿o³¹dkowego. Aktywacja receptorów w obrêbie p³ytki nerwowo- miêœniowej prowadzi do dr¿eñ
miêœniowych a nawet drgawek. Stymulacja receptorów w obszarze OUN wyzwala noradrenalinê w hipokampie, acetylocholinê w j¹drze miêdzykonarowym oraz dopaminê w istocie czarnej [4,5].
Receptory nikotynowe wystêpuj¹ w czterech stanach konformacyjnych:
1. stan spoczynku R – charakteryzuj¹cy siê niskim
powinowactwem do agonisty i zamkniêtym kana³em
jonowym,
2. stan aktywny A – o niskim powinowactwie do agonisty i otwartym kanale jonowym,
3;4. – stany desensytyzacji I;D o niskiej wra¿liwoœci,
zamkniêtym kanale jonowym i wysokim powinowactwie do agonistów i antagonistów nAChR.
Z procesami desensytyzacji zwi¹zana jest reakcja na przewlek³e pobudzenie receptorów nikotyno-
15
wych agonist¹ (nikotyn¹). Na skutek przewlek³ej ekspozycji receptorów na nikotynê dochodzi do zjawiska up-regulation, czyli wzrostu liczby receptorów
dla nikotyny.Proces ten nie jest zwi¹zany z syntez¹
bia³ka receptorowego de novo poniewa¿ nie idzie
w parze ze wzrostem poziomu mRNA. Uwa¿a siê, ¿e
zwi¹zany jest on z nasileniem procesu translacji, uaktywnieniem receptorów uœpionych albo ze zwolnieniem degradacji bia³ek receptorowych. Znajomoœæ
mechanizmów zwi¹zanych ze zmianami wra¿liwoœci receptorów nikotynowych mo¿e stanowiæ wielki
prze³om zarówno w leczeniu uzale¿nieñ jak i w terapii chorób otêpiennych [6,7,8].
Wp³yw nikotyny na neurony dopaminergiczne w uk³adzie mezolimbicznym
U podstaw zespo³u uzale¿nienia od nikotyny le¿y
dzia³anie wzmacniaj¹ce, które polega na jej wp³ywie
na neurony dopaminergiczne. Nikotyna dzia³aj¹c na
presynaptyczne neurony w obszarze brzusznym nakrywki (struktura mózgu) stymuluje wydzielanie
dopaminy w j¹drze pó³le¿¹cym po³¹czonym ze strukturami uk³adu limbicznego, który odpowiada za sferê emocjonaln¹. Wzrost stê¿enia dopaminy w uk³adzie mezolimbicznym jest odpowiedzialny za uczucie przyjemnoœci, obni¿enie apetytu, zmiany nastroju, zmniejszenie lêku i napiêcia oraz poprawê pamiêci. Zerwanie z na³ogiem palenia prowadzi do obni¿enia stê¿enia dopaminy i pojawienia siê objawów zespo³u odstawiennego. Œrodek farmakologiczny stosowany w leczeniu zespo³u uzale¿nieñ od nikotyny
powinien w sposób umiarkowany podwy¿szaæ stê¿enie dopaminy w uk³adzie mezolimbicznym, ³agodz¹c
objawy odstawienia, a równoczeœnie powinien blokowaæ dostêp nikotyny do nAChR. Obecnie du¿e nadzieje wi¹¿e siê z vereniklin¹ (Verenicline) – czêœciowym agonist¹ receptora nikotynowego i z rimonabantem (Rimonabant) – antagonis¹ receptora opioidowego CB1. Pierwszy z leków powoduje z jednej strony utrzymanie stabilnego poziomu dopaminy, co przeciwdzia³a objawom zwi¹zanym z odstawieniem nikotyny, a z drugiej strony os³abia przyjemnoœæ wynikaj¹c¹ z palenia tytoniu. Drugi lek jest nowym selektywnym antagonist¹, który wykazuj¹c hamuj¹cy
wp³yw na masê cia³a by³by polecany dla osób, u których wzrost masy cia³a nie jest wskazany. Lekarze i pacjenci wiele nadziei wi¹¿¹ ze stosowaniem szczepionki przeciw nikotynie. Zawiera³aby ona przeciwcia³a
przeciw nikotynie, znajduj¹cej siê we krwi podczas
palenia papierosa. Obecnie szczepionki przechodz¹
drug¹ fazê badañ klinicznych i na pewno bêd¹ ciekaw¹ propozycj¹ dla innych form leczenia zespo³u
uzale¿nieñ od nikotyny [9,10,11,12,13].
16
Probl Hig Epidemiol 2007, 88 (suplement 3)
Piœmiennictwo / References
1. Vetulani J. Uzale¿nienia lekowe, opiaty i œrodki psychostymuluj¹ce. 27 Zimowa Szko³a Instytutu Farmakologii
PAN: Mogilany 2005; 67-85
2. Górska D, Zalewska-Kaszubska J. Molekularne podstawy
uzale¿nieñ. Farmacja Polska 2000; 56(5): 231-234.
3. Pietras T, Górski P. Biologiczne mechanizmy zespo³u uzale¿nienia od nikotyny. Post Psychiat Neurol 2004; 13(1).
4. Wonnacott S, Sidhpura N, Balfour DJK. Nicotine: from
molecular mechanisms to behaviour. Current Opinion in
Pharmacology 2005; 5: 53-59.
5. Szajerska G, Kwiatkowska D. Metabolizm nikotyny - mechanizm i kliniczne efekty toksycznego dzia³ania. Post Hig
Med Doœw 1997; 51(1): 23-38.
6. Woldan-Tambor A. Uzale¿nienie od nikotyny. Farmacja
Polska 2000; 56(5): 253-255
7. Sienkiewicz-Jarosz H, Cz³onkowska A, Siemi¹tkowski M,
P³a¿nik A. Budowa oœrodkowego uk³adu cholinergicznego. Post Psychiat Neurol 1998; 56(7): 243-56.
8. McCallum SE, Collins AC, Taylor R, Marks MJ. Deletion
of the beta 2 nicotinic acetylcholine receptor subunit alters development of tolerance to nicotine and eliminates
receptor upregulation. Psychopharmacol (Berl). 2006;
184 (3-4): 314-27.
9. Di Chiara G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: differential role in behavior and addiction. Behav. Brain. Res. 2002; 137: 75-114.
10. Di Chiara G. Drug Addiction a dopamine dependent assotiative learning disorder. Eur J Pharmacol 1998; 375:
13-30.
11. Kostowski W. Dopamina a mechanizm nagrody i rozwój
uzale¿nieñ. Fakty i hipotezy. Alkoholizm i Narkomania
2000; 13(2): 189-208.
12. Tutka P. Zespó³ palenia tytoniu - choroba wymagaj¹ca leczenia. Farmacja Polska 2007; 63(13): 584-94.
13. Tutka P, Zatoñski W. Cytisine for the treatment of nicotine
addiction: from a molekule to therapeutic efficacy. Pharmacol Rep 2006; 58, 777.