Sztuczne ³zy - Alergia.org.pl

T E R A P I A
Sztuczne ³zy
w chorobach alergicznych oczu
Artificial tear in the allergic diseases of the eye
Summary
The toxicity of preserved eyedrops can cause changes to the tear film , inflammatory damage of the
conjunctival epithelium and sometimes subconjunctival fibrosis. The occurence of adverse effects it is
advisable to replace them with preservative –free alternatives
Prof. dr hab. n. med.
Krzysztof Buczy³ko
Zak³ad Alergologii
i Rehabilitacji
Oddechowej
Katedry Klinicznych
Podstaw Rehabilitacji
UM w £odzi
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med.
Krzysztof Buczy³ko
...............................................
Dzia³ania toksyczne konserwantów w kroplach ocznych dotycz¹ zmian w³aœciwoœci filmu
³zowego, uszkodzenia nab³onka spojówki a niekiedy w³óknienia podspojówkowego.
Wystêpowanie objawów niepo¿¹danych wskazuje na potrzebê ograniczania ich u¿ycia na
rzecz preparatów wolnych od konserwantów.
O
ko³o 40% chorych zg³asza skargi na
dyskomfort podczas wpuszczania do
worka spojówkowego kropli leczniczych.
Prawie 57% odczuwa dolegliwoœci w postaci
pieczenia, szczypania, palenia pomiêdzy
momentami wprowadzania kropli. Zauwa¿ono, ¿e
osoby stosuj¹ce preparaty bez konserwantów
zg³aszaj¹ mniej dolegliwoœci(1). Dzia³ania
toksyczne konserwantów w kroplach ocznych
dotycz¹ zmian w³aœciwoœci filmu ³zowego, uszkodzenia nab³onka spojówki, a niekiedy w³óknienia
podspojówkowego (2).
Zmiany w³aœciwoœci filmu ³zowego
Nawet chwilowe zmiany struktury filmu ³zowego
mog¹ powodowaæ za³amanie fali optycznej
w czasie przechodzenia przez warstwê ³zow¹,
co mo¿e zmniejszaæ wra¿liwoœæ na kontrast barw.
Próbuje siê temu zapobiegaæ przez modyfikacjê
sztucznych ³ez. Przyk³adem takiego rozwi¹zanie
jest formu³a u¿ycia ³¹cznie 1% karboksymetylocelulozy sodowej, ale bêd¹cej mieszanin¹ 0,35%
tej substancji o wysokiej lepkoœci oraz 0,65%
o œredniej gêstoœci. Wykazano, ¿e ta forma jest
przydatna do leczenia suchego oka bez
powodowania zaburzeñ ostroœci widzenia ( 3).
S³owa kluczowe :
zapalenie spojówek,
alergia, kserostomia
Key words :
conjunctivitis, allergy,
xerostomia
22 A L E R G I A 2 ( 2 4 ) / 2 0 0 5
Mechanizm uszkodzenia powierzchni spojówki
Spojówka oka ze wzglêdu na kontakt ze
œrodowiskiem zewnêtrznym jest stale nara¿ona na
stycznoœæ z ró¿norodnymi substancjami, w tym
alergenami. U osób ze skaz¹ atopow¹ wywo³uje to
reakcjê alergiczn¹ polegaj¹c¹ na wyzwoleniu
licznej grupy mediatorów, oraz nacieku komórek
zapalnych (4). Wykazano, ¿e komórki nab³onka
spojówki s¹ zdolne do natychmiastowej ekspresji
cz¹stki adhezji miêdzykomórkowej ICAM -1 pod
wp³ywem zaaplikowanego antygenu. Koreluje to
zarówno z odpowiedzi¹ kliniczn¹ jak i naciekiem
komórkowym. Leukocyty potrafi¹ infiltrowaæ b³onê
œluzow¹ spojówek poprzez interakcjê ICAM-1/LFA1(5). Osoby uczulone na py³ek prezentuj¹ ICAM-1
jedynie podczas sezonu kwitnienia. U uczulonych
na roztocza udaje siê wykryæ ICAM-1 tak¿e
w czasie bez wystêpowania objawów. Fakt, ¿e
zapalenie alergiczne istnieje tak¿e bez jawnej
manifestacji klinicznej jest bardzo istotny(4).
Nazywamy to zjawisko przetrwa³ym zapaleniem
minimalnym. (5) lub reakcj¹ „infrakliniczn¹” „subkliniczn¹” itp. Konsekwencje opisanej odpowiedzi to
tak¿e wzrost przepuszczalnoœci nab³onka. (6)
Badania komórek nab³onkowych soczewki
wykaza³y, ¿e w zaæmie atopowej maj¹ one inne
w³aœciwoœci ni¿ w zaæmie starczej(7).
Mechanizm alergicznego remodelingu
Przez wiele lat zespól suchego oka
ró¿nicowano w diagnostyce od alergii, jako stan
raczej wtórny,o niejasnej, wielo-przyczynowej
etiologii. W odró¿nieniu od powstania szeregu
leków skutecznych w zapaleniu alergicznym,
postêp w zakresie terapii suchego oka ogranicza³
siê od lat 1990-tych jedynie do kolejnych formu³
sk³adu sztucznych ³ez(8).Dopiero ostatnio wykryto,
¿e kluczow¹ rolê w immunopatologii tego zespo³u
odgrywaj¹ aktywowane limfocyty T. Od tego
momentu sta³o siê mo¿liwe poszukiwanie nowych
leków. Aktualnie nadal w pierwszym rzucie terapii
pozostaj¹ substytuty ³ez tworz¹ce tzw. „miêkki ¿el”
który pokrywa powierzchniê oka.Uznaje siê je za
idealne do leczenia miejscowego wczesnych form
suchego oka. Byæ mo¿e w przysz³oœci znajd¹
zastosowanie agoniœci receptora purynowego
P2Y2 oraz miejscowo cyklosporyna A (1).
Mechanizm uszkodzenia skóry powiek
W niedawno opublikowanej, opartej o bardzo
obszerny materia³ analizie Herbsta (9) wykazano,
¿e zapalenie skóry wokó³ oka (periorbital dermatitis-POD) jest czêste i mo¿e byæ wywo³ane
stosowaniem miejscowym kropli do oka. Wœród 49
256 osób poddanych próbom p³atkowym u 1053
(2,1%) rozpoznano alergiczne t³o POD, a u kolejnych 588( 1,2%) nie alergiczn¹ przyczynê POD.
Szczegó³owa analiza konkretnych substancji
uczulaj¹cych pozwoli³a na ustalenie, ¿e w grupie
T E R A P I A
alergicznego POD œrodki konserwuj¹ce i antybiotyki wystêpuj¹ zdecydowanie czêœciej. Uznano, ¿e
typowe alergeny oczne to thimerosal, octan
fenylortêciowy, dwusiarczek sodu, siarczan
gentamycyny, chlorek fenylefryny, oraz chlorek
benzalkonium(BAC).
Konserwanty a zapalenie powierzchni oka
Mo¿liwe s¹ trzy zasadnicze mechanizmy reakcji
wywo³anej przez œrodki konserwuj¹ce obecne
w kroplach do oczu:
Podra¿nienie - powoduje zmiany w sk³adzie filmu
³zowego.
Film ³zowy chroni i od¿ywia zewnêtrzne
struktury oka. Œrodki zawieraj¹ce silne konserwanty
powoduj¹ pocz¹tkowo pieczenie, uczucie cia³a
obcego i nadmiern¹ suchoœæ. Zachodzi to
w zwi¹zku z w³aœciwoœciami detergentowymi
konserwantów prowadz¹cymi do uszkodzenia
warstwy lipidowej filmu ³zowego. Podanie
ochotnikom jednej kropli 0,01% BAC powodowa³o
przerwanie filmu ³zowego(10).
W praktyce naj³atwiej jest ustaliæ opisane
zmiany za pomoc¹ testu Schirmera. Zmiany
w delikatnej równowadze ³ez automatycznie inicjuj¹
uszkodzenie g³êbszych warstw oka. Np. ubytek
komórek kubkowych nab³onka, niekiedy
dochodz¹cy do 60% (2) mo¿e prowadziæ do zmian
w sk³adzie filmu ³zowego. Zjawisko to wystêpuje
najczêœciej podczas stosowania wielu typów kropli
jednoczeœnie, jak to ma miejsce w jaskrze, a tak¿e
alergii. Mo¿na to nazwaæ efektem kumulacji
konserwantów(10).
Zapalenie (w tym alergiczne)-prowadzi do
uszkodzenia nab³onka rogówki lub spojówek
Mniej fizjologiczny sk³ad filmu ³zowego
powoduje wiêksz¹ utratê wody przez powierzchniê
oka. W przypadku d³u¿szego stosowania mo¿e
wyst¹piæ metaplazja i powstaæ „zespó³ suchego
oka”. Podobne zmiany mo¿na wywo³aæ przez
podawanie preparatów z BAC osobom zdrowym
przez 3 miesi¹ce (2). U osób poddawanych
d³ugotrwale miejscowej terapii preparatami
zawieraj¹cymi konserwanty rozwijaj¹ siê zwielokrotnione dzia³ania uboczne: Opisano m.in. 3-4
krotny wzrost liczby limfocytów i makrofagów,
a tak¿e mastocytów (10).
Toksyczne uszkodzenie wywo³uje martwicê
i w³óknienie podnab³onkowe
Wiedza o mo¿liwoœciach g³êbokiej przebudowy
struktur spojówki i rogówki, a tak¿e warstw
przyleg³ych oparta jest o modele in vitro(11).
Najwiêcej doœwiadczeñ dotyczy³o powierzchownej
warstwy komórek podobnych do nab³onka rogówki
( komórki nerki psa Madin-Darby) czy spojówki
(komórki spojówkowe Changa). Wykazano
interakcjê pomiêdzy reakcj¹ zapaln¹, a apoptoz¹
na powierzchni oka g³ównie pod wp³ywem
czwartorzêdowych soli amonowych (10).
Wyniki badañ wskazuj¹, ¿e cytokina o nazwie
osteopontyna (OPN) jest niekolagenow¹ protein¹
adhezyjn¹ macierzy, a jej ekspresja zale¿na od
aktywowanych makrofagów odgrywa wa¿n¹ rolê
patofizjologiczn¹ w ciê¿kich alergicznych uszkodzeniach ocznych. Ponadto podwy¿szony poziom
OPN w filmie ³zowym odzwierciedla stan
zaawansowania miejscowego zapalenia alergicznego tkanek oka w fazie remodelingu (12).
Œrodki konserwuj¹ce - czwartorzêdowe sole
amonowe (kationowe)
Szereg badañ dowiod³o, ¿e wymienione poni¿ej
œrodki w ró¿nym stopniu prowadz¹ do rozwoju
stanu zapalnego, alergii lub i w³óknienia
z objawami zespo³u suchego oka. Pacjenci leczeni
kroplami do oczu bez konserwantów zg³aszali
znamiennie mniej skarg ni¿ pozostali, którzy
otrzymywali preparaty zawieraj¹ce œrodki
konserwuj¹ce (13).
Czwartorzêdowe sole kationowe (Quaternary
ammonium) s¹ najczêœciej u¿ywanymi œrodkami
przed³u¿aj¹cymi trwa³oœæ kropli do oczu. Niestety
mog¹ one wywo³ywaæ efekt toksyczny ju¿
w ma³ych dawkach. Posiadaj¹ w³aœciwoœci
detergentowe, przez co ³atwo ³¹cz¹ siê z b³onami
komórek nab³onka poprzez ich lipofilne ³añcuchy
i powoduj¹ wtargniêcie wody i substancji
zjonizowanych do przestrzeni miêdzy komórkowej.
Nastêpuje przerwanie po³¹czeñ miêdzy komórkami
(10). Najszerzej stosowany jest BAC, rzadziej
bromek benzododecyny czy cetrymid. S¹ na tyle
toksyczne, ¿e rzadko powoduj¹ alergiê (13).
.
Œrodki konserwuj¹ce -pochodne rtêciowe
Zwi¹zki te przede wszystkim indukuj¹
opóŸnione reakcje alergiczne, co powa¿nie ogranicza ich zastosowanie lecznicze. Do najczêœciej
spotykanych w kroplach do oczu nale¿¹:
thimerosal zazwyczaj w stê¿eniu 0,004%, azotan
fenylortêciowy, parahydroksybeznozat metylu oraz
chlorbutanol. Reakcja uczuleniowa polega na
rumieniu, obrzêku, przekrwieniu powiek lub /i spojówek. Thimerosal czêsto wywo³uje cytotoksyczne
uszkodzenie nab³onka rogówki (10).
Wyp³ukiwanie alergenów
Shoji wsp. (14)wykazali przydatnoϾ pomiaru
we ³zach eozynofilowego bia³ka kationowego (ECP)
za pomoc¹ dysków z papieru filtracyjnego.
Oceniono osoby cierpi¹ce na: allergic conjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis, lub atopic keratoconjunctivitis, w porównaniu do wtórnego zespo³u
Sjogrena i osób zdrowych. Poziom ECP by³
znamiennie wy¿szy w podgrupie alergii. Z kolei
Leonardi i wsp.(8) udowodnili, ¿e œluz zawiera
wiêcej cytokin ni¿ ³zy. Eotaksyna -1 oraz eotaksyna
- 2 korelowa³y z liczb¹ eozynofilów we ³zach
w przypadkach VKC oraz AKC.
Stymulowane przez te cytokiny fibroblasty
spojówkowe mog¹ byæ czynnikiem decyduj¹cym o
ciê¿koœci przebiegu zapalenia. Z powy¿szych
przes³anek wynika, ¿e u¿ycie sztucznych ³ez bez
konserwantów poprzez wyp³ukiwanie przyczynowych alergenów mo¿e co najmniej os³abiæ, a przy
mniejszej poda¿y np. py³ku – zlikwidowaæ
przyczynê choroby. Podkreœlaj¹ t¹ mo¿liwoœæ
niektóre, najnowsze podrêczniki alergologii
stwierdzaj¹c, ¿e “miejscowe stosowanie roztworu
soli fizjologicznej lub p³ynów u¿ywanych
w niedoborze ³ez (sztuczne ³zy) zmniejsza nasilenie
objawów i mo¿e byæ pomocne przy rozcieñczaniu
lub usuwaniu alergenu i mediatorów zapalenia”
(15).
A L E R G I A 2 ( 2 4 ) / 2 0 0 5 23
T E R A P I A
Wp³yw sztucznych ³ez na alergiê - dowody
doœwiadczalne
Przytoczone wczeœniej zalecenia "rozcieñczania” czy te¿ “wyp³ukiwania” alergenów w celu
zahamowania zapalenia nie by³y do niedawna
jednoznaczne. Wydaje siê, ¿e wiarygodnych
dowodów dostarczy³ dopiero eksperyment
badaczy japoñskich (11). U uprzednio immunizowanych br¹zowych norweskich szczurów
wywo³ywali oni doœwiadczalne zapalenie spojówek
i brzegów powiek owalbumin¹ (OA) lub antygenem
ambrozji (AA). Po prowokacji odpowiednim
alergenem, tylko w grupie badanej podawano
sztuczne ³zy bezpoœrednio po aplikacji AA lub OA,
a nastêpnie po 15 i 30 minutach. Podczas oceny
patomorfologicznej stwierdzono, ¿e podanie
sztucznych ³ez bezpoœrednio po prowokacji oraz
po 15 minutach powoduje zahamowanie
naciekania komórek zapalenia alergicznego w
obrêb spojówek w przypadku nierozpuszczalnego
AA. Nie zaobserwowano podobnie korzystnego
dzia³ania w odniesieniu do rozpuszczalnego bia³ka
OA
Zasady postêpowania w alergozach oka
Poniewa¿ nie ma alergii bez alergenu,
podstawowym zadaniem jest eliminacja tego
czynnika chorobotwórczego. Dotyczy to wszystkich
chorób uczuleniowych i znalaz³o wyraz w bogatych
programach prewencji i edukacji prozdrowotnej dla
chorych z astm¹ atopow¹ i alergicznym nie¿ytem
nos (ARIA- 16). Zasady podobne nie s¹
dotychczas dopracowane jak chodzi o alergie oka.
Podstawowe znaczenie w terapii ogólnej maj¹
obecnie preparaty przeciwhistaminowe II generacji
podawane doustnie, takie jak loratadyna czy
cetyryzyna lub feksofenadyna.
Coraz chêtniej stosowane s¹ miejscowe
postacie leków blokuj¹cych receptor H1.Ostro¿nie
w tej postaci zapalenia stosujemy leki
obkurczaj¹ce naczynia spojówkowe.Miejscowe leki
zawieraj¹ce hormony kory nadnerczy winny byæ
zastrze¿one dla okulistów, z uwagi na ryzyko
mo¿liwych powik³añ., choæ w przypadkach
przewlek³ych nacieków komórkowych mog¹ one
okazaæ siê jedyn¹ skuteczn¹ broni¹. Wiele
wymienionych preparatów zawiera konserwanty.
Ich roli lekarz ordynuj¹cy zazwyczaj nie bierze pod
uwagê.
W postaciach zaawansowanych zmian
zapalnych spojówek i rogówki na tle alergii przede
wszystkim zadbaæ musimy o nawil¿enie oka za
pomoc¹ sztucznych ³ez, poniewa¿ w tym typie
zapalenia nasilone s¹ objawy zwi¹zane z mechanizmem wyprysku czêœciej ni¿ wysiêku.
Leczenie alergii a obecnoœæ konserwantów
Najbardziej przekrojow¹ analizê tego problemu
zawiera doniesienie Beden i wsp(13) oparte o 3090
chorych z alergicznym zapaleniem spojówek,
leczonym przez lekarzy rodzinnych. Utworzono
w nim grupê pacjentów otrzymuj¹cych krople
oczne bez konserwantów ( 2712 przypadków) oraz
krople z konserwantami (121 osób). Zgodna
wspó³praca chorych (ang. compliance) by³a
znamiennie lepsza wœród otrzymuj¹cych preparaty
bez konserwantów. Co najmniej jedno dzia³anie
niepo¿¹dane zg³osi³o 24% chorych z grupy
pierwszej wobec 89% badanych, którzy w grupie
odniesienia otrzymywali krople z konserwantami.
Edukacja chorego
Nowe leki poprawiaj¹ce fizjologiczn¹
nieswoist¹ obronê oka w tym usuwaj¹ce alergeny
i nawil¿aj¹ce wymagaj¹ nauki aplikowania,
dawkowania itp. Szczególnie nale¿y podkreœliæ
potrzebê dokrêcenia za pierwszym razem do
oporu górnej czêœci ( os³ony) zakraplacza oraz
fakt, ¿e po naciœniêciu t³oczka kropla pojawi siê
póŸniej ni¿ w przypadku zwyk³ej butelki. Wielkie
znaczenie ma uœwiadomienie chorego o czynnikach alergizuj¹cych w³aœnie jego, zamiast
zalecania "ogólnego unikania najczêœciej
uczulaj¹cych substancji". Ustalenia przyczynowych
alergenów nakazuj¹ umiejêtnie œledziæ komunikaty
o zagro¿eniu wskazanym py³kiem. Pojawiaj¹ siê
inne produkty s³u¿¹ce ochronie przed
zanieczyszczeniami wywo³uj¹cymi uczulenie lub
podra¿nienie m.in. spojówek: okulary, filtry,
specjalne odkurzacze, poœciel, kosmetyki itp.,
a tak¿e urz¹dzenia do osobistych pomiarów py³ku.
To z kolei rodzi potrzebê dalszej edukacji wskazuj¹cej jak optymalnie korzystaæ ze skomplikowanych
technicznych zabezpieczeñ. Czasami najprostsze
i najskuteczniejsze mo¿e siê okazaæ zastosowanie
sztucznych ³ez bez konserwantów - takich jak
Hydrabak.
!
Piœmiennictwo
1. Bielory L. Ocular allergy and dry eye syndrome. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004,4(5), 421-424; 2. Baudouin C, Pisella PJ,
Fillacier K. et al. Ocular surface inflammatory changes induced by topical antiglaucoma drugs. Human and animal studies.
Ophtalmology,1999,106,556-563; 3. Ridder WH,LamotteJO, Ngo L et al. Short-term effects of artificial tears on visual performance in
normal subjects. Optom Vis Sci 2005, 82,,5,370-377; 4. Bonini Se , Bonini St. Vernal keratoconjuctivitis -a model of Th2 disease. ACI
International . 1998,10,3,88-91; 5. Tosca MA, Riccio AM, Cosetino C.et al. Pathophysiologic aspects of allergic conjunctivitis .ACI
International 2000,supl.1.46-48; 6. Liesegang T. Conjunctival changes associated with glaucoma therapy: implications for the extremal
disease consultant and the treatment of glaucoma. Cornea 1998, 17,6,574-583; 7. Nakajima J; Mekada A; Nakamura, et al. Expression
of protein gene product 9.5 in the anterior lens epithelial cells of atopic cataracts. J Cataract Refract Surg. 2002 ; 28(11): 2035-9; 8.
Leonardi A; Jose PJ; Zhan H, et al. Tear and mucus eotaxin-1 and eotaxin-2 in allergic keratoconjunctivitis. Ophthalmology. 2003 ;
110(3): 487-92; 9. Herbst RA, Uter W, Pirker C, et al. Allergic and non-allergic periorbital dermatitis: patch test results of the Information
Network of the Departments of Dermatology during a 5-year period. Contact dermatitis, 2004, 51,1,13-19; 10. Debbasch C, Brignole F,
Pisella PJ. Quaternary ammoniums and other preservatives’ contribution in oxydative stress and apoptosis on Chang conjunctival cells.
Investigative Ophtalmology and Visual Science 2001,42,542-652; 11. Fukushima A, Zinchuk O, Ueno H. Artificial tears inhibit the
development of experimental immune-mediated blepharoconjunctivitis Jpn J Ophtalmol 2004, 48,6,530-534; 12. Uchio E; Matsuura N;
Kadonosono. Tear osteopontin levels in patients with allergic conjunctival diseases. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002 ,240(11):
924-928 ; 13. Beden C, Helleboid L, Marmouz F et al. A comparative study of the ocular tolerance after administration of antiallergic
eye drops with or without a preservative Therapie 2004, 59, 2, 259-264; 14. Shoji J; Kitazawa M; Inada N, et al. Efficacy of tear
eosinophil cationic protein level measurement using filter paper for diagnosing allergic conjunctival disorders. Jpn J Ophthalmol. 2003;
47,1: 64-8; 15. Lightman S, Buckley RJ, Hingorani M, Zapalenie spojówek .W: Alergia, pod red, S. Holgate, MK Church, LW Lichtenstein
Wyd. Czelej Lublin 2003,77-92; 16. Alergiczny nie¿yt nosa i jego wp³yw na astmê –Raport ARIA-Med. Prakt 2002.7, wyd specj. 1-262;
24 A L E R G I A 2 ( 2 4 ) / 2 0 0 5