docpełna wersja w pdf
download 
Reklamacja Transkrypt
pełna wersja w pdf
139 ASTMA OSKRZELOWA Alergia Astma Immunologia, 1996, 1(3), 139-144 Leki β2-adrenergiczne farmakologia i miejsce w leczeniu astmy EWA URBANEK, R YSZARD KURZAWA, ZBIGNIEW DONIEC, IWONA SAK Klinika Chorób Alergicznych Zespo³u Pediatrycznego Instytutu Grulicy i Chorób P³uc im. Jana i Ireny Rudników, ul. Polna 36, 34-700 Rabka β2-mimetyki s¹ lekami szeroko stosowanymi w leczeniu astmy oskrzelowej. W pracy przedstawiono najnowsz¹ wiedzê na temat budowy i funkcji receptora β-adrenergicznego. Omówiono tak¿e mechanizmy wzajemnych powi¹zañ miêdzy dzia³aniem β2-agonistów i glikokortykosteroidów. Przedstawiono zasady stosowania β2 -mimetyków w leczeniu zaostrzeñ w przewlek³ej terapii astmy w zale¿noci od stopnia ciê¿koci choroby. Pomimo coraz szerszego podawania wziewnych glikokortykosteroidów, wprowadzenia selektywnych preparatów antycholinergicznych czy te¿ zsyntetyzowania preparatów antyleukotrienowych, leki β2-adrenergiczne nadal stanowi¹ podstawê leczenia bronchodilatacyjnego w astmie oskrzelowej u dzieci i u doros³ych. Postêpy biologii molekularnej w ostatnich latach umo¿liwi³y poznanie struktury i funkcji receptora β2-adrenergicznego, pozwalaj¹c równoczenie na lepsze zrozumienie mechanizmów dzia³ania jego agonistów, a tym samym bardziej racjonalne ich stosowanie. Budowa i funkcja receptorów β2-adrenergicznych Sporód znanych aktualnie trzech podtypów receptora β-adrenergicznego, wykazuj¹cych du¿¹ heterogennoæ strukturaln¹, ró¿n¹ lokalizacjê, a tak¿e ró¿n¹ wra¿liwoæ na aktywacjê pod wp³ywem endogennych katecholamin (tab. I), w regulacji dro¿noci oskrzeli najwiêksz¹ rolê odgrywa receptor β2 [1]. Gen dla receptora β2-adrenergicznego zosta³ zlokalizowany na chromosomie 5 i koduje bia³ko z³o¿one z 413 aminokwasów. £añcuch bia³kowy zawiera siedem fragmentów hydrofobowych licz¹cych po 20-25 aminokwasów, ukszta³towanych w postaci przezb³onowych α-helis, w obrêbie których znajduj¹ siê kluczowe domeny, odpowiedzialne za wi¹zanie ligandu [2]. Fragmenty hydrofilowe ³añcucha tworz¹ po³o¿one zewn¹trzi wewn¹trzkomórkowo pêtle; te ostatnie wydaj¹ siê odgrywaæ istotn¹ rolê w interakcji receptora z bia³kiem G [3]. Bia³ko stymuluj¹ce G zbudowane jest z trzech podjednostek: alfa, która oddzia³ywuje z receptorem i wi¹¿e trójfosforan guanozyny (GTP) oraz beta i gamma, które powoduj¹ zakotwiczenie i stabilizacjê podjednostki alfa w b³onie komórkowej (ryc.1) [4]. Mechanizm aktywacji receptora β2-adrenergicznego Po po³¹czeniu receptora z ligandem dochodzi do aktywacji podjednostki αs (poprzez zamianê GDP w GTP), a nastêpnie aktywacji zwi¹zanego z powierzchni¹ komórki enzymu, cyklazy adenylowej (AC). Rezultatem tego jest konwersja adenozynotrójfosforanu (ATP) do cyklicznego 3', 5' adenozynomonofosforanu (cAMP), Tabela I Podtypy ludzkich receptorów β-adrenergicznych. si³a d³ugoæ pobudzania ³añcucha* 2+ Ryc. 1. Mechanizm pobudzenia receptora β 2-adrenergicznego (wg P.J. Barnes'a) [4] β1 β2 NE>E>I I>E>NE 477 413 β3 NE>E>I 402 NE- Noradrenalina E - Adrenalina I - Izoproterenol * - liczba aminokwasów selektywni agonici Xamoterol Albuterol Procaterol Salmeterol BRL 37344 140 Urbanek E., Kurzawa R., Doniec Z., Sak I. Leki β2-adrenergiczne ... bêd¹cego drugim przekanikiem pobudzenia β2-adrenergicznego. Cykliczny AMP aktywuje kinazê proteinow¹ A (PKA), powoduj¹c¹ fosforylacjê pewnych kluczowych dla danej komórki bia³ek, odpowiedzialnych za charakterystyczn¹ dla niej odpowied [5]. W miêniach g³adkich dróg oddechowych PKA inaktywuje kinazê lekkich ³añcuchów miozyny (myosin light chain kinase MLCK), hamuje hydrolizê fosfoinozytolu (phosphoino2+ + sitide - PI) i promuje wymianê Ca / Na , w rezultacie powoduj¹c spadek wewn¹trzkomórkowego stê¿enia 2+ jonów Ca (ryc.1). Zwiêkszenie poziomu cAMP prowadzi tak¿e do fosforylacji kana³ów potasowych o du¿ej przewodnoci (maxi-K), które ulegaj¹ zablokowaniu przez toksyny jadu skorpiona: charybdotoksynê i iberiotoksynê [6,7]. Istniej¹ równie¿ pewne dowody, ¿e wzrost stê¿enia cAMP mo¿e aktywowaæ kinazê bia³kow¹ G (PKG), która 2+ hamuje mobilizacjê Ca i w ten sposób mo¿e wp³ywaæ na relaksacjê miêniówki powodowan¹ przez β2-mimetyki via PKA i kana³y maxi-K [5]. Najnowsze doniesienia 2+ wskazuj¹, ¿e zale¿ne od jonów Ca kana³y maxi-K w komórkach miêni g³adkich mog¹ byæ równie¿ aktywowane bezporednio przez podjednostkê α bia³ka G, niezale¿nie od wzrostu stê¿enia cAMP. Agonici receptora β2-adrenergicznego mog¹ tak¿e wp³ywaæ na procesy transkrypcji genów, poprzez podwy¿szanie poziomu cAMP oraz aktywacjê PKA [30]. CyklicznyAMP bowiem uczestniczy w hormonalnej stymulacji wielu genów za porednictwem elementu odpowiadaj¹cego na cAMP (cAMP response element CRE). Poniewa¿ wszystkie komórkowe dzia³ania cAMP zachodz¹ przy udziale podjednostki katalitycznej (C-subunit) PKA, wydaje siê, ¿e enzym ten fosforyluje czynniki o kluczowej roli w procesie transkrypcji. Wewn¹trz j¹dra komórki PKA aktywuje bia³ko CREB (cAMP Response Element Binding). To z kolei oddzia³uje z czynnikiem AP-1 (activator protein-1), wp³ywaj¹c na procesy transkrypcji; równie¿ transkrypcjê genu receptora β-(autoregulacja sprzê¿enie zwrotne dodatnie) [31]. Rozmieszczenie i rola receptorów β2-adrenergicznych w uk³adzie oddechowym przedstawione zosta³y w tabeli II [8, 9]. Regulacja odpowiedzi β-adrenergicznej Po³¹czenie agonisty z receptorem powoduje jego pobudzenie i uczynnienie procesów wiod¹cych do okrelonej reakcji efektorowej, charakterystycznej dla danej komórki. Stopieñ odpowiedzi komórkowej na kolejne pobudzenie mo¿e byæ zmniejszony, czego przyczyn¹ jest wyst¹pienie obni¿enia wra¿liwoci adrenergicznej (desensitization) [10]. Jest ono uwarunkowane dwoma zjawiskami: 1. Utrat¹ zdolnoci ³¹czenia siê receptora z bia³kiem Gs (tzw. uncoupling), pojawia siê w ci¹gu sekund lub minut, jest zjawiskiem krótkotrwa³ym i jest wynikiem jego fosforylacji. Wystêpuje przy niezmienionej liczbie receptorów, a usuniêcie agonisty prowadzi do odzyskania zdolnoci ³¹czenia. Tabela II. Rozmieszczenie receptorów β 2-adrenergicznych w uk³adzie oddechowym TYP KOMÓRKI REZULTAT POBUDZENIA RECEPTORA Drogi oddechowe - miênie g³adkie relaksacja zahamowanie proliferacji - nab³onek zwiêkszenie transportu jonów sekrecja czynników hamuj¹cych ? nasilenie ruchu rzêsek zwiêkszenie klirensu luzowo-rzêskowego - komórki kubkowe zwiêkszona sekrecja luzu - komórki Clara zwiêkszenie sekrecji - nerwy cholinergiczne zmniejszenie uwalniania acetylocholiny - nerwy czuciowe zmniejszenie uwalniania neuropeptydów zmniejszenie aktywacji ? - naczynia rozszerzenie naczyñ zmniejszenie wysiêku Komórki zapalne zmniejszenie uwalniania mediatorów - mastocyty brak efektu ? - makrofagi zmniejszenie uwalniania mediatorów - eozynofile zmniejszenie uwalniania cytokin - limfocyty I Pêcherzyki p³ucne zwiêkszenie resorpcji p³ynu - pneumocyty I typu - pneumocyty II typu zwiêkszenie wytwarzania surfaktantu - naczynia p³ucne rozszerzenie 2. Nieodwracaln¹ utrat¹ znacznej liczby receptorów (tzw. down regulation) Zmniejszenie liczby receptorów jest najczêciej skutkiem d³ugotrwa³ego, wielogodzinnego pobudzania, a regeneracja aktywnoci receptora po usuniêciu agonisty wymaga wielu godzin, koniecznych do ponownej syntezy bia³ek receptorowych. Procesy regulacji odpowiedzi adrenergicznej odgrywaj¹ istotn¹ rolê w wystêpowaniu tachyfilaksji, pewien wp³yw wywieraj¹ na nie kortykosteroidy [11]. Interakcje β2-agonistów i steroidów Glikokortykosteroidy posiadaj¹ zdolnoæ zwiêkszania liczby receptorów β 2-adrenergicznych, poprzez aktywacjê wytwarzania bia³ek receptorowych przez komórki docelowe [33]. Zidentyfikowano sekwencjê GRE (Gene Response Element), pobudzan¹ przez aktywny receptor sterydowy, w regionach promotorowych genów koduj¹cych β2-receptor. Podanie steroidów zwiêksza wskanik transkrypcji mRNA dla receptora β2-adrenergicznego [32]. Tak¿e efektywnoæ po³¹czenia pomiêdzy receptorem β2-adrenergicznym i bia³kiem Gs, a tym samym odpowied komórki na podanie β2-mimetyku, mo¿e byæ modulowana przez glikokortykoidy. Zmniejszenie liczby receptorów na powierzchni komórek pod wp³ywem d³ugotrwa³ego stosowania β2-mimetyków jest odwracalne pod wp³ywem stosowania glikokortykoidów (jak wykazano w badaniach in vitro i in vivo) [32, 33]. Ostatnie badania wykazuj¹ czynnociow¹ interakcjê pomiêdzy receptorami cytozolowymi i j¹drowymi (np. receptor sterydowy) i czynnikami transkrypcji. Geny indukowane przez steroidy, wykazuj¹ czêsto sekwencje GRE pokrewne z elementami Urbanek E., Kurzawa R., Doniec Z., Sak I. Leki β2-adrenergiczne ... regulacyjnymi DNA, które mog¹ byæ indukowane przez inne czynniki transkrypcji. Obejmuj¹ m.in. miejsca wi¹¿¹ce dla czynników transkrypcji SP-1 (Stimulatory Protein - 1), NF-1 (Nuclear Factor - 1), bia³ka wi¹¿¹cego sekwencje CACCC i CCAAT, CREB (cAMP Response Element Binding) i AP - 1 (Activating Protein - 1). Interakcje pomiêdzy aktywowanym receptorem sterydowym a wymienionymi czynnikami transkrypcji mog¹ prowadziæ zarówno do aktywacji jak i zahamowania transkrypcji sterydowra¿liwego genu. Istotna wydaje siê mo¿liwoæ zahamowania po³¹czenia kompleksu steryd - receptor z sekwencj¹ GRE sterydowra¿liwych genów, poprzez wczeniejsze jego po³¹czenie np. z CREB lub AP-1. Hamuje to ekspresjê genów aktywowanych przez steroidy i w efekcie zmniejsza efekt przeciwzapalny steroidów. Wykazano m.in., ¿e hamowanie aktywacji nukleotydów w regionie promotorowym dla genu wra¿liwego na sterydy, by³o tym wy¿sze im wiêksze by³o stê¿enie CREB w j¹drze komórkowym. Potwierdza to, i¿ czynnik ten, którego aktywnoæ wzrasta m.in. po stymulacji receptora β 2, jest jednym z zasadniczych elementów hamuj¹cych aktywnoæ steroidów. Kompleks steryd receptor oraz CREB prawdopodobnie mog¹ siê ³¹czyæ ze sob¹ poprzez kompetycyjne sekwencje bia³ek lub te¿, co jest mniej prawdopodobne, poprzez inne bia³ko porednicz¹ce w tym po³¹czeniu [34]. W komórkach p³uc ludzi i zwierz¹t dowiadczalnych, ludzkich komórkach nab³onkowych i limfocytach T podanie β2-agonistów - salbutamolu i fenoterolu powodowa³o zmniejszenie stopnia wi¹zania kompleksu steryd-receptor z czêciami promotorowymi genów komórkowych, chocia¿ nie mia³o wp³ywu na powinowactwo i liczbê receptorów sterydowych [36]. Wielkoæ hamowania po³¹czenia aktywnego receptora strerydowego z DNA komórki by³a wprost proporcjonalna do stê¿enia podanego salbutamolu, efekt ten by³ odwracalny po podaniu propranololu. Potwierdza to wczeniejsze obserwacje, ¿e wysokie stê¿enie β2-mimetyków aktywuje CREB, co z kolei umo¿liwia jego interakcje z aktywnym receptorem sterydowym. Wysokie stê¿enie β 2-mimetyków mo¿e wiêc hamowaæ przeciwzapalny efekt zarówno endogennych sterydów jak i steroidów stosowanych w leczeniu astmy oskrzelowej [61]. Obserwacje te potwierdzaj¹ tezê, ¿e steroidy i β 2-mimetyki mog¹ regulowaæ transkrypcjê genów komórek zaanga¿owanych w przewlek³ym procesie zapalnym w astmie oskrzelowej. β2-agonici mog¹ wykazywaæ czynnociow¹ anty-kortykosteroidow¹ aktywnoæ w poszczególnych komórkach dróg oddechowych. Poprzez zmniejszenie przeciwzapalnego dzia³ania endogennych sterydów mog¹ pogarszaæ przebieg kliniczny choroby u osób nie stosuj¹cych wziewnych steroidów. Sta³e podawanie β2-mimetyków bêdzie zmniejsza³o efekt przeciwzapalny steroidów wziewnych. 141 Leki β-adrenergiczne Pierwszym lekiem z tej grupy, wyekstrahowanym i zastosowanym podskórnie w leczeniu astmy ponad 90 lat temu by³a adrenalina. Nadal pozostaje ona podstawowym lekiem we wstrz¹sie anafilaktycznym. W miarê poznawania czynnociowego, a póniej strukturalnego zró¿nicowania receptorów adrenergicznych (w roku 1948 Alquist podzieli³ receptory na α i β, w 1967 Lands wyró¿ni³ receptory β 1 i β 2), w leczeniu astmy adrenalina ust¹pi³a miejsca nowo zsyntetyzowanym selektywnym agonistom, jak terbutalina i salbutamol [12,13]. W póniejszych latach wprowadzono inne krótkodzia³aj¹ce β 2-mimetyki: fenoterol, rimiterol, hexoprenalina, reproterol, procaterol. Leki te ró¿ni³y siê nieznacznie biodostêpnoci¹, pocz¹tkiem wyst¹pienia i czasem trwania dzia³ania. Nowy rozdzia³ w leczeniu bronchodilatacyjnym astmy rozpoczê³a synteza, w latach osiemdziesi¹tych, pierwszych wolno dzia³aj¹cych leków β2-agonistycznych (bitolterol, bambuterol), a póniej zwi¹zków o wysokiej lipofilnoci (salmeterol i formoterol). D³ugi ³añcuch salmeterolu o wysokiej lipofilnoci umo¿liwia szybkie ³¹czenie leku z b³on¹ komórkow¹ i utrzymywanie go w rejonie receptora, co pozwala na wielokrotne ³¹czenie siê cz¹steczki z aktywnym miejscem receptora. Dzia³ania niepo¿¹dane β 2-agonistów Poza dzia³aniem bronchodilatacyjnym, którego nie sposób przeceniæ, zw³aszcza w zaostrzeniach astmy, stosowanie β2-agonistów wi¹¿e siê równie¿ z pewnym ryzykiem wyst¹pienia niepo¿¹danych zaburzeñ kr¹¿eniowych i metabolicznych (tab. III). Dotyczy to przede wszystkim preparatów podawanych w du¿ych dawkach parenteralnie. Objawy niepo¿¹dane ulegaj¹ znacz¹cej lub nawet ca³kowitej redukcji przy podawaniu β2-mimetyków drog¹ wziewn¹. Niepo¿¹dany wp³yw β2-agonistów staje siê problemem klinicznym najczêciej dopiero u pacjentów ze wspó³istniej¹cymi chorobami uk³adu sercowo-naczyniowego, np. hypokaliemia mo¿e sprzyjaæ wystêpowaniu zaburzeñ rytmu przy istniej¹cych ju¿ zmianach w sercu (mo¿na tego unikn¹æ stosuj¹c zapobiegawczo preparaty potasu) [14]. Ze wzglêdu na pogorszenie stosunku wentylacji do perfuzji zaleca siê równoczesne podawanie tlenu lub stosowanie leku w formie nebulizacji tlenowej. Doæ nieprzyjemne dr¿enia miêni szkieletowych u wiêkszoci pacjentów ulegaj¹ stopniowemu z³agodzeniu w miarê przed³u¿ania siê terapii β 2-agonistami, co jest wynikiem zjawiska tachyfilaksji. Przyspieszenie czynnoci serca pod wp³ywem podawanych ogólnie β2-mimetyków zachodzi na drodze dwóch mechanizmów: - jako reakcja na zmniejszenie oporu obwodowego ³o¿yska naczyniowego, - w wyniku stymulacji receptorów β2 zlokalizowanych w wêle zatokowo-przedsionkowym i w prawym przedsionku ( u ludzi stanowi¹ one wiêkszy odsetek ni¿ u innych ssaków). Urbanek E., Kurzawa R., Doniec Z., Sak I. Leki β2-adrenergiczne ... 142 Tabela III. Dzia³ania β2-agonistów Ogólnoustrojowe - hipokaliemia (uwalnianie insuliny, Na+/K +- ATPaza miêniowa) - hiperglikemia (glikogenoliza, glukoneogeneza) - wzrost poziomu wolnych kwasów t³uszczowych (lipoliza) - hipomagnezemia - termogeneza (zwiêkszone zu¿ycie O2 i wytwarzanie CO2) - podwy¿szone cinienie têtna (spadek oporu obwodowego) - dr¿enia miêniowe (zwiêkszona si³a skurczu w³ókien szybkich, zmniejszona wolnych) - wzrost poziomu mleczanów - wzrost cAMP (ró¿ne tkanki) - wzrost poziomu reniny - relaksacja macicy - relaksacja miênia wypieracza moczu Uk³ad kr¹¿enia - tachykardia - zwiêkszenie pojemnoci minutowej serca (rozszerzenie obwodowego ³o¿yska naczyniowego) - dodatnie dzia³anie inotropowe - EKG - wyd³u¿enie QT, obni¿enie wspó³czynnika Q-S2, za³amek T - martwica miênia sercowego - zaburzenia rytmu Uk³ad oddechowy - poprawa dro¿noci oskrzeli - wp³yw na komórki zapalne - rozszerzenie p³ucnego ³o¿yska naczyniowego (spadek V/Q) Warto pamiêtaæ, ¿e fenoterol (szczególnie w dawkach kumulacyjnych) dzia³a silniej ni¿ salbutamol zarówno na czêstoæ, jak i na si³ê skurczów miênia sercowego. Leki te ró¿ni¹ siê bowiem skutecznoci¹ pobudzania receptora; salbutamol, podobnie jak terbutalina i salmeterol s¹ czêciowymi agonistami, podczas gdy fenoterol czy formoterol s¹ agonistami pe³nymi. Wyniki prac przeprowadzonych w ci¹gu ostatnich lat wykazuj¹, ¿e równie¿ w uk³adzie oddechowym, poza dobroczynnym dzia³niem bronchodilatacyjnym, β 2-agonici mog¹ wywo³ywaæ skutki niepo¿¹dane. STOPIEÑ 1 Astma lekka EPIZODYCZNA - leki β 2-sympatykomimetycze doranie w razie napadu dusznoci - je¿eli napady czêstsze ni¿ 5 razy w ci¹gu 12 miesiêcy, to w³¹czamy leczenie przeciwzapalne - kromoglikan sodu 4xdz, >3xdz. STOPIEÑ 2 Astma przewlek³a £AGODNA Leczenie przeciwzapalne: - przyjmowany wziewnie codziennie: kromoglikan sodu 4-6xdz, > 3xdz. - Nedokromil sodu 4xdz >3xdz. >2xdz. 4mg - GKS wziewne, jeli brak poprawy w dawce 100-400 µg/dobê Doranie: - krótkodzia³aj¹cy β2 -mimetyk wziewny nie czêciej ni¿ 3-4xdz Badania sugeruj¹ce zwi¹zek przyczynowy pomiêdzy wzrostem zu¿ycia β 2-mimetyków a zwiêkszeniem miertelnoci z powodu astmy w kilku krajach na pocz¹tku lat 60. zwróci³y uwagê na bezpieczeñstwo stosowania tych leków. Dotyczy to równie¿ postaci wziewnych; w póniejszym czasie, w Nowej Zelandii stwierdzono wzrost miertelnoci wród pacjentów przyjmuj¹cych w domu wysokie dawki β2-agonistów w nebulizacji [18]. Zalecane w pewnym okresie regularne stosowanie β2-agonistów (np. fenoterol 4 x dz.) co najmniej przez 6 miesiêcy zwiêksza ryzyko umieralnoci zwiêkszaj¹c reaktywnoæ oskrzeli i prowadz¹c do pogorszenia kontroli astmy w porównaniu z pacjentami przyjmuj¹cymi fenoterol tylko w razie wyst¹pienia objawów obturacji (on demand) [19, 20]. Znane s¹ równie¿ badania wykazuj¹ce wzrost reaktywnoci oskrzeli po zaprzestaniu systematycznego podawania wziewnych, krótkodzia³aj¹cych β2-agonistów, tzw. rebound effect [21]. Ocena skutków d³ugotrwa³ego, czêsto wieloletniego stosowania β 2-mimetyków wymaga dalszych, starannie zaprojektowanych badañ. Wiadomo jednak aktualnie, ¿e leki te nie wykazuj¹ istotnego klinicznie dzia³ania przeciwzapalnego, tote¿ oczywistym jest brak uzasadnienia u¿ywania ich czêciej ni¿ wymaga tego kontrola objawów. Co wiêcej, jeli pacjent z powodu wystêpuj¹cych napadów dusznoci zmuszony jest przyjmowaæ β2-mimetyki czêciej ni¿ 3 razy w tygodniu, zachodzi koniecznoæ w³¹czenia do leczenia wziewnych leków przeciwzapalnych. Miejsce β2-agonistów w leczeniu astmy oskrzelowej Miêdzynarodowe grupy ekspertów oraz towarzystwa naukowe, zarówno europejskie (ERS), amerykañskie (ATS) jak i polskie (Konsensus Grupy Ekspertów), zalecaj¹ stosowanie β2-mimetyków we wszystkich postaciach i stopniach ciê¿koci astmy (ryc. 2). W astmie epizodycznej oraz w astmie przewlek³ej ³agodnej wskazane jest stosowanie STOPIEÑ 3 Astma przewlek³a UMIARKOWANA Leczenie przeciwzapalne: - Nedocromil sodu 4x4 mg > 3x4 > 2x4 mg. sterydy wziewne w dawce 100-400 µg/dobê W razie koniecznoci: - Teofilina o przed³u¿onym dzia³aniu w dawce 10-15 mg/kg/dobê - zwiêkszenie dawki sterydów wziewnych do 500-800 µg/dobê - ewentualnie d³ugodzia³aj¹cy β 2-mimetyk Doranie: - krótkodzia³aj¹cy β 2-mimetyk wziewny nie czêciej ni¿ 3-4xdz STOPIEÑ 4 Astma przewlek³a CIʯKA Leczenie przeciwzapalne - sterydy wziewne dziennie 800-1000 µg/dobê (dawki powy¿ej 1000 µg - pod cis³¹ kontrol¹ lekarsk¹) - Teofilina o przed³u¿onym dzia³aniu 10-15 (maks. 20) mg/kg c.c./dobê - β2 -mimetyki wziewne o przed³u¿onym dzia³aniu (szczególnie przy objawach nocnych) W rezerwie: - wziewny lek antycholinergiczny oraz sterydy doustne, podawane wstawkowo Doranie: - krótkodzia³aj¹cy β 2-mimetyk wziewnie, nie czêciej ni¿ 3-4xdz. Unikanie alergenów i czynników dra¿ni¹cych - karencja alergenowa Ryc. 2. Miejsce β2-agonistów w leczeniu przewlek³ym astmy oskrzelowej Urbanek E., Kurzawa R., Doniec Z., Sak I. Leki β2-adrenergiczne ... β2-agonistów krótkodzia³aj¹cych wy³¹cznie doranie [17, 26]. W astmie przewlek³ej umiarkowanej i ciê¿kiej poza preparatami krótkodzia³aj¹cymi podawanymi w razie potrzeby stosowane s¹ równie¿ regularnie preparaty d³ugodzia³aj¹ce [15,16, 25, 27]. W astmie umiarkowanej zamiennie z preparatami teofiliny o przed³u¿onym dzia³aniu, w astmie ciê¿kiej równolegle. Wyniki badañ wskazuj¹, ¿e salmeterol jest skuteczniejszy od teofiliny, przede wszystkim u pacjentów z astm¹ nocn¹ [15]. Wykazano równie¿, ¿e u chorych na astmê o ciê¿kim lub umiarkowanym przebiegu, niedostatecznie kontro-lowanych podawanymi systematycznie kortykosteroidami wziewnymi do³¹czenie salmeterolu pozwala uzyskaæ zdecydowanie lepsze efekty terapeutyczne, ni¿ zwiêkszenie dawek preparatów sterydowych, których jednak w ¿adnym przypadku nie mo¿e zast¹piæ. Warto dodaæ, ¿e regularnie stosowany salmeterol lub formoterol nie indukuje tolerancji na dzia³anie bronchodilatacyjne salbutamolu lub fenoterolu, nie skraca te¿ jego czasu trwania [29]. Po odstawieniu β 2-mimetyków d³ugo-dzia³aj¹cych nie wystêpuje zwiêkszenie reaktywnoci oskrzeli [29]. β2-agonici nale¿¹ do leków pierwszego rzutu stosowanych w zaostrzeniu astmy zarówno w domu jak i w szpitalu, tak u doros³ych jak i u dzieci, nawet tych najm³odszych (ryc.3) [17, 28]. Droga wziewna uznawana jest za optymalny sposób podawania β2-mimetyków z u¿yciem inhalatora cinieniowego zaopatrzonego w komorê przed³u¿aj¹c¹ (spejser) lub przy pomocy nebulizatora. Zastosowanie nebulizatora posiada ponadto dodatkow¹ zaletê mo¿liwoci podawania razem z lekiem tlenu. Istniej¹ce schematy stosowania wziewnych leków β2-mimetycznych w napadzie astmy oskrzelowej nale¿y traktowaæ jako sugestie odnosz¹ce siê do przeciêtnego pacjenta. Natomiast w³aciwa strategia polega na Pimiennictwo 1. Dixon R.A.P., Kobilka B.K., Strader D. i wsp.: Cloning of the gene and cDNA for mammalian β-adrenergic receptor and homology with rhodopsin. Nature. 1986, 321: 75-79. 2. Tota M.R., Strader C.D.: Characterization of the binding domain of the β-adrenergic receptor with the fluorescent antagonist carazolol. J.Biol.Chem. 1990, 265: 16891-16897. 3. Dixon R.A.F., Sigal I.S., Rands E. i wsp.: Ligand binding to the β-adrenergic receptor involves its rhodopsin-like core. Nature. 1987, 326: 73-77. 4. Barnes P.J.: Beta-adrenergic receptors and their regulation. Am.J.Resp.Crit.Care Med. 1995, 152: 838-860. 5. Giembycz M.A., Raeburn D.: Putative substrates for cyclic nucleotide-dependent protein kinases and the control of airway smooth muscle tone. J.Auton.Pharmacol. 1991, 166: 365368. 6. Trophy T.J.: β-Adrenoceptors, cAMP and airway smooth muscle relaxation: challenges of the dogma. Trends Pharmacol.Sci. 1994, 15: 370-374. 143 Ryc. 3. Miejsce β2-agonistów w leczeniu zaostrzeñ astmy podawaniu iloci leku wystarczajacej dla konkretnego pacjenta przy jednoczesnym monitorowaniu odpowiedzi klinicznej i dzia³ania niepo¿¹danego [22]. W niektórych krajach preferuje siê drogê do¿yln¹ podawania β2-agonistów w postaci bolusu lub wlewu kroplowego. Bior¹c pod uwagê fakt, ¿e po okrelonej dawce β2-mimetyku podanej ogólnie wystêpuj¹ znaczne ró¿nice osobnicze w poziomie leku w osoczu [23] oraz przyjmuj¹c, ¿e droga parenteralna wykazuje mniej korzystny stosunek efektu klinicznego do dzia³ania niepo¿¹danego ni¿ droga wziewna [24], preferowany powinien byæ ten drugi sposób podawania leku. 7. Jones T.R., Charette L, Garcia M.L. i wsp.: Selective inhibition of relaxation of guinea-pig trachea by charybdotoxin, a ++ + potent Ca -activated K channel inhibitor. J. Pharmacol Exp Ther. 1990,225: 697-706. 8. Barnes P.J., Basbaum C.B., Nadel J.A. i wsp.: Lokalization of β-adrenoceptors in mammalian lung by light microscopic autoradiography. Nature. 1982, 299: 444-447. 9. Spina D. Rigby P.J., Nadel J.A. i wsp.: Autoradiographic localization of beta-adrenoceptors in asthmatic human lung. Am. Rev.Respir.Dis. 1989, 140: 1410-1415. 10. Krasnowska M.: β-sympatykomimetyki, w: Choroby alergiczne i astma, wyd. J.Ma³olepszy, Wroc³aw, Volumed. 1996: 261-274. 11. Adcock I.M., Stevens D.A., Barnes P.J.: Interactions of glucocorticoids and β2-agonists. Eur.Respir.J. 1996, 9: 160-168. 12. Lands A.: Differentiation of receptor system activated by sympaticomimetic amines. Nature. 1967, 214: 597. 13. Droszcz W.: Leki rozszerzaj¹ce oskrzela. w Astma oskrzelowa. wyd. W. Droszcz. Warszawa, PZWL, 1991: 141-166. 144 Urbanek E., Kurzawa R., Doniec Z., Sak I. Leki β2-adrenergiczne ... 14. Kurland G., Williams J., Lewiston N.: Fatal myocardial toxicity during continous infusion intravenous isoproterenol therapy of asthma. J.Allergy Clin.Immunol. 1979, 63: 407-410. 15. Pedersen S.: Important issues in childhood asthma. Eur.Respir. Rev. 1996, 37: 192-198. 16. Verberne A.A., Jongste J.C.: The role of inhaled long-acting bronchodilator therapy. Eur.Respir.Rev. 1996, 37, 199-203. 17. Global Initiative for Asthma Managment and Prevention. NHLBIJ/WHO Workshop Report Publication nr 95-3659. January 1995. 18. Grainger J, Woodman K, Pearce N. i wsp.: Prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1981- 1987: a further case-control study. Thorax. 1991, 46: 105-111. 19. Chapman K.R. Kesten S. Szalai J.P.: Regular vs as needed inhaled salbutamol in asthma control. Lancet. 1994, 343: 13791382. 20. Cocroft D.W., McParland C.P.,Britto S.A. i wsp.: Regular inhaled salbutamol and airway responsiveness to allergen. Lancet. 1993, 342: 833-837. 21. Wahedna I, Wong C.S., Wisniewski A.F. i wsp.: Asthma control during and after cessation of regular β2-agonist treatment. Am.Rev.Respir.Crit.Care Med. 1993, 148: 707-712. 22. Pedersen S.: Postêpowanie w ostrej astmie u dzieci. w: Astma oskrzelowa-Vademecum. (wyd.) P.OByrne, N.C.Thomson, Bielsko-Bia³a :A-medica Press.Inc. 1996: 597-631. 23. Fugslang G., Pederson S., Borgstom L.: Dose-response relationship of inravenously administered terbutaline in children with asthma. J.Pediatr 1989, 114: 315-320 24. Janson C. The role of adrenergics in the management of severe, acute asthma. Res Clin Forums 1993, 15: 9-14. 25. Chazan R.: β2-mimetyki - wspó³czesne pogl¹dy na temat ich roli w leczeniu astmy. w: Postêpy w patogenezie, diagnostyce i leczeniu astmy i P.O.Ch.P. wyd. R.Chazan, W.Droszcz Warszawa, Studio Wydawnictw i Reklamy - New Design. 1996: 34-38. 26. Page C., Costello J.: Why β2-agonists should not be used regularly. Respir.Med. 1992, 86: 477-479. 27. Sears M.R., Taylor D.R., Pron C.G. i wsp.: Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet. 1090, 336: 1391-1396. 28. Dawod S.T., Ehlayel M.S., Osundwa V.M.: Acute asthma: treatment and outcome of 2000 consecutive pediatric emergency room visits in Doha, Qatar. J.Asthma. 1996, 33 (2): 131-135. 29. Svedmyr N.: β2 -adrenoceptor-agonists - potential problems: development of tachyfilaxis. Monaldi Arch.Chest.Dis. 1993, 48: 254-261. 30. Yamamota K.K., Gonzalez M.P., Biggs W.H. i wsp.: Phosphorylation-induced binding and transcriptional efficacy of nuclear factor CREB. Nature. 1989, 334: 494-498. 31. Gonzalez G.A., Montiminy M.R.: Cyclic AMP stimulates somatostatin gene transcription by phosphorylation of CREB at serine 133. Cell. 1989, 59: 675-680. 32. Hadcock J.R., Malbon C.C. : Regulation of beta - adrenergic receptors by permissive hormones: Glucocorticoids increase steady state levels of receptor mRNA. Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1988, 85: 8415 - 19. 33. Davis A.O., Lefkowitz R.J.: Regulation of beta - adrenergic receptors by steroid hormones. Annu.Rev.Physiol. 1984, 46: 119 -30. 34. Stauber C. , Altschmied J., Akerblom E., Maaron J.L., Mellon P.L.: Mutual cross - interference between glucocorticoid receptor and CREB inhibits transactivation in placental cells. New Biologist 1992, 4: 527 - 540. 35. Peters M.J., Adcock I.M., Brown C.R., Barnes P.J. : Beta adrenoreceptor agonists interfere with glucocorticoid receptor DNA - binding in rat ling. Eur.J.Pharmacol. 1995, 289: 275-81. 36. Stevens P.A., , Barnes P.J., Adcock I.M.: Beta - agonists inhibition DNA - binding of glucocorticoid receptor in human pulmonary and bronchial epithelial cells. Am.J.Respir.Critic.Care Med. 1995, 151: 195. β2-adrenergic drugs - pharmacology and rational for its use in the management of bronchial asthma E.URBANEK, R.KURZAWA, Z.DONIEC, I.S AK Summary β2-agonist treatment is commonly used in the therapy of bronchial asthma. The authors present new information on the subject of structure and function of β-adrenergic receptor. The mechanisms of the relationship between glucocorticoid and β2-agonists is also discussed. The principles of β2-agonist use in treatment of asthma exacerbation and in chronic therapy of asthma, are also presented.
