nienia od alkoholu ? interakcje u?ywek

PRACE ORYGINALNE
Ewa GOMÓ£KA1,2
Monika RADOMSKA3
Adrianna SULKA1
Palenie tytoniu przez pacjentów leczonych
z powodu uzale¿nienia od alkoholu
– interakcje u¿ywek
Tobacco smoking by patients treat for alcohol addiction
– interaction of psychoactive substances
Pracownia Toksykologii Analitycznej i Terapii
Monitorowanej, Katedra Toksykologii i Chorób
Œrodowiskowych, Uniwersytet Jagielloñski,
Collegium Medicum, Kraków
Kierownik Pracowni: Dr Ewa Gomó³ka
1
Pracownia Toksykologii, Wojewódzki Szpital
Specjalistyczny im. L. Rydygiera, Kraków
Kierownik Pracowni: Dr Ewa Gomó³ka
2
Oddzia³ Toksykologii i Chorób
Œrodowiskowych, Wojewódzki
Szpital Specjalistyczny im. L. Rydygiera,
Kraków
Ordynator: Dr Barbara Groszek
3
Dodatkowe s³owa kluczowe:
alkohol
tytoñ
uzale¿nienie
aldehyd octowy
kotynina
Additional key words:
alcohol
tobacco
addiction
acetaldehyde
cotinine
Adres do korespondencji:
Dr Ewa Gomó³ka
Pracownia Toksykologii Analitycznej
i Terapii Monitorowanej
Katedra Toksykologii i Chorób
Œrodowiskowych Uniwersytet Jagielloñski
Collegium Medicum
31-826 Kraków, os. Z³otej Jesieni 1
Tel: (+12) 646 83 12; Faks: (+12) 646 83 12
e-mail: [email protected]
624
Uzale¿nienie od alkoholu i tytoniu
czêsto jest ze sob¹ ³¹czone. Przyczyny tego zjawiska mog¹ byæ natury biologicznej oraz œrodowiskowej. Alkohol
i zwi¹zki zawarte w dymie tytoniowym
wchodz¹ w szereg interakcji, miêdzy
innymi na drodze biotransformacji.
Celem pracy by³o zbadanie ró¿nic stê¿eñ metabolitów alkoholu i nikotyny w
p³ynach ustrojowych u osób uzale¿nionych od jednej i obydwu substancji
psychoaktywnych. Materia³ do oznaczeñ pobierano od pacjentów leczonych z powodu uzale¿nienia od alkoholu w Oddziale Detoksykacji Kliniki
Toksykologii w Krakowie. Aldehyd
octowy i substancje lotne w krwi oznaczano metod¹ GC-FID. Kotyninê w
moczu oznaczano metod¹ HPLC-UV.
91,3% badanych pacjentów uzale¿nionych od alkoholu by³a palaczami tytoniu. W tej grupie 76,3% wypala³o ponad 11 papierosów dziennie. Na³óg nikotynowy najczêœciej rozwija³ siê
wczeœniej lub w tym samym czasie, co
na³óg alkoholowy. Œrednie stê¿enia
kotyniny – metabolitu nikotyny, w moczu alkoholików pal¹cych tytoñ by³y
ni¿sze ni¿ w grupie kontrolnej osób
uzale¿nionych od tytoniu i niepij¹cych
alkoholu (p<0,05). Ró¿nice œrednich
stê¿eñ aldehydu octowego – metabolitu etanolu w grupach alkoholików pal¹cych tytoñ i niepal¹cych by³y statystycznie nieistotne (p>0,05).
Alcohol and tobacco addictions are
often joined. There are biological and
environmental reasons of the co-addiction. Active compounds present in
the substances can interact in different ways, for example in biotransformation reactions. The aim of the paper was to describe differences of
ethanol and nicotine metabolites concentrations in biological fluids. The
material was blood and urine collected
from alcohol and tobacco addicted
patients treated in The Detoxication
Department, Toxicology Clinic in
Krakow. Acetaldehyde and volatile
substances were determined in blood
by GC-FID. Cotinine was determined in
urine by HPLC-UV. Most (91.3%) of alcohol addicted patients were tobacco
smokers. In the group 76.3% patients
smoked more than 11 cigarettes per
day. Tobacco addiction was usually
longer or lasted the same time as alcohol addiction. Mean cotinine urine
concentrations in the group of alcohol
addicted smoking patients were lower
than in group of smoking patients not
alcohol addicted (p<0.05). Differences
between mean acetaldehyde blood
concentrations in group of alcohol
addicted smoking patients and alcohol addicted non smoking patients
were not significant (p>0.05).
Wstêp
Nadu¿ywanie etanolu i tytoniu – legalnych substancji psychoaktywnych, stanowi
szeroki problem medyczny i spo³eczny. Uzale¿nieniu od alkoholu czêsto towarzyszy
uzale¿nienie od tytoniu [6,7,12,21]. Jest to
t³umaczone zarówno przez czynniki biologiczne (genotyp) jak i œrodowiskowe (socjoekonomiczne, kulturowe) [5,15,22,23]. Dla
zrozumienia mechanizmów powstawania
tego typu wspó³uzale¿nienia pomocne mo¿e
byæ zbadanie interakcji etanolu i sk³adników
dymu tytoniowego. Interakcje na drodze toksykodynamicznej dotycz¹ oddzia³ywania na
receptory nikotynowe acetylocholiny oraz
uwalnianie neurotransmiterów (m.in. dopaminy i serotoniny) [4,5,8,17,19,25,26]. Interakcje na drodze toksykokinetycznej wynikaj¹ z aktywacji enzymatycznej i zmianie
parametrów kinetycznych substancji czynnych u¿ywek. Alkohol etylowy przy przewlek³ym spo¿ywaniu aktywuje system enzymów
CYP2E1 [18]. Dym tytoniowy wœród ponad
4000 sk³adników zawiera zwi¹zki bêd¹ce
induktorami enzymatycznymi, które wp³ywaj¹ na metabolizm wielu ksenobiotyków, w
tym leków i u¿ywek [3,10]. Badania na modelu zwierzêcym wykaza³y, ¿e konsekwencj¹ nara¿enia na dym tytoniowy by³a przyspieszona eliminacja etanolu i wzrost jego
objêtoœci dystrybucji. Z kolei powtarzana
ekspozycja na etanol powodowa³a przyspieszenie eliminacji kotyniny – g³ównego metabolitu nikotyny i zmniejszenie jego biologicznego okresu pó³trwania [9]. Prace z
oœrodków zajmuj¹cych siê leczeniem pacjentów uzale¿nionych od alkoholu poruszaj¹ problemy zwi¹zane ze wspó³uzale¿nie-
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 10
E. Gomó³ka i wsp.
niem, lecz niewiele jest prac zajmuj¹cych
siê zagadnieniem interakcji u¿ywek na drodze biotransformacji. Opisywano, ¿e trudniej jest zerwaæ z na³ogiem alkoholowym
pacjentom pal¹cym tytoñ, w porównaniu z
niepal¹cymi [6,21]. Dlatego badania osób
lecz¹cych siê z powodu uzale¿nienia od
alkoholu i innych substancji psychoaktywnych mog¹ byæ pomocne przy poznawaniu
aspektów zwi¹zanych ze wspó³uzale¿nieniem.
Celem pracy by³a ocena zjawiska uzale¿nienia od tytoniu wœród pacjentów-alkoholików leczonych w Oddziale Detoksykacji. Zbadano stê¿enia aldehydu octowego metabolitu etanolu i kotyniny - metabolitu
nikotyny w krwi i moczu, oraz podjêto próbê oceny interakcji u¿ywek na drodze biotransformacji.
6 - 10 pap ie ro sów /dz ieñ
37 ,5
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 10
11 - 20 pa pieros ó w/ dz ieñ
> 20 pap ie ro s ów / dzieñ
38 ,8
brak d any c h
Rycina1
Dzienna liczba wypalanych papierosów u osób uzale¿nionych od alkoholu.
Daily tobacco intake by alcohol addicted patients.
40
30
lat a
2 3, 3
19,0
20
10
1 ,1
0
c z as tr w ania uz ale¿ nienia
c z as tr w ania uz ale¿ nie nia
c z as tr w ania uz ale¿nienia
od alkoholu
od ty toniu
od n arkoty ków
Rycina 2
Œredni czas trwania uzale¿nienia od u¿ywek pacjentów uzale¿nionych od etanolu.
Mean times of lasting alcohol, tobacco and drugs addictions in group of alcoholics.
11 ,33
12 ,00
10 ,00
9,07
8 ,00
m g/l
Wyniki
W badanej grupie osób uzale¿nionych
od etanolu by³o 75 mê¿czyzn i 5 kobiet.
Œrednia wieku wynosi³a 42,1 lat (od 20 do
60 lat). Czas trwania uzale¿nienia od etanolu trwa³ œrednio 19,0 lat (od 2 do 40 lat).
Wœród badanych 73 osoby (91,3%) poda³o, ¿e pali tytoñ, 5 osób za¿ywa³o narkotyki
(marihuana, amfetamina, opiaty, kokaina),
1 osoba – leki (benzodiazepiny). Czas trwania uzale¿nienia od tytoniu wynosi³ œrednio
23,3 lat (od 5 do 44 lat). U 43,8% badanych
czas trwania uzale¿nienia od papierosów
by³ d³u¿szy ni¿ od etanolu; u 32,5% obydwa na³ogi rozwinê³y siê w tym samym czasie; u 7,5% czas trwania na³ogu alkoholowego by³ d³u¿szy; pozostali nie podali danych. Najczêœciej (38,8%) badani wypalali
powy¿ej 20 papierosów dziennie; 37,5%
poda³o, ¿e wypala 11-20 papierosów dziennie; 7,6 % – mniej ni¿ 11 papierosów; pozostali nie podali danych (rycina 1). Jeœli chodzi o uzale¿nienie od narkotyków i leków,
to we wszystkich przypadkach czas trwania uzale¿nienia od etanolu by³ d³u¿szy lub
taki sam jak uzale¿nieñ towarzysz¹cych.
(rycina 2).
W krwi pobranej od pacjentów w chwili
przyjêcia do leczenia wykonano oznaczenia substancji lotnych. Stê¿enia etanolu
wynosi³y ponad 2,0 g/l. Wyniki pozosta³ych
zwi¹zków przedstawiono na rycinie 3. Stê¿enia acetonu mieœci³y siê w zakresie stê¿eñ fizjologicznych (do 20 mg/l); stê¿enia
aldehydu octowego, metanolu, n-propanolu i n-butanolu by³y typowe dla stê¿eñ spotykanych u osób uzale¿nionych od alkoholu [11,13].
6,3
1 - 5 papieros ów /d z ieñ
Materia³ i metody
Badaniami objêto 80 pacjentów Oddzia³u Detoksykacji Kliniki Toksykologii WSS im. L. Rydygiera w Krakowie. Grupê kontroln¹ stanowili pacjenci zdrowi uzale¿nieni od tytoniu. Od pacjentów pobierano krew i mocz
do wykonania oznaczeñ toksykologicznych. Na badania uzyskano zgodê komisji bioetycznej nr KBET/127/
B/2007.
Aldehyd octowy i substancje lotne oznaczano w
krwi metod¹ chromatografii gazowej z detektorem p³omieniowo-jonizacyjnym wed³ug procedury opisanej w
literaturze [11]. Kotyninê oznaczano w moczu metod¹
wysokosprawnej chromatografii cieczowej z detektorem
UV wed³ug wczeœniej opisanej procedury [16].
Do analizy statystycznej wykorzystano oprogramowanie Excel oraz Statistica.
1,3
16 ,3
6 ,00
4 ,00
2 ,00
2,12
0,31
0,02
n -p ro p a n o l
n -b uta n o l
0 ,00
a h d e h yd
a ce to n
m e ta n o l
o cto w y
Rycina 3
Œrednie stê¿enia substancji lotnych w krwi pobranej przy przyjêciu do szpitala od pacjentów leczonych z
powodu uzale¿nienia od alkoholu.
Mean concentrations of volatile compounds determined in blood samples collected from alcohol addicted patients.
Stê¿enia kotyniny – g³ównego metabolitu nikotyny, w moczu pacjentów uzale¿nionych od alkoholu i tytoniu porównano z wynikami uzyskanymi w grupie kontrolnej – palaczy tytoniu nieuzale¿nionych od alkoholu
(rycina 4). Œrednie stê¿enia i odchylenia
standardowe wynosi³y odpowiednio: 1430,2
± 891,2 ng/ml dla alkoholików oraz 2115,9
± 725,9 ng/ml dla nieuzale¿nionych od alkoholu. Ró¿nice by³y istotne statystycznie
(p<0,05).
Dokonano porównania wyników oznaczeñ aldehydu octowego u alkoholików pal¹cych tytoñ oraz niepal¹cych (rycina 5). W
grupie pacjentów uzale¿nionych od tytoniu
œrednie stê¿enia aldehydu octowego wynosi³y 3,2 ± 2,2 mg/l; w grupie niepal¹cych stê¿enie aldehydu octowego wynosi³o 1,2 ±1,9
mg/l. Ró¿nice by³y nieistotne statystycznie
(p>0,05). Nieistotne te¿ by³y ró¿nice œrednich stê¿eñ acetonu, metanolu, n-propanolu i n-butanolu w badanych grupach.
625
Rycina 4
Œrednie stê¿enia kotyniny w moczu w grupach (A) uzale¿nionych od tytoniu oraz alkoholu i (B) uzale¿nionych
od tytoniu i nieuzale¿nionych od alkoholu (p<0,05).
Mean urine cotinine concentrations in group of patients: tobacco and alcohol addicted (A) and tobacco addicted, not
addicted to alcohol (B) (p<0,05).
Rycina 5
Œrednie stê¿enia aldehydu octowego w krwi w grupach uzale¿nionych od alkoholu pal¹cych tytoñ (A) i
niepal¹cych (B) (p>0,05).
Mean blood acetaldehyde concentrations in group of patients: tobacco and alcohol addicted (A) and alcohol addicted,
not addicted to tobacco(B) (p>0,05).
Dyskusja
Prace poruszaj¹ce problematykê uzale¿nienia od alkoholu opisuj¹ najczêœciej
populacjê mê¿czyzn [1]. Wielu autorów
zwraca uwagê na czêste zjawisko jednoczesnego uzale¿nienia od wielu u¿ywek
[6,12,21,24]. Potwierdzaj¹ to wyniki przedstawionej pracy, gdzie 93,7% badanych stanowili mê¿czyŸni. U wiêkszoœci pacjentów
alkohol nie by³ jedyn¹ stosowan¹ u¿ywk¹.
91,3% badanych dodatkowo pali³a tytoñ (w
tym 38,8% wypala³a >20 papierosów dziennie). Na³óg tytoniowy rozwija³ siê w tym samym czasie, albo wczeœniej ni¿ na³óg alkoholowy. O tym, ¿e jest to istotny problem
spo³eczny œwiadczy m³ody wiek osób oraz
d³ugi czas trwania uzale¿nienia. Œrednia
wieku badanych wynosi³a 42,1 lat i wszyscy byli w wieku produkcyjnym (od 20 do
60 lat); czas nadu¿ywania alkoholu waha³
siê od kilku do kilkudziesiêciu lat. W pojedynczych przypadkach rozwinê³o siê uzale¿nienie od narkotyków i leków. Siêganie
po ró¿ne substancje psychoaktywne, pro626
wadz¹ce do powstania wspó³uzale¿nienia
niektórzy autorzy t³umacz¹ czynnikami genetycznymi, warunkuj¹cymi ekspresjê genów odpowiedzialnych za aktywnoœæ receptorów nikotynowych i uwalnianie neurotransmiterów. Wielu jednak wskazuje na czynniki œrodowiskowe [2,15,27,28]. Wydaje siê,
¿e w przypadku etanolu i tytoniu, substancji
legalnych i spo³ecznie akceptowanych, to
w³aœnie œrodowiskowe czynniki mog¹ odgrywaæ rolê dominuj¹c¹. Pod wzglêdem takich
cech jak dzia³anie na uk³ad nerwowy, potencja³ uzale¿niaj¹cy i rozwój tolerancji, etanol
i nikotynê stawia siê w jednym rzêdzie z nielegalnymi substancjami psychoaktywnymi.
Istnieje te¿ jedna skala badania si³y uzale¿nienia od narkotyków i etanolu – ASSIST
[14,20]. £atwy dostêp i akceptacja spo³eczna stosowania legalnych substancji psychoaktywnych mog¹ sprzyjaæ powstawaniu uzale¿nieñ, siêganiu po kolejne u¿ywki i rozwojowi wspó³uzale¿nieñ. Faktycznie w grupie
alkoholików stwierdzono marginalny odsetek uzale¿nionych od narkotyków (substanPrzegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 10
cji nielegalnych), oraz przewa¿aj¹cy procent
(91,3%) pal¹cych tytoñ. Mo¿e to byæ istotne z tego powodu, ¿e jak niektórzy wykazuj¹, leczenie uzale¿nienia od dwóch lub wiêcej substancji jest trudniejsze, ni¿ od jednej
[7,21].
Osoby stosuj¹ce u¿ywki wprowadzaj¹
do organizmu z substancj¹ czynn¹ szereg
innych sk³adników stanowi¹cych zanieczyszczenia i/lub produkty ich przemian. W
krwi alkoholików oprócz etanolu stwierdza
siê obecnoœæ zwi¹zków lotnych: aldehydu
octowego – metabolitu etanolu oraz alkoholi niespo¿ywczych – metanolu, n-propanolu i n-butanolu. S¹ one obecne w niskich
stê¿eniach i zwykle nie osi¹gaj¹ poziomów
mog¹cych spowodowaæ zatrucie, natomiast
ich niewielkie poziomy w krwi (rycina 3) s¹
spotykane w populacji osób pij¹cych alkohol [11,13].
Dym tytoniowy zawiera ponad 4 tysi¹ce
sk³adników, miêdzy innymi nikotynê oraz
szereg zwi¹zków aktywuj¹cych enzymy mikrosomalne, na przyk³ad wielopierœcieniowe wêglowodory aromatyczne [3,10].
Tytoñ i alkohol prowadz¹ do autoindukcji enzymów metabolizuj¹cych sk³adniki u¿ywek, co sprzyja rozwojowi tolerancji. Przy
wspó³uzale¿nieniu od tytoniu i etanolu dochodzi do interakcji substancji na szlakach
metabolicznych, czego odzwierciedleniem
mo¿e byæ zmiana ich parametrów kinetycznych oraz zmiana stê¿eñ zwi¹zków czynnych i produktów ich biotransformacji. W literaturze opisano model zwierzêcy, w którym wykazano, ¿e nara¿enie na dym tytoniowy wp³ywa na przyspieszenie eliminacji
etanolu oraz zanik aldehydu octowego w
krwi w pierwszej godzinie od spo¿ycia etanolu [9]. W przedstawionej pracy nie zaobserwowano jednak takich zmian. Uzyskane
wyniki nie pozwoli³y na stwierdzenie istotnych ró¿nic wyznaczonych œrednich stê¿eñ
aldehydu octowego u pacjentów uzale¿nionych od alkoholu pal¹cych tytoñ i niepal¹cych. Nale¿y jednak zauwa¿yæ, ¿e grupa
alkoholików nieuzale¿nionych od tytoniu
by³a ma³o liczna (tylko 7 osób).
Opisywane w literaturze badania interakcji u¿ywek na modelu zwierzêcym wykaza³y wp³yw powtarzanej ekspozycji na etanol na metabolizm nikotyny oraz zmianê parametrów toksykokinetycznych kotyniny
(skrócenie t1/2) [9]. D³ugi – kilkunastogodzinny biologiczny okres pó³trwania kotyniny sprawia, ¿e jest to zwi¹zek uznawany za
dobry biomarker nara¿enia na dym tytoniowy. U tzw. „heavy smokers” wypalaj¹cych
od kilkunastu do ponad 20 papierosów
dziennie poziom kotyniny w moczu ustala
siê na poziomie kilku tysiêcy ng/ml i jest
zale¿ny od aktywnoœci enzymów, które wp³ywaj¹ na szybkoœæ biotransformacji nikotyny
i jej metabolitów oraz szybkoœæ ich wydalania z moczem [3,9]. Uzyskane wyniki porównuj¹ce stê¿enia kotyniny w grupach palaczy tytoniu uzale¿nionych i nieuzale¿nionych od alkoholu wykaza³y podobny efekt.
U alkoholików pal¹cych tytoñ stê¿enie kotyniny w moczu by³o ni¿sze (1430,2 ± 891,2
ng/ml) ni¿ u palaczy tytoniu nieuzale¿nionych od alkoholu (2115,9 ± 725,9 ng/ml).
Ró¿nica by³a istotna statystycznie (p<0,05).
Podsumowuj¹c, alkohol i tytoñ wchodzi³y w interakcje na drodze biotransformacji,
E. Gomó³ka i wsp.
czego efektem by³y zmiany stê¿eñ ich metabolitów w p³ynach ustrojowych. Trudno
oceniæ, jaki jest wp³yw tego zjawiska na rozwój wspó³uzale¿nienia od u¿ywek. Z pewnoœci¹ jest to zagadnienie z³o¿one, w którym oprócz opisanych interakcji trzeba
uwzglêdniæ te¿ wp³yw u¿ywek na uk³ad nerwowy, receptory nikotynowe acetylocholiny
oraz poziomy neuroprzekaŸników. Wymaga to jednak poszerzenia zakresu badañ
oraz dalszych obserwacji.
Wnioski
1. Osoby uzale¿nione od alkoholu to w
wiêkszoœci mê¿czyŸni (93,7%) oraz uzale¿nieni równoczeœnie od tytoniu (91,3%).
2. Uzale¿nienie od alkoholu i tytoniu rozwija³y siê czêsto równoczeœnie lub uzale¿nienie od nikotyny rozwija³o siê jako pierwsze.
3. Nadu¿ywanie innych substancji psychoaktywnych (narkotyki, leki) przez osoby
uzale¿nione od alkoholu by³o sporadyczne.
4. Œrednie stê¿enie kotyniny u alkoholików pal¹cych tytoñ by³o ni¿sze (1430,2 ng/
ml) ni¿ u palaczy nieuzale¿nionych od alkoholu (2115,9 ng/ml) (p<0,05).
Piœmiennictwo
1. Acheson A., Mahler S.V., Chi H., de Wit H.: Differential effects of nicotine on alcohol consumption in
men and women. Psychopharmacology 2006, 186,
54.
2. Belcher H.M., Shinitzky H.E.: Substance abuse in
children: prediction, protection, and prevention. Arch.
Pediatr. Adol. Med. 1998, 152, 952.
3. Benovitz N.L., Jacob P.: Metabolizm of nicotine and
cotinine studied by dual stable isotope method. Clin.
Pharmacol. Ther. 1994, 56, 483.
4. Butt C.M., King N.M., Stitzel J.A., Collins A.C.: Interaction of the nicotinic cholinergic system with etha-
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 10
nol withdrawal. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308,
591.
5. Connor J.P., Young R.M., Lawford B.R. et al.: Heavy
nicotine and alcohol use in alcohol dependence is
associated with D2 dopamine receptor (DRD2) polymorphism. Addict. Behav. 2007, 32, 310.
6. Cooney N.L., Cooney J.L., Perry B.L. et al.: Smoking cessation during alcohol treatment: a randomized
trial of combination nicotine patch plus nicotine gum.
Addiction. 2009, 104, 1588.
7. Diehl A., Nakovics H., Mutschler J. et al.:
Rivastigmine reduces tobacco craving in alcoholdependent smokers. Pharmacopsychiatry. 2009, 42,
89.
8. Ericson M., Molander A., Löf E. et al.: Ethanol elevates accumbal dopamine levels via indirect activation of ventral tegmental nicotinic acetylcholine
receptors. Eur. J. Pharmacol. 2003, 467, 85.
9. Florek E., Piekoszewski W., Kulza M. et al.: Interaction between tobacco smoke and alcohol in animal models. Pharmacol. Rep. 2008, 60, 985.
10. Florek E.: Sk³ad chemiczny i kancerogeny dymu
tytoniowego. Alkoholizm i Narkomania 1999, 3, 333.
11. Gawlikowski T., Piekoszewski W., Gomó³ka E.,
Król A.: Aldehydemia w ostrym zatruciu etanolem u
pacjentów uzale¿nionych od alkoholu. Przegl. Lek.
2004, 61, 310.
12. Gomó³ka E., Król A., Wilimowska J., Kamenczak
A.: Palenie tytoniu przez pacjentów leczonych z
powodu uzale¿nienia od alkoholu - doniesienie
wstêpne. Przegl. Lek. 2008, 65, 522.
13. Gomó³ka E., Panas M., Piekoszewski W., So³tycka
M.: Stê¿enie zwi¹zków lotnych we krwi alkoholików
zatrutych du¿ymi dawkami etanolu. Przegl. Lek.
2001, 58, 386.
14. Hides L., Cotton S.M., Berger G. et al.: The reliability and validity of the Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST) in firstepisode psychosis. Addict. Behav. 2009, 34, 821.
15. Kendler K.S., Schmitt E., Aggen S.H., Prescott
C.A.: Genetic and environmental influences on alcohol, caffeine, cannabis, and nicotine use from early
adolescence to middle adulthood. Arch. General
Psych. 2008, 65, 674.
16. Kêdziora H., Florek E., Piekoszewski W. et al.:
Stê¿enie kotyniny i trans-3'-hydroksykotyniny oraz ich
glukuronidów w moczu kobiet ciê¿arnych pal¹cych
tytoñ. Przegl. Lek. 2007, 64, 740.
17. Larsson A., Engel J.A.: Neurochemical and
behavioral studies on ethanol and nicotine interactions. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004, 27, 713.
18. Meskar A., Plee-Gautier E., Amet Y. et al.: Alcoholxenobiotic interactions. Role of cytochrome P450
2E1. Pathol. Biol. 2001, 49, 696.
19. Narahashi T., Söderpalm B., Ericson M. et al.:
Mechanisms of alcohol-nicotine interactions: alcoholics versus smokers. Alcoholizm Clin. Exp. Res. 2001,
25 (Suppl. 5), 152S.
20. Newcombe D.A., Humeniuk R.E., Ali R.: Validation
of the World Health Organization Alcohol, Smoking
and Substance Involvement Screening Test (ASSIST): report of results from the Australian site. Drug
Alcohol Rev. 2005, 24, 217.
21. Patten C.A., Martin J.E., Calfas K.J. et al.:
Behavioral treatment for smokers with a history of
alcoholism: predictors of successful outcome. J. Consult. Clin. Psychol. 2001, 69, 796.
22. Penland S., Hoplight B., Obernier J., Crews F.T.:
Effects of nicotine on ethanol dependence and brain
damage. Alcohol. 2001, 24, 45.
23. Schlaepfer I.R., Hoft N.R., Ehringer M.A.: The genetic components of alcohol and nicotine co-addiction: from genes to behavior. Curr. Drug Abuse Rev.
2008, 1,124.
24. Siliquini R., Faggiano F., Geninatti S. et al.: Patterns of drug use among young men in Piedmont
(Italy). Drug Alcohol Depend. 2001, 64, 329.
25. Söderpalm B., Ericson M., Olausson P. et al.: Nicotinic mechanisms involved in the dopamine activating and reinforcing properties of ethanol. Behav. Brain
Res. 2000, 113, 85.
26. Tizabi Y., Bai L., Copeland R.L. Jr, Taylor R.E.:
Combined effects of systemic alcohol and nicotine
on dopamine release in the nucleus accumbens shell.
Alcohol 2007, 42, 413.
27. Tsuang M.T., Bar J.L., Harley R.M., Lyons M.J.:
The Harvard Twin Study of Substance Abuse: what
we have learned. Harvard Rev. Psychiatry 2001, 9,
267.
28. Weinberg N.Z., Rahdert E., Colliver J.D., Glantz
M.D.: Adolescent substance abuse: a review of the
past 10 years. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 1998, 37, 252.
627