reakcje jonów enolanowych

REAKCJE JONÓW ENOLANOWYCH
Część II
MATERIAŁY PRZYGOTOWUJĄCE DO COLLOQUIUM KOŃCOWEGO
PRACOWNI „ZAAWANSOWANA CHEMIA ORGANICZNA”
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
O
O
O
O
Dr Bartosz Trzewik
Kraków, 12 listopada 2013 r.
25
Spis treści części I i II
1. Kwasowość atomów wodoru α, jony enolanowe
2. Reakcje prostych jonów enolanowych
2.1. Reakcja aldolowa
2.1.1. Aldehyd octowy (jedyny substrat)
2.1.2. Aldehyd propionowy (jedyny substrat), aceton (jedyny substrat)
2.1.3. Aldehyd octowy i aldehyd propionowy – oba enolizują (krzyżowe reakcje aldolowe)
2.1.4. Aldehyd octowy i aldehyd benzoesowy oraz bezwodnik octowy i aldehyd benzoesowy – tylko jeden enolizuje
(krzyżowe reakcje aldolowe c.d., reakcja Perkina)
2.1.5. Aldehyd benzoesowy (jedyny substrat) – nie enolizuje
2.1.6. Heptano-2,6-dion (jedyny substrat), 5-oksoheksanal (jedyny substrat) – wewnątrzcząsteczkowe reakcje aldolowe
2.1.7. Podsumowanie
2.2. Kondensacja Claisena
2.2.1. Octan etylu (jedyny substrat)
2.2.2. Propionian etylu (jedyny substrat)
2.2.3. Octan etylu i propionian etylu – oba enolizują (krzyżowe reakcje kondensacji Claisena)
2.2.4. Octan etylu i benzoesan etylu – tylko jeden enolizuje (krzyżowe reakcje kondensacji Claisena c.d.)
2.2.5. Benzoesan etylu (jedyny substrat) – nie enolizuje
2.2.6. Adypinian dietylu (jedyny substrat)– wewnątrzcząsteczkowa reakcjakondensacji Claisena (reakcja Diecmanna)
2.2.7. Octan etylu i butan-2-on oraz 5-oksoheksanian etylu (jedyny substrat) – reakcje krzyżowe typu Claisena
2.2.8. Podsumowanie
2.3. Inne reakcje prostych jonów enolanowych/prostych enoli
3. Reakcja Cannizzaro
3.1.1. Aldehyd benzoesowy (jedyny substrat)
3.1.2.Aldehyd benzoesowy i aldehyd mrówkowy (krzyżowa reakcja Cannizzaro)
3.1.3.Glioksal (jedyny substrat), aldehyd ftalowy (jedyny substrat) – wewnątrzcząsteczkowa reakcja
Cannizzaro
4. Reakcje stabilizowanych jonów enolanowych
4.1. Kondensacja Knövenagla
4.1.1. Kwas malonowy i aldehyd benzoesowy, kwas malonowy i heksanal
4.1.2. Malonian dietylu i aldehyd benzoesowy, malonian dietylu i heksanal
4.1.3. Inne przykłady reakcji kondensacji Knövenagla
4.2. Alkilowanie stabilizowanych jonów enolanowych
4.2.1. Reakcja enaminowa Storka
4.2.2. Monoalkilowanie i dialkilowanie 1,3-diketonów
4.2.3. Monoalkilowanie i dialkilowanie diestrów kwasu malonowego. Hydroliza i dekarboksylacja
produktów: otrzymywanie mono- i dialkilowanych pochodnych kwasu octowego.
4.2.4. Monoalkilowanie i dialkilowanie β-ketoestrów. Hydroliza i dekarboksylacja produktów:
otrzymywanie mono- i dialkilowanych pochodnych acetonu i acetofenonu.
4.3. Reakcje Michaela stabilizowanych jonów enolanowych
5. Możliwe dalsze losy cząsteczek otrzymanych w reakcjach opisanych w
Rozdziałach 1–4
26
3. Reakcja Cannizzaro
Cząsteczki aldehydów i ketonów, nieposiadające atomów wodoru α (takie jak aldehyd mrówkowy,
aldehyd benzoesowy, aldehyd ftalowy i glioksal), pod wpływem działania rozcieńczonej zasady(np.
10% NaOH w H2O) nie ulegają żadnej reakcji, bowiem niemogą tworzyćjonów enolanowych. Jednak
w obecności stężonej zasady (np. 50% NaOH w H2O)ulegają one reakcji Cannizzaro, która prowadzi do
równomolowej mieszaniny alkoholu i kwasu karboksylowego. Reakcja Cannizzaro jest nieodwracalna.
3.1.1. Aldehyd benzoesowy (jedyny substrat)
Reakcja Cannizzaro aldehydu benzoesowego prowadzi do uzyskania równomolowej mieszaniny
alkoholu benzylowego i kwasu benzoesowego (Schemat 24):
O
brak reakcji
10% NaOH
H
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
O
OH
+
OH
Schemat 24 Schemat reakcji Cannizzaro na przykładzie aldehydu benzoesowego
Reakcja Cannizzaro jest reakcją dysproporcjonowania: połowa substratu ulega utlenieniu, a
polowa redukcji.
UWAGA: Aldehydy zawierające atomy wodoru αniezależnie od stężenia zasady ulegają reakcji
aldolowej (Rozdział 2.1)!
3.1.2. Aldehyd benzoesowy i aldehyd mrówkowy (krzyżowa reakcja Cannizzaro)
Wydaje się, że reakcja Cannizzaro mieszaniny dwóch aldehydów nieposiadających atomów wodoru α
powinna prowadzić do powstania mieszaniny czterech produktów: dwóch alkoholi i dwóch kwasów, i
tak na ogół się dzieje. Jednak aldehyd mrówkowy wykazuje znacznie większą dążność do utleniania
się w warunkach reakcji Cannizzaro niż inne aldehydy i dlatego może zostać użyty do redukcji innego
aldehydu w krzyżowej reakcji Cannizzaro (Schemat 25):
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
O
O
H +
H
H
OH
O
+
H
OH
Schemat 25 Schemat krzyżowej reakcji Cannizzaroaldehydu benzoesowego i aldehydu mrówkowego
W powyższym przykładzie do kwasu utlenia się tylko aldehyd mrówkowy, a redukuje do alkoholu
– tylko aldehyd benzoesowy.
3.1.3. Glioksal (jedyny substrat), aldehyd ftalowy (jedyny substrat) – wewnątrzcząsteczkowa
reakcja Cannizzaro
Dialdehydy niezawierające atomów wodoru α, takie jak glioksal i aldehyd ftalowy, ulegają
wewnątrzcząsteczkowej reakcji Cannizzaro, dając z dobrą wydajnością odpowiednie hydroksykwasy
(Schemat 26):
27
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
O
H
H
O
HO
OH
O
O
O
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
H
OH
H
OH
O
Schemat 26 Schemat wewnątrzcząsteczkowych reakcji Cannizzaro: glioksalu i aldehydu ftalowego
Zaletą wewnątrzcząsteczkowej reakcji Cannizzaro jest wprowadzenie dwóch grup funkcyjnych do
cząsteczki w jednym etapie.
4. Reakcje stabilizowanych jonów enolanowych
Stabilizowane jony enolanowe, powstające z cząsteczek typu Y–CH2–Z, gdzie Y, Z = EWG (np. CHO.
COR, COOH, COOR, CN, NO2)(patrz Rozdział 1, Rysunek 3), ze względu na łatwość tworzenia się
połączonąz wystarczającą reaktywnością są reagentami niezmiernie użytecznymi w syntezie
organicznej, tym bardziej, że grupę CN, COOH lub COOR można po reakcji łatwo usunąć.
Omówimy trzy typy reakcji, którym ulegają stabilizowane jony enolanowe: reakcję Knövenagla
(Rozdział 4.1), alkilowanie jonów enolanowych (Rozdział 4.2) oraz reakcje addycji Michaela jonów
enolanowych (Rozdział 4.3).
4.1. Kondensacja Knövenagla
Stabilizowane jony enolanowe powstające z cząsteczek typu Y–CH2–Z, gdzie Y, Z = EWG reagują z
aldehydami (dużo rzadziej z ketonami), najczęściej nieposiadającymi atomów wodoru α, dając
produkty kondensacji Knövenagla(Schemat 27):
O
Y  Z
+
R
1
zasada
R
2
Y  Z
1
R  R
A
2
B
Schemat 27 Ogólny zapis reakcji kondensacji Knövenagla. Wiązanie podwójne tworzy się najczęściej pomiędzy atomami α i
β produktu
Fragment A pochodzi z cząsteczki związku Y–CH2–Z, zaś fragment Bz cząsteczki związku
karbonylowego, a nowe wiązanie = jest zaznaczone na czerwono. Najczęściej tworzy się ono
pomiędzy atomami α i β cząsteczki produktu.
4.1.1. Kwas malonowy i aldehyd benzoesowy, kwas malonowy i heksanal
Klasycznymi warunkami reakcji kondensacji Knövenagla prowadzonej na kwasie malonowym
HOOC–CH2–COOH jest rozpuszczenie substratów w pirydynie (w kilkukrotnym nadmiarze molowym)i
dodanie katalitycznej (kilka % molowych) ilości pirymidyny (Schemat 28):
28
O
HO
O

O
OH
HO
O

OH
O
O
H
H
pirydyna (2 mol)
piperydyna (1%mol)
20°C
pirydyna (3 mol)
piperydyna (3%mol)

O
O


OH
  
A
B
OH
A
B
Schemat 28 Schematy reakcji kondensacji Knövenagla kwasu malonowego z aldehydami: nieposiadającym oraz
posiadającym atomy wodoru α
W tych warunkach pomiędzy atomem grupy CH2 związku Y–CH2–Z oraz karbonylowym atomem
węgla aldehydu lub ketonu tworzy się wiązanie podwójne (oznaczone =na Schemacie 28), a ponadto
jedna grupa COOH ulega dekarboksylacji i nie pojawia się w strukturze produktu. W efekcie z
cząsteczki kwasu malonowego pozostaje jedynie fragment CH2–COOH (fragment A) – znajdź
podobieństwa i różnice w przebiegu reakcji i strukturze produktu na Schematach 28 oraz8 i 9.
Podobną dekarboksylację (po hydrolizie) można przeprowadzić również po (di)alkilowaniu lub reakcji
Michaela estrów malonowych lub β-ketoestrów – patrz Rozdziały 4.2.3, 4.2.4 i 4.3 (Schematy 34–39).
UWAGA: W reakcjach prowadzonych z aldehydami lub ketonami posiadającymi atomy wodoru α (na
przykład heksanalem) oprócz produktu z wiązaniem podwójnym pomiędzy atomami α i β może
również powstać produkt uboczny z wiązaniem podwójnym pomiędzy atomami β i γ.
4.1.2. Malonian dietylu i aldehyd benzoesowy, malonian dietylu i heksanal
Inna cząsteczką typu Y–CH2–Z mogącą brać udział w reakcji kondensacji Knövenagla jest malonian
dietylu EtOOC–CH2–COOEt. W zmienionych w stosunku do reakcji z kwasem malonowym warunkach
daje on również produkty kondensacji (Schemat 29):
29
O
O
O

O
O
O
O

O
O
O
H
H
piperydyna
AcOH, benzen, 
piperydyna
AcOH, EtOH, 
O
O


O
O
 
B
O

O
O
O
B
A
A
Schemat 29 Schematy reakcji kondensacji Knövenagla malonianu dietylu z aldehydami: nieposiadającym oraz
posiadającym atomy wodoru α
W produktach reakcji przedstawionych na Schemacie 29 pozostają obie grupy estrowew
przeciwieństwie do reakcji z kwasem malonowych (Schemat 28). Grupy estrowe można jednakżew
razie potrzeby poddać hydrolizie i usunąć jedną z nich przez dekarboksylację – porównaj przykłady na
Schematach 34–39.
W przypadku reakcji ze związkami karbonylowymi posiadającymi w cząsteczkach atomy wodoru α
wiązanie podwójne może również tworzyć się pomiędzy atomami węgla β i γ, co może prowadzić do
mieszaniny produktów.
4.1.3.Inne przykłady reakcji kondensacji Knövenagla
Znają już Państwo reakcje, które dostarczają nam niektórych cząsteczek typu Y–CH2–Z: w krzyżowych
reakcjach typu Claisena estrów i ketonów można otrzymać 1,3-diketony (Schemat 19), a kondensacje
Claisena estrów dostarczają β-ketoestry(Schematy 12–16 i 18). Związki takie również mogą być w
dalszych etapach syntezy wykorzystywane do reakcji Knövenagla.
Na Schemacie 30 przedstawiono przykłady reakcji Knövenagla 1,3-diketonów, β-ketoestru,
malononitrylu oraz kwasu barbiturowego z aldehydami i ketonami. Proszę zwrócić uwagę, że reakcja
5,5-dimetylocykloheksano-1,3-dionu jest samokondensacją: jedna cząsteczka zachowuje się jak
cząsteczka Y–CH2–Z , a druga jak związek karbonylowy.
Fragmenty pochodzące od cząsteczki typu Y–CH2–Z tworzącej jony enolanowe zostały jak na
poprzednich schematach oznaczone jako fragmenty A, zaś fragmenty pochodzące od reagenta
karbonylowego jako fragmenty B.
30
O
O


O
O

O
A
O
A
O
A
B
O
H
H
B
B
L-prolina
(10%mol)
NaOH
H2O
O
O



O
B
O
A
O


B
A
O
N

A
B
HN
O
A
O

A
O


O
O
N
O
piperydyna
MeCN
NH

O
O
O
A
O
H
H
B
K2CO3 (10%mol)
20°C, ucieranie w
moździerzu (10 min)
B
piperydyna
EtOH, 0°C
O
O

A

N
EtOH,
H2O, 
O
N

HN
O

A


B
O
NH


B
O
A
B
B
Schemat 30 Przykłady reakcji kondensacji Knövenagla różnych związków typu Y–CH2–Z z aldehydami i ketonami
Na podstawie reakcji przedstawionych na Schemacie 30 można zorientować się, że istnieje ogromna
ilość kombinacji reagentów, dających produkty reakcji Knövenagla. W każdym jednak przypadku
jeden z substratów musi mieć strukturę typu Y–CH2–Y, a drugi musi zawierać w swoich cząsteczkach
grupę karbonylową. Również stosowane spektrum zasad katalizujących reakcję, rozpuszczalników i
31
warunków jest bardzo szerokie. Czasem wystarczą zasady tak słabe jak prolina lub K2CO3
(przykładowe reakcje cykloheksano-1,3-dionu), reakcja może również zachodzić w ogóle bez
katalizatora (przykładowa reakcja kwasu barbiturowego). Wśród podanych przykładów znajduję się
również reakcja spełniająca założenia zielonej chemii.
4.2. Alkilowaniestabilizowanych jonów enolanowych
Dotychczas omówiliśmy trzy typy reakcji jonów enolanowych: reakcję aldolową (Rozdział 2.1),
kondensację Claisena (Rozdział 2.2) oraz kondensację Knövenagla (Rozdział 4.1). Jony enolanowe,
jako nukleofile, mogą ulegać również reakcjom alkilowania i acylowania. Chociaż bezpośrednie
alkilowanie prostych jonów enolanowych jest możliwe (patrz Rozdział 2.3, Schemat 23) to do ich
alkilowania i acylowania lepiej posłużyć się reakcją enaminową Storka.
4.2.1. Reakcja enaminowa Storka
No dobrze, to już było na II roku, ale przedstawiam schematy przykładowych reakcji enaminowych
Storka na Schemacie 31:
H3O+
Br
NH
O


N
H2O
+
O



PTSA
benzen

N


H3O+
O
Cl
N
H2O
+
O

O
O


Schemat 31 Przykład reakcji enaminowych Storka przeprowadzonych na 2-metylocykloheksanonie z wykorzystaniem piperydyny
Kiedy keton potraktuje się aminą drugorzędową (do reakcji enaminowej Storka używa się najczęściej
piperydyny – jak na Schemacie 31, pirolidyny lub morfoliny) w obecności katalizatora kwaśnego (np.
kwasu p-toluenosulfonowego czyli PTSA) tworzy się odpowiednia enamina. Użycie niepolarnego
rozpuszczalnika, na przykład benzenu, ułatwia usunięcie wydzielającej się w reakcji wody przy
pomocy nasadki Deana-Starka.
Powstałą enaminę można potraktować reaktywnym halogenkiem alkilowym (najlepsze efekty dają
halogenki allilowe, benzylowe i propargilowe) lub halogenkiem acylowym: podstawienie następuje
po mniej podstawionej stronie enaminy. Hydroliza powstałej soli iminiowej zachodzi bardzo łatwo w
warunkach kwaśnych (podobnie jak w ostatnim etapie reakcji Vilsmeiera-Haacka!), a wynikiem netto
całej reakcji jest α-podstawiony keton.
Enamina wytworzona w reakcji enaminowej Storka może również reagować z akceptorami
Michaela – patrz Rozdział 4.3.
32
4.2.2. Monoalkilowanie i dialkilowanie 1,3-diketonów
Zamiast używać do reakcji mono- i dialkilowania prostych jonów enolanowychczęsto lepiej posłużyć
się stabilizowanymi jonami enolanowymi, otrzymanych z cząsteczek typu Y–CH2–Z. Do
wygenerowania jonu enolanowego wystarczy w tym przypadku stosunkowo słaba zasada, poczynając
od K2CO3 w przypadku 1,3-diketonów o pKa≈ 9–10, a kończąc na EtONa w EtOH dla β-ketoestrów
(pKa≈ 11) i diestrów kwasu malonowego (pKa≈ 16) – porównaj Rysunek 3.
Potraktowanie tak utworzonych anionów enolanowych odpowiednimi halogenkami alkilowymi (I°,
benzylowymi, allilowymi lub propargilowymi) prowadzi do mono- lub dipodstawienia w pozycji α.
Ponieważ mamy do dyspozycji dwa kwaśne atomy wodoru α, możliwe jest:
1. Monoalkilowanie w pozycji α
2. Symetryczne dialkilowanie w pozycji α
3. Niesymetryczne dialkilowanie w pozycji α
4. Dialkilowanie dihalogenkiem w pozycji α z utworzeniem pierścienia.
Wszystkie te możliwości na przykładzie alkilowania acetyloacetonu są przedstawione na Schemacie
32. Tworzące się w pozycji α nowe wiązania są zaznaczone –––.
O
CH3I (1 mol)
O
K2CO3 (1 mol)
aceton, 

O
Br (1 mol)
K2CO3 (1 mol)
aceton, 
O

O
O

Br
K2CO3 (2 mole)
CH3I (nadmiar)
DMSO, 
CH3I
K2CO3 (2 mole)
DMSO, 20°C
K2CO3 (1 mol)
Br
O
O

O
O
aceton, 
O

O

Schemat 32 Przykładowe schematy reakcji nomoalkilowania, symetrycznego i niesymetrycznego dialkilowania oraz dialkilowania
z wytworzeniem pierścienia możliwe do przeprowadzenia na acetyloacetonie
Manewrując ilością odczynnika alkilującego (1 mol lub nadmiar) i zasady (1 lub 2 mole) i ewentualnie
rozpuszczalnikiem i temperaturą jesteśmy w stanie doprowadzić do mono- lub dialkilowania w
pozycji α (na przykład grupą lub grupami metylowymi).
Jeśli przeprowadzimy monoalkilowanie, na przykład grupa allilową, możemy (nawet w tym samym
naczyniu) przeprowadzić dalsze alkilowanieinną grupą, na przykład metylową – wynikiem jest
niesymetryczne dialkilowanie w pozycji α.
W końcu możemy użyć dihalogenku alkilowego: prowadzi to do dialkilowania z utworzeniem
pierścienia.
33
UWAGA:Często przy rysowaniu wzorów produktów monoalkilowania lub dialkilowania związków
typu Y–CH2–Z w pozycji α zapominają Państwo, że atom węgla w pozycji α pochodzi z substratu!
Często go Państwo gubią we wzorach, czego efektem jest niepotrzebna strata punktów na
colloquium. Szczególną uwagę na liczbę atomów węgla pochodzących z Y–CH2–Z oraz dihalogenku
należy zwrócić podczas zapisywania reakcji dialkilowania z utworzeniem pierścienia – w przykładzie
przedstawionym na Schemacie 32 z utworzeniem pierścienia pięcioczłonowego – cztery atomy węgla
pochodzą z dihalogenku, a jeden z acetyloacetonu!
4.2.3. Monoalkilowanie i dialkilowanie diestrów kwasu malonowego. Hydroliza i
dekarboksylacja produktów: otrzymywanie mono- i dialkilowanych pochodnych kwasu
octowego
W syntezie organicznej od 1,3-diketonów jeszcze bardziej użyteczne są diestry kwasu malonowego
(np. malonian dietylu) oraz β-ketoestry (np. acetylo- lub benzoilooctan etylu). Ich struktury z
zaznaczonymi atomami węgla α, na których zachodzi alkilowanie, oraz pKa atomów wodoru α są
przypomniane na Schemacie 33:

O
O

O
O
O

O
O
O
O
O
malonian dietylu
acetylooctan etylu
benzoilooctan etylu
pKa ~
~ 16
pKa ~
~ 11
pKa ~
~ 11
Schemat 33 Przypomnienie struktur malonianu dietylu, acetylooctanu etylu i benzoilooctanu etylu oraz wartości pKa ich
atomów wodoru α
Obecność jednej (w β-ketoestrach) lub dwóch (w diestrach kwasu malonowego) grup estrowych przy
atomie węgla α powoduje obniżenie kwasowości atomów wodoru α w porównaniu z
acetyloacetonem (pKa≈ 9). Z tego powodu do wygenerowania jonów enolanowych i przebiegu reakcji
alkilowania używa się zwykle silniejszej zasady, na przykład EtONa w EtOH.
Idea reakcji mono- i dialkilowania diestrów kwasu malonowego oraz β-ketoestrów jest identyczna
jak w przypadku acetyloacetonu (Rozdział 4.2.2, Schemat 32) – oprócz użycia innej zasady i
rozpuszczalnika. Mono- i dialkilowanie również zachodzi na atomie węgla α pomiędzy grupami
karbonylowymi – inne są tylko podstawniki Y i Z. Z tego powodu nie ma w tym miejscu potrzeby
rysowania schematów wszystkich reakcji. Ograniczymy się do dokładniejszej analizy tylko jednej z
nich: niesymetrycznego dialkilowania malonianu dietylu (Schemat 34), oraz dialkilowania
dihalogankiem, prowadzącym do zamknięcia pierścienia (Schemat 35):
34
1. EtONa (1 mol), EtOH
O
2.
O

O
Br
O
(1 mol)
O

O
3. EtONa (1 mol), EtOH
4. CH3I (1 mol)
O
O
O
O

O
O
5. KOH, EtOH, H2O, 
6. HCl, H2O, 20°C
O
O

HO
O
OH
7. 

OH
Schemat 34 Schemat reakcji niesymetrycznego dialkilowania malonianu dietylu, prowadzącej do niesymetrycznej dialkilopochodnej kwasu octowego.
Wszystkie produktu pośrednie tego ciągu reakcji da się wyodrębnić
Wszystkie produkty pośrednie reakcji alkilowania pochodnych kwasu malonowego da się
wyodrębnić i na ogół czyni się to przed kolejnymi etapami reakcji (produkty pośrednie można
również poddać innym przemianom – patrz Rozdział 5). Fragmenty pochodzące od malonianu dietylu
zaznaczono na niebiesko, te pochodzące od halogenków alkilowych na zielono, zaś nowe wiązania ––
– na czerwono.
Etapy 1. i 2.orazetapy 3. i 4.są analogiczne i prowadzą do kolejnych alkilowań pozycji α cząsteczki
estru malonowego.
Etapy 5. i 6.to nieodwracalna hydroliza otrzymanego α,α-dialkiloestru w warunkach zasadowych
połączona z wydzieleniem po zakwaszeniu α,α-dialkilowanego kwasu malonowego.
Etap 7. to dekarboksylacja jednej z grup COOH α,α-dialkilowanego kwasu malonowego z
ostatecznym otrzymaniem α,α-dialkilowanego kwasu octowego.
Dialkilowanie może być również przeprowadzone z użyciem dihalogenku. Na Schemacie
35zapisano ciąg reakcji prowadzących od malonianu dietylu do kwasu cyklopentanokarboksylowego:
1. EtONa (2 mole), EtOH
O
O

O
2. Br
O
O
O
O
Schemat 35
O
Br (1 mol)

4. HCl, H2O, 20°C
O
O

3. KOH, EtOH, H2O, 
O
O
5. 
O

OH
Schemat reakcji dialkilowania malonianu dietylu dihalogenkiem alkilowym, prowadzącej do kwasu cykloalkilokarboksylowego.
Podobnie jak na Schemacie 34 fragmenty pochodzące od malonianu dietylu zaznaczono na niebiesko,
te pochodzące od halogenków alkilowych na zielono, zaś nowe wiązania ––– na czerwono.
35
UWAGA: Termiczna dekarboksylacja grupy COOH (co prowadzi do jej usunięcia z cząsteczki)
położonej przy tym samym atomie węgla co inna grupa COOH (lub ketonowa COR) jest zjawiskiem
ogólnym. Proszę wrócić do Schematu 18, przedstawiającego reakcję Dieckmanna. Otrzymany w jej
wyniku związek również może po hydrolizie ulec termicznej dekarboksylacji, dając cykliczny keton.
Podobna hydroliza i dekarboksylacja produktu kondensacji Claisena octanu etylu i benzoesanu etylu
(Schemat 16) prowadzi do acetofenonu (Schemat 36):
1. KOH, EtOH, H2O, 
O

O
O

2. HCl, H2O, 20°C
3. 
OH

O
O
O
1. KOH, EtOH, H2O, 

O
O
2. HCl, H2O, 20°C

O
O
OH
3. 
O

O
Schemat 36 Hydroliza i dekarboksylacja produktów reakcji kondensacji Claisena prowadzi do ketonów
Reakcja kondensacji Claisena (między- bądź wewnątrzcząsteczkowa) może, jak widać, służyć
pośrednio również do otrzymywania łańcuchowych lub cyklicznych ketonów.
4.2.4. Monoalkilowanie i dialkilowanie β-ketoestrów. Hydroliza i dekarboksylacja produktów:
otrzymywanie mono- i dialkilowanych pochodnych acetonu i acetofenonu.
Reakcje podobne do mono- i dialkilowania estrów malonowych, opisane w Rozdziale 4.2.3 możemy
również przeprowadzić na β-ketoestrach (np. acetylooctanie etylu lub benzoilooctanie etylu).
Przykłady przedstawiono na Schemacie 37:
36
1. EtONa (1 mol), EtOH
O
O

Br
2.
O
(1 mol)
O

3. EtONa (1 mol), EtOH
4. CH3I (1 mol)
O
O
O
O

O
5. KOH, EtOH, H2O, 

6. HCl, H2O, 20°C
O
O
O
OH
7. 

1. EtONa (2 mole), EtOH
O
O

O
Br (1 mol)
2. Br

O
O
O
O

3. KOH, EtOH, H2O, 
O
4. HCl, H2O, 20°C
O
OH
5. 

Schemat 37 Reakcje alkilowania β-ketoestrów prowadzą, po hydrolizie i dekarboksylacji produktów, do pochodnych acetonu
Jak na poprzednim schemacie, fragmenty cząsteczek pochodzących od substratu Y–CH2–Zsa
zaznaczone na niebiesko, fragmenty pochodzące z halogenków lub dihalogenków – na zielono, zaś
nowe wiązania –––przy atomach węgla α – na czerwono.
Po alkilowaniu otrzymuje się mono- lub dialkilowane w pozycji α pochodne β-ketoestrów. Po
hydrolizie dają one odpowiednie kwasy, które w wyniku ogrzewania i dekarboksylacji dają ketony:
mono- lub dialkilowane pochodne acetonu (lub acetofenonu).
4.3. Reakcje Michaela stabilizowanych jonów enolanowych
Kolejną (i ostatnią omówioną w tych Materiałach) reakcją stabilizowanych jonów enolanowych jest
ich addycja Michaelado akceptorów Michaela. Z addycją Michaela (addycją sprzężoną, addycją 1,4)
spotkali się już Państwo w trakcie kursu podstawowego Chemia Organiczna (Wykład: „Addycja
nukleofilowa do C=O, addycja sprzężona”) przy okazji addycji różnego typu nukleofili do α,βnienasyconych związków karbonylowych, które były akceptorami Michaela.Takim nukleofilem
(donorem Michaela)może być również stabilizowany jon enolanowy, wytworzony z cząsteczki typu Y–
CH2–Z. Zapisy przykładowych reakcji Michaela, przeprowadzonych z użyciem różnych donorów i
akceptorów Michaela są przedstawione na Schematach 38 i 39:
37
Donor Michaela
Akceptor Michaela
Produkt
addycji Michaela
O
O
O

O
O
K2CO3, DCM, 20°C
O

O
1. hydroliza
2. dekarboksylacja
O
O
O

O
OH
O
O
O
O

O
EtONa, EtOH, 20°C

O
1. hydroliza
2. dekarboksylacja
O
O
O

O
O
O
O
O
MeONa, MeOH, 
O

O

O
O
1. hydroliza
2. dekarboksylacja
O
O
O

O
OH
O
O
O
O
KOH, DMF, 40°C
O

O

O
O
1. hydroliza
2. dekarboksylacja
O
O
O
O

OH
O
Schemat 38 Reakcje Michaela związków typu Y–CH2–Z z akceptorami Michaela prowadzą do otrzymania różnorodnych produktów αpodstawienia. Produkty te, jeśli otrzymane zostały z diestrów kwasu malonowego lub β-ketoestrów, mogą być poddane hydrolizie i
dekarboksylacji, dając związki 1,5-dikarbonylowe
38
Donor Michaela
Produkt
addycji Michaela
Akceptor Michaela
O
Cl
O
O

Cl
EtONa, EtOH
O
1. hydroliza
2. dekarboksylacja
O

O
Cl
O

O
O
O
O
O

O
O
EtONa, EtOH, 20°C
O
O
O

O
1. hydroliza
2. dekarboksylacja
O
O
O
O
O
NO 2
O
O

EtONa, EtOH

O

HO
O
O
O
OH
1. hydroliza
2. dekarboksylacja
O
O2 N
O

NO 2
N
O
N

NaCN, H2O, 
O
1. hydroliza
2. dekarboksylacja
O
N

N
O
O
O
HO

Schemat 39 Reakcje Michaela związków typu Y–CH2–Z z akceptorami Michaela prowadzą do otrzymania różnorodnych produktów αpodstawienia. Produkty te, jeśli otrzymane są z diestrów kwasu malonowego lub β-ketoestrów, mogą być poddane hydrolizie i
dekarboksylacji, dając związki 1,5-dikarbonylowe
Patrząc nastruktury produktów bardzo łatwo określić strukturę substratów użytych do reakcji. W
fragmencie pochodzącym z akceptora Michaela wiązanie podwójne = przechodzi w pojedyncze ––– w
cząsteczce produktu oraz pojawia się nowe wiązanie ––– do atomu węgla α cząsteczki Y–CH2–Z.
Addycja estrów malonowych lub acetylo(benzoilo)octowych do akceptorów Michaela z grupą C=O
pozwala (po hydrolizie i dekarboksylacji) otrzymać związki 1,5-dikarbonylowe (1,5-diketony, 5oksokwasy lub kwasy 1,5-diowe).
Kondensacja Claisena dwóch estrów pozwalała natomiast otrzymać β-ketoestry (3-oksoestry)
(Rozdziały 2.2.1–2.2.4 i 2.2.6, Schematy 12–16 i 18), a mieszana kondensacja typu kondensacji Claisena
pozwalała otrzymać 1,3-diketony (Rozdział 2.2.7, Schemat 19).
39
OH
Niektóre uwagi dotyczące reakcji Michaela stabilizowanych jonów enolanowych, przedstawionych
na Schematach 38 i 39:
UWAGA 1: Patrząc na strukturę cząsteczki produktu po hydrolizie i dekarboksylacji możemy czasami
ustalić dwa zestawy reagentów, które mogą dać produkt mający narysowaną strukturę, na przykład w
pierwszej reakcji na Schemacie 38– patrz Schemat 40:
O
O
O
+
O
O


O

O
OH
O
O
O
+
O
O

Schemat 40 Czasami hydroliza i dekarboksylacja produktu reakcji Michaela daje identyczny związek z różnych kombinacji
donora i akceptora Michaela
Wynika to z faktu, że przed dekarboksylacją znikająca grupa COOH mogła być przyłączona albo przy
atomie węgla α z grupą COCH3 (reakcja górna) albo przy atomie węgla α z drugą grupą COOH (reakcja
dolna zapisana na Schemacie 39).
UWAGA 2: W produktach reakcji Michaela hydrolizująwszystkie grupy estrowe COOR (i CN), ale
późniejszej dekarboksylacji ulegają tylko te grupy COOH, które znajdują się przy atomach węgla z
grupą ketonową COR lub inną grupą COOH!
UWAGA 3:Produkty niektórych reakcji Michaela można otrzymać również w reakcjach alkilowania z
użyciem β-halogenoketonów na przykład w pierwszej reakcji ze Schematu 38 – patrz Schemat 41:
O
O
O
+
O
O
O

O


OH
O
O
O
+
O

O
Br
Schemat 41 Produkty reakcji Michaela można czasem otrzymać przez alkilowania donora Michaela β-halogenoketonem
UWAGA 4:Ponieważ w cząsteczkach typu Y–CH2–Z są dwa kwaśne atomy wodoru α, można zastosować
kombinację alkilowania (Rozdziały 4.2.3 i 4.2.4) i reakcji Michaela na tej samej cząsteczce Y–CH2–Z.
40
5. Dalsze losy cząsteczek otrzymanych w reakcjach opisanych w
rozdziałach 1–4
Dalsze przekształcenia produktów otrzymanych w reakcjach opisanych w poprzednich rozdziałach
zależą od struktury cząsteczki końcowego produktu, który zamierzamy otrzymać, na przykład
zapisując schematy odpowiednich przemian podczas rozwiązywania zadań colloquium końcowego
kursu Zaawansowana Chemia Organiczna. Przykłady nie wyczerpujące w żaden sposób tego tematu
przedstawiono na Schemacie 42:
Ze Schematu 5
redukcja grupy CHO
O
NABH4, MeOH
OH
yd
pir
O
NaClO2
H
0°C, 2 h, pod N2
ja
sac a
n
e gl
a
nd
ko öven O
Kn O
OH
HO
utlenianie grupy CHO
OH
re d
uk
cja
H , wiąz
2 P
d ania
C=
24 -C
C
h
yna
O
OH
H
O
Ze Schematu 35
tworzenie
cyklicznego acetalu
O
O
O
redukcja
grup COOEt
O
O
LiAlH4
THF
O
HO
OH
O
BF3.THF
MeCN, 20°C, 16 h
Schemat 42 Przykłady dalszych przekształceń produktów reakcji opisanych w Rozdziałach 1–4
41
O
O
O
O
DODATEK
Poniżej są przedstawione zestawy schematów prawie wszystkich reakcji opisanych w powyższych
materiałach (z Części II). W pierwszym zestawie brakuje produktów, a w drugim – substratów. Mogą
Państwo własnoręcznie pouzupełniać schematy reakcji i sprawdzić, czy dobrze opanowali Państwo
materiał.
Zestaw 1
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
O
H
Schemat24
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
O
O
H +
H
H
S. 25
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
O
H
H
O
S. 26
O
H
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
H
O
S. 26
O
O
O
+
HO
H
pirydyna (3 mol)
piperydyna (3%mol), 
OH
S. 28
42
O
O
pirydyna (2 mol)
piperydyna (1%mol), 20°C
O
+
S. 28 HO
OH
H
O
O
piperydyna
AcOH, EtOH, 
O
+
O
H
O
S. 28
O
O
piperydyna
AcOH, benzen, 
O
+
S. 28
O
O
H
L-prolina
(10%mol)
O
+
S. 30 O
H
O
NaOH, H2O
S. 30 O
O
O
O
piperydyna
MeCN
O
+
H
S. 30
O
O
piperydyna
EtOH, 0°C
O
+
S. 30
O
H
43
O + CH2(CN)2
S. 30
K2CO3 (10%mol)
20°C, ucieranie w
moździerzu (10 min)
O
HN
O
NH
S. 30 O
+
EtOH,
H2O, 
H
O
O
O
O
O
S. 31
S. 31
CH3I (1 mol)
O
O
K2CO3 (1 mol)
aceton, 
S. 32
CH3I (nadmiar)
O
O
O
O
S. 32
S. 32
K2CO3 (2 mole)
DMSO, 20°C
Br (1 mol)
K2CO3 (1 mol)
aceton, 
44
O
O
CH3I (1 mol)
O
K2CO3 (1 mol)
aceton, 
S. 32
O
21
21
Br
K2CO3 (2 mole)
O
Br
DMSO, 
S. 32
O
O
O
OH
O
21
22
O
S. 34
O
23
O
S. 35
O
O
OH
O
O
21
24
O
O
O
S. 36
O
O
O
O
21
25
S. 36
O
26
O
O
O
S. 37
27
45
O
O
O
O
S. 37
O
28
O
O
S. 38
K2CO3
DCM
20°C
O
O
O
O
29
O
O
S. 38
EtONa
EtOH
20°C
O
O
30
O
O
O
S. 38
MeONa
MeOH

O
O
O
31
S. 38
O
O
KOH
DMF
40°C
Zestaw 2
46
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
O
OH
+
OH
Schemat 24
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
OH
O
+
H
S. 25
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
OH
O
HO
OH
S. 26
O
1. 50% NaOH
2. HCl, H2O
OH
OH
S. 26
O
pirydyna (3 mol)
piperydyna (3%mol), 
OH
S. 28
S. 28
pirydyna (2 mol)
piperydyna (1%mol), 20°C
O
OH
47
piperydyna
AcOH, EtOH, 
O
O
O
S. 29
piperydyna
AcOH, benzen,
O
O
O
O
S. 29
O
O
L-prolina
(10%mol)
O
S. 30
O
O
NaOH, H2O
O
S. 30
piperydyna
MeCN
O
O
S. 30
piperydyna
EtOH, 0°C
S. 30
48
O
O
O
K2CO3 (10%mol)
20°C, ucieranie w
moździerzu (10 min)
CN
CN
S. 30
EtOH,
H2O, 
H
N
O
HN
O
S. 30
CH3I (1 mol)
K2CO3 (1 mol)
O
O
aceton, 
S.32
CH3I (nadmiar)
K2CO3 (2 mole)
DMSO, 20°C
O
O
S.32
Br (1 mol)
K2CO3 (1 mol)
O
O
aceton, 
S.32
CH3I (1 mol)
O
K2CO3 (1 mol)
aceton, 
S.32
49
O
O
O
O
K2CO3 (2 mole)
DMSO, 
21
21
S.32
O
28
O
S. 38
O
O
29
30
O
O
O
S. 38
O
31
O
S. 38
O
S. 38
K2CO3
DCM
20°C
O
O
O
O
O
OH
EtONa
EtOH
20°C
O
MeONa
MeOH

O
O
O
OH
KOH
DMF
40°C
O
O
OH
Dr Bartosz Trzewik
50