Badanie wpływu niesteroidowych leków przeciwzapalnych na

PRACE ORYGINALNE
Ma³gorzata ZWOLIÑSKA-WCIS£O1
Agata PTAK-BELOWSKA2
Aneta TARGOSZ2
Katarzyna URBAÑCZYK3
Piotr ROZPONDEK1
Danuta GALICKA-LATA£A4
Tomasz MACH1
Wp³yw niesteroidowych leków
przeciwzapalnych na przebieg wrzodziej¹cego
zapalenia jelita grubego
Usefulness of non-steroid antiinflammatory drugs in
patients with ulcerative colitis
Klinika Gastroenterologii i Hepatologii
Collegium Medicum
Uniwersytet Jagielloñski w Krakowie
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Tomasz Mach
1
Katedra Fizjologii Collegium Medicum
Uniwersytet Jagielloñski w Krakowie
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med. Tomasz Brzozowski
2
Katedra Patomorfologii Collegium Medicum
Uniwersytet Jagielloñski w Krakowie
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med. Romana Tomaszewska
3
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych
Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloñski
w Krakowie
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Maciej Ma³ecki
4
Dodatkowe s³owa kluczowe:
nieswoiste zapalenie jelit
niesteroidowe leki przeciwzapalne
Additional key words:
non specific inflammation
non-steroid antiinflammatory drugs
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Ma³gorzata Zwoliñska-Wcis³o
Klinika Gastroenterologii i Hepatologii UJ CM
31-531 Kraków ul. Œniadeckich 5
Tel.: 012 424 73 40
e-mail: [email protected]
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9
Nieswoiste zapalenia jelit stanowi¹
grupê przewlek³ych chorób, takich jak
wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego
(WZJG) i choroba LeœniowskiegoCrohna, które przebiegaj¹ z zaostrzeniem zmian zapalnych w przewodzie
pokarmowym, zwanych faz¹ aktywn¹
i okresami remisji (faza niekatywna).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne s¹
jedn¹ z najczêœciej u¿ywanych grup leków na œwiecie. Za¿ywanie niesteroidowych lekó przeciwzapalnych
(NLPZ) przez chorych na wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego stanowi
istotny problem kliniczny, gdy¿ czêste
u tych pacjentów objawy pozajelitowe,
takie jak na przyk³ad zapalenia stawów,
sk³aniaj¹ chorych do za¿ywania tej
grupy leków. Wp³yw NLPZ na górny
odcinek przewodu pokarmowego zosta³ dobrze udokumentowany. Natomiast mechanizmy wp³ywu tych leków
na przebieg schorzeñ zapalnych dolnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego jak dot¹d nie zosta³y w pe³ni poznane. Przedstawione wyniki
badañ klinicznych wskaza³y na wp³yw
nieselektywnych i selektywnych inhibitorów COX2 na aktywnoœæ WZJG.
Jednak¿e zaostrzenie kliniczne rozpoznano u 8% (N:2) chorych za¿ywaj¹cych konwencjonalne NLPZ i u jednej
osoby za¿ywaj¹cej selektywny inhibitor COX2. Za¿ywanie zarówno konwencjonalnych NLPZ, jak i koksybów
w sposób znamienny wp³ywa³o na nasilenie biegunki. Natomiast terapia nieselektywnymi inhibitorami COX, u chorych z WZJG, wp³ywa³a na nasilenie
krwawienia oraz endoskopowych
zmian zapalnych w jelicie grubym, w
porównaniu zarówno z chorymi na
WZJG nie za¿ywaj¹cymi NLPZ, jak i za¿ywaj¹cymi selektywne inhibitory
COX2. Ca³kowita ocena stanu chorego, uwzglêdniaj¹ca równie¿ samoocenê chorego, dotycz¹c¹ nasilenia objawów klinicznych, nie wykaza³a istotnych ró¿nic pomiêdzy badanymi grupami. Powy¿sze badania wykaza³y, ¿e
bilans ryzyka i korzyœci, wynikaj¹cych
z za¿ywania NLPZ, zarówno konwencjonalnych, jak i selektywnych inhibitorów COX-2 jest do zaakceptowania
u chorych z WZJG w fazie nieaktywnej
choroby, za¿ywaj¹cych te leki.
Non specific inflammations of the
intestine are the group of chronic disorders, such as ulcerative colitis and
Crohn's disease and with episodic
aggravation of inflammatory lesions,
called active phase and non-active
phase, called remission. Non-steroid
antiinflammatory drugs (NSAIDS) are
one of the most frequently used medications in the World. NSAIDS therapy
in ulcerative colitis patients is a very
important clinical problem, because of
frequent extraintestinal symptoms,
such as arthritis, which make patients
to take these drugs. But the mechanisms of the NSAIDS influence on the
course of inflammatory diseases of
inferior part of gastrointestinal tract
is still not known. Our results of clinical studies indicated the influence of
non-selective and selective COX2 inhibitors on ulcerative colitis activity.
However clinical aggravation was detected in 8% of patients treated with
conventional NSAIDS and in one person administered selective COX2 inhibitor. Administration of the conventional NSAIDS as well as coxibs, significantly influenced severity of
diarrhea. Moreover conventional COX
inhibitors increased severity of colon
bleeding and endoscopic colon inflammatory lesions in comparison to ulcerative colitis patients, as well not
administered NSAIDS as given coxibs.
Total patients evaluation involving the
intensity of clinical symptoms did not
reveal significant differences between
examined groups. The above results
showed, that the balance between risk
and advantages resulting from administration of NSAIDS both, non- selective and selective COX is to be accepted in ulcerative colitis patients in
non- active phase.
503
Wstêp
Nieswoiste zapalenia jelit (NZJ) stanowi¹ grupê przewlek³ych chorób, takich
jak:wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego
(WZJG) i choroba Leœniowskiego-Crohna
(ChL-C) i nieokreœlone zapalenia jelit
(ZJ),które przebiegaj¹ z okresowym zaostrzeniem zmian zapalnych w przewodzie
pokarmowym, zwanych faz¹ aktywn¹ i okresami remisji [3]. W obrazie klinicznym dominuj¹: biegunka, obecnoœæ krwi w stolcu,
ból brzucha w ChL-C i wzrost temperatury
[15]. We WZJG zmiany zapalne dotycz¹
b³ony œluzowej jelita, s¹ powierzchowne i
obejmuj¹ jelito grube, podczas gdy w ChLC wystêpuj¹ odcinkowo na ca³ej d³ugoœci
przewodu pokarmowego, od jamy ustnej a¿
po odbyt i obejmuj¹ ca³¹ gruboœæ œciany
jelita [3]. Patogeneza WZJG jest z³o¿ona i
obejmuje: predyspozycjê genetyczn¹, zaburzenia w³asnoœci immunologiczne b³ony œluzowej przewodu pokarmowego i mikroflory
jelit [19].
Badaniem objêto chorych, w wieku 18
do 75 lat z rozpoznanym na podstawie
wywiadu, obrazu klinicznego, badania endoskopowego i histopatologicznego b³ony
œluzowej jelita WZJG. Niesteroidowe leki
przeciwzapalne (NLPZ) s¹ jedn¹ z najczêœciej u¿ywanych grup leków na œwiecie. Ich
pierwotnym zastosowaniem by³o leczenie
przeciwzapalne i przeciwbólowe zmian zapalnych stawów [6]. Ponadto aspiryna znalaz³a zastosowanie w profilaktyce schorzeñ
kardiologicznych oraz neurologicznych [6].
Jak wykazuj¹ statystyki, oko³o 70% osób
powy¿ej 65 roku ¿ycia za¿ywa NLPZ, w tym
aspirynê, przynajmniej raz w tygodniu, a
34% tych osób za¿ywa te leki codziennie
[22]. Dzia³ania uboczne NLPZ s¹ przyczyn¹ 107 000 hospitalizacji i 16 500 zgonów w
Stanach Zjednoczonych Ameryki Pó³nocnej
w ci¹gu roku [23]. Aspiryna i pozosta³e NLPZ
s¹ przyczyn¹ oko³o 3500 hospitalizacji i 400
zgonów w skali roku z powodu krwotoków z
¿o³¹dka u osób powy¿ej 60 roku ¿ycia w
Wielkiej Brytanii [7,13]. NLPZ zwiêkszaj¹ 26-krotnie ryzyko powik³añ ze strony przewodu pokarmowego [8,12].
Opinie dotycz¹ce niekorzystnego wp³ywu NLPZ na przebieg WZJG s¹ niejednoznaczne. Niektóre wyniki badañ nie potwierdzaj¹ zwi¹zku pomiêdzy za¿ywaniem NLPZ
a zaostrzeniem objawów WZJG [1,2]. Inni
autorzy, w tym Rampton i wsp. lub Kaufman
i wsp., wykazali zwiêkszon¹ czêstoœæ zaostrzeñ objawów WZJG u chorych za¿ywaj¹cych NLPZ [13,14]. Felder i wsp wykaza³,
¿e 31% chorych z pierwszym rzutem WZJG
za¿ywa³o wczeœniej NLPZ [4]. Smale i wsp.
podali, ¿e 25% chorych na WZJG, którzy
byli leczeni przez miesi¹c naproksenem,
prezentowa³o objawy klinicznej wznowy choroby [20]. Inne z kolei badania nie potwierdzi³y zwi¹zku pomiêdzy za¿ywaniem NLPZ
a wznow¹ WZJG [2].
Za¿ywanie NLPZ przez chorych na
WZJG stanowi istotny problem kliniczny. Z
jednej strony czêœæ doniesieñ naukowych
wskazuje na zwiêkszone ryzyko nasilenia
objawów klinicznych, z drugiej strony czêste u tych pacjentów objawy pozajelitowe,
takie jak na przyk³ad zapalenia stawów, sk³aniaj¹ tych chorych do za¿ywania NLPZ.
Cel badañ
Celem badañ klinicznych by³a ocena
zwi¹zku NLPZ, w tym nieselektywnych inhibitorów COX i selektywnych inhibitorów
COX2, z zaostrzeniem objawów klinicznych
i endoskopowych WZJG.
Materia³ i metody
Badaniem objêto chorych w wieku 18 do 75 lat z
rozpoznanym na podstawie wywiadu, obrazu klinicznego, badania endoskopowego i histopatologicznego b³ony œluzowej jelita WZJG.
Ocena aktywnoœci klinicznej WZJG
Oceny aktywnoœci choroby wyjœciowo i po 4 tygodniach stosowania NLPZ dokonano wed³ug indeksu aktywnoœci choroby Kliniki Mayo (The Mayo Clinic disease activity index), który uwzglêdnia cztery punktowane
od 0-3 kryteria: czêstoœæ oddawania stolca, krwawienie
z odbytu, zmiany endoskopowe b³ony œluzowej jelita grubego, ca³kowit¹ ocenê lekarsk¹ [17]. Zakres mo¿liwych
do uzyskania punktów waha siê od 0 do 12.
Wiêksza iloœæ punktów odpowiada wy¿szej aktywnoœci WZJG. Zgodnie z t¹ klasyfikacj¹ za remisjê kliniczn¹ przyjmuje siê, gdy ca³kowity Indeks Kliniki Mayo nie
przekracza 2 punktów, w tym remisja endoskopowa odpowiada iloœci punktów 0 lub 1. Natomiast zaostrzenie
objawów WZJG jest zdefiniowane ca³kowitym indeksem
Kliniki Mayo 5 punktów lub powy¿ej, przy czym indeks
zmian endoskopowych w b³onie œluzowej jelita grubego
wzrasta o conajmniej 1. W powy¿szej klasyfikacji
uwzglêdniona jest czynnoœciowa samoocena stanu zdrowia chorego (0 – ogólnie dobry, 1 – zadowalaj¹cy, 2 –
Tabela I
Indeks aktywnoœci WZJG Kliniki Mayo.
WZJG activity index according to Mayo Clinic.
Kry terium
Czêstoœæ w y pró¿nieñ
Krw aw ienie z odby tu
Zm iany endoskopow e
w b³onie œluzow ej jelita
Punkty
Objaw y
0
Praw id³ow a iloœæ stolców
1
1-2 stolce pow y ¿ej norm y
2
3-4 stolce pow y ¿ej norm y
3
5 lub w iêcej stolców pow y ¿ej norm y
0
Brak krw i w stolcu
1
Sm u¿ki krw i w stolcu w m niej ni¿ po³ow ie w y pró¿nieñ
2
Widoczna krew w stolcu w w iêkszoœci w y pró¿nieñ
3
Sam oistne krw aw ienie
0
Praw id³ow y obraz jelita lub faza nieakty w na
1
Zm iany ³agodne( rum ieñ, redukcja siatki naczy ñ, niew ielka kruchoœæ b³ony œluzow ej)
2
Zm iany um iarkow ane ( zaznaczony rum ieñ, niew idoczna siatka naczy ñ, kruchoœæ, obecnoœæ nad¿erek)
3
Ciê¿kie zm iany (ow rzodzenia, sam oistne krw aw ienie)
Norm a ( nie m a objaw ów zapalenia jelita grubego, chory czuje siê dobrze, ocena endoskopow a: 0pkt)
(czêstoœæ w y pró¿nieñ:0 pkt, sam oocena pachenta:0 pkt, zm iany endoskopow e: 0 pkt)
Ogólna ocena lekarska
Choroba ³agodna ( ³agodne nasilenie objaw ów i ³agodne zm iany endoskpow e).
(Ocena poszczególny ch kry teriów nie przekracza 1pkt.)
Choroba um iarkow ana (w iêksze nasilenie objaw ów kliniczny ch i zm ian endoskopow y ch, 1 lub 2 pkt)
(Ocena poszczególny ch kry teriów : 1 lub 2 pkt)
Ciê¿ka postaæ (nasilone objaw y kliniczne i zm ny endoskpow e w jelicie gruby m : 2 lub 3 pkt, pacjent czêsto w y m aga hospitalizacji)
(Ocena poszczególny ch kry teriów : 2 lub 3 pkt)
Ogólnie dobry
Sam oocena stanu zdrow ia
przez pacjenta
Zadow alaj¹cy
S³aby
Z³y
504
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9
G. Zwoliñska-Wcis³o i wsp.
s³aby, 3 – z³y). Nie stanowi ona odrêbnego kryterium,
ale wp³ywa na ostateczn¹ ocenê lekarsk¹ aktywnoœci
choroby. Oceny histopatologicznej zmian zapalnych w
jelicie grubym dokonano wed³ug punktowanych kryteriów klasyfikacji Geboesa [5].
W trakcie obserwacji pacjenci byli leczeni sulfosalazyn¹ lub mesalazyn¹ w formie monoterapii lub w po³¹czeniu z azatiopryn¹ lub 6-merkaptopuryn¹.
Wykluczono z badañ, zalecaj¹c odstawienie NLPZ,
chorych w aktywnej fazie WZJG, z wywiadem choroby
wrzodowej, leczonych glikokortykosteroidami lub antybiotykami w ci¹gu miesi¹ca poprzedzaj¹cego obserwacjê. Ostatecznie do badañ w³¹czono grupê 64 chorych
z WZJG w wieku 18-75 lat, w fazie nieaktywnej choroby,
po wykluczeniu przyczyny zakaŸnej stanu zapalnego jelita grubego, którzy ze wzglêdu na uporczywe objawy
bólowe, objawy pozajelitowe choroby, w tym zapalenia
stawów, artropatie, powik³ania osteoporozy za¿ywali
NLPZ przynajmniej raz dziennie, w ci¹gu miesi¹ca poprzedzaj¹cego rozpoczêcie badañ. Ze wzglêdu na nasilenie dolegliwoœci bólowych, chorzy ci za¿ywali NLPZ
pomimo powiadomienia ich o zwiêkszonym ryzyku nasilenia objawów WZJG. Na przeprowadzenie badañ uzyskano zgodê Komisji Bioetycznej UJ.
Pacjentów podzielono na 3 grupy: A. Chorzy za¿ywaj¹cy nieselektywne inhibitory COX, w tym ibuprofen
1200 mg/ dobê (10 osób), diklofenak w dawce 2 x 75
mg /dobê (6 osób), aspirynê 75 mg /dz (6 osób). (N: 24).
B. Chorzy za¿ywaj¹cy selektywne inhibitory COX-2: celecoxyb 400 mg/dobê (12 osób), nimesulid 2 x 100 mg /
dobê (preferencyjny inhibitor COX-2, w dawce jak wy¿ej nie wykazuje wp³ywu na aktywnoœæ COX-1) (8 osób)
[21]. (£¹cznie N: 20). C. Chorzy z WZJG nie za¿ywaj¹cy
NLPZ, (N: 20).
Charakterystykê badanej grupy przedstawiono w
tabeli II.
Badania kliniczne obejmowa³y wywiad, ze szczególnym uwzglêdnieniem aktualnych objawów, historii
choroby wrzodowej ¿o³¹dka lub dwunastnicy, jak równie¿ dolegliwoœci kostno-stawowych, sterydoterapii w ci¹gu miesi¹ca poprzedzaj¹cego rozpoczêcie badania.
Zbierano te¿ wywiad dotycz¹cy samooceny stanu choroby przez pacjenta.
U wszystkich chorych wykonywano na pocz¹tku
badania kolonoskopiê, a po 4 tygodniach sigmoidoskopiê. Oceniano obraz endoskopowy zmian w b³onie œluzowej jelita grubego, zwracano szczególn¹ uwagê na
zmiany wskazuj¹ce na WZJG, ich zasiêg oraz aktywnoœæ choroby. Pobierano wycinki ze zmienionej zapalnie b³ony œluzowej jelita grubego celem oceny histopatologicznej. Pobierano krew celem pomiaru wskaŸników
ostrej fazy (CRP), cytokin prozapalnych IL- 1b, TNF-a
w surowicy krwi.
Wyniki
Badaniem objêto grupê 64 chorych z
WZJG w wieku 18- 75 lat, w fazie nieaktywnej choroby, to znaczy wskaŸnik aktywnoœci WZJG Kliniki Mayo wynosi³ w ocenie
pocz¹tkowej 2 lub mniej, przy czym wskaŸnik aktywnoœci zmian endoskopowych nie
przekracza³ 1.
Œredni wskaŸnik aktywnoœci WZJG wynosi³: 1,96 ± 0,2 (rycina 1).
Wskazaniami do stosowania tych leków
by³y u 17 chorych stany zapalne i zwyrodnieniowe stawów, bóle miêœni w 4 przypadkach i u 1 pacjenta ból brzucha. Chorzy rozpoczêli za¿ywanie NLPZ przynajmniej raz
dziennie, w ci¹gu tygodnia poprzedzaj¹cego rozpoczêcie badañ.
Ocena kliniczna po 4 tygodniach,
wp³ywu za¿ywania nieselektywnych
i selektywnych inhibitorów COX
na nasilenie aktywnoœci WZJG
W obrêbie badanych grup chorych
stwierdzono zaostrzenie kliniczne u 2 osób
(8,3%) za¿ywaj¹cych konwencjonalne
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9
Tabela II
Charakterystyka badanej grupy.
Studied group characteristics.
Charaktery sty ka badanej grupy
N
Kobiety / M ê¿czy Ÿni
38/ 26
Œredni w iek (przedzia³ w ieku)
42 (18- 75)
Czas trw ania WZJG
12 lat (2-25 lat)
Rozleg³oœæ zm ian w jelicie gruby m
40 lew ostronne
24 pancolitis
Stosow ane leczenie przew lek³e WZJG:
Sulfosalazy na
M esalazy na
Im uran/ 6-M erkaptopury na
19
45
30
Stosow ane NLPZ:
Nieselekty w ne COX inhibitory
Selekty w ne COX-2 inhibitory
24
20
WskaŸniki aktywnoœci WZJG
4,5
5
Aktywnoœæ WZJG na pocz¹tku obserwacji
4,2
4
AktywnoϾ zmian zapalnych w jelicie u chorych
z WZJG za¿ywaj¹cych nieselektywne inhibitory COX
2,9
3
1,96
AktywnoϾ zmian zapalnych w jelicie u chorych
z WZJG za¿ywaj¹cych selektywne inhibitory COX
2
1
AktywnoϾ zmian zapalnych w jelicie u chorych
z WZJG nie za¿ywaj¹cych NLPZ
0
Rycina 1
WskaŸniki aktywnoœci zmian zapalnych u chorych z WZJG, za¿ywaj¹cych NLPZ.
Inflammatory markers in patients with WZJG treated with NLPZ.
WskaŸniki aktywnoœci WZJG
1,4
1,2
1,2
1,3
1,3
1,2
1,2 1,2
0,8
0,8
0,6
0,7
0,6
0,7
0,5
0,5
0,4
0,4
Chorzy z WZJG za¿ywaj¹cy nieselektywne
inhibitory COX
Chorzy z WZJG za¿ywaj¹cy selektywne
inhibitory COX
0,4
0,2
0,2
0
WZJG na pocz¹tku obserwacji
1,0
1
Chorzy z WZJG nie za¿ywaj¹cych NLPZ
Czêstoœæ
wypró¿nieñ
Krwawienie
Zmiany
Ca³kowita
endoskopowe ocena
w jelicie
lekarska
Rycina 2
Kryteria aktywnoœci WZJG u chorych za¿ywaj¹cych NLPZ.
WZJG activity criteria in patients with WZJG treated with NLPZ.
NLPZ (grupa A) i u jednej osoby (5%) za¿ywaj¹cej nimesulid (grupa B). Nasilenie objawów klinicznych obserwowano odpowiednio w 7, 9 i 10 dobie od pocz¹tku obserwacji. WskaŸniki aktywnoœci klinicznej Kliniki
Mayo, u chorych z zaostrzeniem choroby,
wynosi³y w przypadku nieselektywnych inhibitorów COX: 9 i 6, natomiast w przypadku selektywnego inhibitora COX2: 8. Analiza poszczególnych objawów u chorych, u
których dosz³o do zaostrzenia choroby, wykaza³a nasilenie biegunki i obecnoœæ krwi
w wiêkszoœci wypró¿nieñ. Ca³kowita ocena
lekarska powy¿szych chorych, oparta na
kryteriach wskaŸnika aktywnoœci Mayo wykaza³a zaostrzenie choroby umiarkowanego stopnia we wszystkich powy¿szych przypadkach. WskaŸniki tej oceny wynosi³y 2.
We wszystkich przypadkach, u których obserwowano zaostrzenie objawów klinicznych odstawiono NLPZ, obserwowano ust¹pienie objawów klinicznych po kilku dniach
obserwacji, bez koniecznoœci modyfikacji leczenia podstawowego WZJG.
505
WskaŸniki aktywnoœci histopatologicznej
3
2,6
2,5
2,1
1,8
2
Aktywnoœæ WZJG na pocz¹tku obserwacji
1,6
1,5
AktywnoϾ zmian zapalnych w jelicie u chorych
z WZJG za¿ywaj¹cych nieselektywne inhibitory COX
AktywnoϾ zmian zapalnych w jelicie u chorych
z WZJG za¿ywaj¹cych selektywne inhibitory COX
1
0,5
AktywnoϾ zmian zapalnych w jelicie u chorych
z WZJG nie za¿ywaj¹cych NLPZ
0
Rycina 3
Nasilenie zmian histopatologicznych w jelicie grubym chorych z WZJG, za¿ywaj¹cych NLPZ.
Histopathological changes in patients with WZJG treated with NLPZ.
Poziom TNFa/IL1b w surowicy krwi [pg/ml]
28,2
30
Osoby zdrowe
23,6
25
21,3
20
16,5
14,2
15
Pacjenci z WZJG na pocz¹tku obserwacji
20,3
14,7
13,2
Pacjenci z WZJG za¿ywaj¹cy selektywne inhibitory
COX
10
5
0
Pacjenci z WZJG za¿ywaj¹cy nieselektywne
inhibitory COX
1,1
0,9
TNFa
Pacjenci z WZJG nie za¿ywaj¹cych NLPZ
IL1-b
Rycina 4
Poziom cytokin prozapalnych IL-1b i TNFa w surowicy krwi u chorych z WZJG, za¿ywaj¹cych NLPZ.
IL-1b and TNFa in patients with WZJG treated with NLPZ.
Analiza aktywnoœci WZJG u chorych
za¿ywaj¹cych nieselektywne
inhibitory COX, selektywne
inhibitory COX 2, w porównaniu
z aktywnoœci¹ WZJG u chorych
nie za¿ywaj¹cych NLPZ
Analiza wartoœci œredniej wskaŸników
aktywnoœci WZJG, ocenianych indeksem
Mayo, u chorych za¿ywaj¹cych nieselektywne inhibitory COX lub selektywne COX-2
inhibitory wykaza³a znamiennie wiêksze
wartoœci tych wskaŸników, w porównaniu z
chorymi na WZJG, nie za¿ywaj¹cymi NLPZ
(rycina 1). Wynosi³y one odpowiednio 4,5±
0,5 w grupie za¿ywaj¹cej nieselektywne inhibitory COX, 4,2 ± 0,7 w grupie za¿ywaj¹cej selektywne inhibitory COX-2 i 2,9 ± 0,1
u chorych z WZJG nie za¿ywaj¹cych NLPZ
(rycina 1). Ró¿nice w aktywnoœci choroby
pomiêdzy chorymi za¿ywaj¹cymi konwencjonalnymi NLPZ i selektywne inhibitory
COX-2 by³y statystycznie nieznamienne
(p=0,65). W ¿adnej z badanych grup wskaŸniki aktywnoœci klinicznej nie przekroczy³y
wartoœci 5, definiuj¹cej zaostrzenie WZJG
zgodnie z kryteriami Mayo [18].
Analiza objawów klinicznych, takich jak
rytm wypró¿nieñ i obecnoœæ krwi w stolcu
wykaza³a znamienny wzrost czêstoœci oddawania stolca zarówno w grupie za¿ywaj¹cych nieselektywne inhibitory COX: 1,2 ±
0,2, jak i selektywne COX-2 inhibitory: 1,3±
0,1 w porównaniu z chorymi na WZJG, nie
za¿ywaj¹cymi NLPZ: 0,6. Nie stwierdzono
506
znamiennych ró¿nic w nasileniu biegunki
pomiêdzy chorymi za¿ywaj¹cymi konwencjonalne NLPZ i selektywne inibitory COX2 (p=0,64) (rycina 2).
Leczenie nieselektywnymi inhibitorami
COX lub selektywnymi inhibitorami COX-2
spowodowa³o zwiêkszenie krwawienia z odbytu, w porównaniu ze stanem wyjœciowym
oraz w porównaniu z grup¹, która w ci¹gu 4
tygodniowej obserwacji nie za¿ywa³a NLPZ.
WskaŸnik krwawienia wynosi³: dla osób
za¿ywaj¹cych nieselektywne inhibitory COX
0,8 ± 0,15, dla osób za¿ywaj¹cych selektywne inhibitory COX-2: 0,5 i dla nie za¿ywaj¹cych NLPZ: 0,4. Przyczym ró¿nice pomiêdzy za¿ywaj¹cymi konwencjonalne
NLPZ a ocen¹ wyjœciow¹ nasilenia krwawienia by³y znamienne statystycznie (rycina 3).
Analiza obrazów endoskopowych w jelicie badanych chorych wykaza³a wzrost
wskaŸnika aktywnoœci zmian endoskopowych, który wynosi³ 1,33 ± 0,19 u chorych
za¿ywaj¹cych nieselektywne NLPZ, 1,2 ±
0,15 u osób za¿ywaj¹cych selektywne inhibitory COX-2, w porównaniu z chorymi nie
za¿ywaj¹cymi NLPZ: 0,7 ± 0,1. Ró¿nice pomiêdzy za¿ywaj¹cymi nieselektywne i selektywne inhibitory COX by³y nieznamienne statystycznie (p=0,59). Równie¿ nie obserwowano znamiennych ró¿nic w obrazie
endoskopowym pomiêdzy grup¹ chorych
za¿ywaj¹cych selektywne inhibitory COX2 a chorymi z WZJG nie za¿ywaj¹cymi
NLPZ (rycina 2).
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9
Ca³kowita analiza lekarska aktywnoœci
WZJG, zgodnie z Indeksem Mayo, obejmuj¹ca kryteria kliniczne, endoskopowe oraz
uwzglêdniaj¹ca samoocenê chorego dotycz¹c¹ nasilenia choroby nie wykaza³a po 4
tygodniach istotnych statystycznie ró¿nic w
ocenie nasilenia choroby, wskaŸniki dla poszczególnych grup wynosi³y: 1,16 ± 0,2; 1,2
± 0,13 i 0,7 ± 0,1, odpowiednio w grupie za¿ywaj¹cej konwencjonalne NLPZ, selektywne inhibitory COX-2 oraz nieza¿ywaj¹cych
NLPZ (rycina 3).
Wynik badania histopatologicznego
po 4 tygodniach za¿ywania NLPZ
W ocenianych preparatach histologicznych obserwowano zaburzenie architektoniki b³ony œluzowej jelita grubego b³ony œluzowej jelita grubego oraz miejscami nacieki
neutrofili i limfocytów, w niektórych przypadkach z zajêciem ponad 50% krypt jelitowych.
WskaŸnik zmian histopatologicznych w b³onie œluzowej jelita wynosi³ na pocz¹tku obserwacji 1,85 ± 0,3 (rycina 4). U chorych za¿ywaj¹cych konwencjonalne NLPZ i selektywne inhibitory COX-2, œrednia oceny histopatologicznej by³a wy¿sza w porównaniu
z chorymi nie za¿ywaj¹cymi NLPZ i wynosi³a odpowiednio: 2,64 ± 0,3; 2,12 ± 0,4 i 1,6
± 0,2. Nasilenie zmian histopatologicznych
by³o znamiennie wiêksze w grupie za¿ywaj¹cej konwencjonalne NLPZ, zarówno w porównaniu ze stanem wyjœciowym, jak chorymi z WZJG, nie za¿ywaj¹cymi NLPZ
(p<0,05). Nie stwierdzono znamiennych ró¿nic w nasileniu zmian zapalnych w jelicie
grubym pomiêdzy nieselektywnymi inhibitorami COX a koksybami (p:0,086). Za¿ywanie wybiórczych inhibitorów COX-2 nie spowodowa³o znamiennego wzrostu nasilenia
zmian histopatologicznych w jelicie grubym
w porównaniu z chorymi nie za¿ywaj¹cymi
NLPZ (p: 0,08) (rycina 3).
Efekt wp³ywu nieselektywnych
i selektywnych inhibitorów COX- 1
i COX-2 na poziom cytokin
prozapalnych IL 1-b i TNF-a
w surowicy krwi
Wzrostowi aktywnoœci klinicznej choroby u chorych z WZJG za¿ywaj¹cych selektywne i nieselektywne inhibitory COX towarzyszy³ wzrost poziomu cytokin prozapalnych TNF-a i IL1-b w surowicy krwi w surowicy krwi w porównaniu z chorymi na WZJG
nie za¿ywaj¹cymi NLPZ. Œrednie wartoœci
TNF-a w surowicy krwi by³y znamiennie
wiêksze w grupie za¿ywaj¹cej nieselektywne inhibitory COX i wynosi³y: 28,1 ± 1,2 w
porównaniu z chorymi z WZJG nie za¿ywaj¹cymi NLPZ: 14,2 ± 1,4( p: 0,04). Obserwowano równie¿ wzrost œredniej wartoœci
TNF-a u chorych za¿ywaj¹cych koksyby:
21,3 ± 2,2, jednak¿e ró¿nice w porównaniu
z chorymi nie za¿ywaj¹cymi NLPZ nie by³y
znamienne statystycznie (rycina 4).
W grupie osób za¿ywaj¹cych NLPZ,
zarówno konwencjonalne, jak i selektywne
inhibitory COX-2 obserwowano znamienny
wzrost wartoœci prozapalnej IL-1b w surowicy krwi we wszystkich badanych grupach,
w porównaniu z ludŸmi zdrowymi. Nie
stwierdzono ró¿nic znamiennych statystycznie zarówno pomiêdzy pocz¹tkowym badaniem IL-1b, a chorymi leczonymi konwenG. Zwoliñska-Wcis³o i wsp.
cjonalnymi NLPZ, koksybami lub nie leczonymi NLPZ (rycina 1-4).
Œrednie wartoœci IL-1b wynosi³y 20,3 ±
1,2 w grupie za¿ywaj¹cej konwencjonalne
NLPZ, 14,7 ± 0,07 w grupie za¿ywaj¹cej koksyby i 13,2 ± 1,8 w grupie chorych z WZJG
nie za¿ywaj¹cych NLPZ (rycina 1-4).
Dyskusja
NLPZ s¹ jedn¹ z najczêœciej stosowanych grup leków w terapii wielu chorób, w
tym schorzeñ zapalnych [1] Ponadto s¹ rekomendowane w profilaktyce chorób kardiologicznych i neurologicznych, takich jak zawa³ serca czy zawa³ mózgu [1]. Wp³yw NLPZ
na górny odcinek przewodu pokarmowego
zosta³ dobrze udokumentowany. Natomiast
mechanizmy wp³ywu tych leków na przebieg
schorzeñ zapalnych dolnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym WZJG jak dot¹d nie zosta³y w pe³ni poznane. Przedstawione powy¿ej wyniki badañ klinicznych
wskaza³y na wp³yw nieselektywnych i selektywnych inhibitorów COX-2 na aktywnoœæ
WZJG. Jednak¿e zaostrzenie kliniczne rozpoznano u 8% (N:2) chorych za¿ywaj¹cych
konwencjonalne NLPZ i u jednej osoby za¿ywaj¹cej selektywny inhibitor COX-2. Za¿ywanie zarówno konwencjonalnych NLPZ,
jak i koksybów w sposób znamienny wp³ywa³o na nasilenie biegunki. Natomiast terapia nieselektywnymi inhibitory COX, u chorych z WZJG, wp³ywa³a na nasilenie krwawienia oraz endoskopowych zmian zapalnych je w jelicie grubym, w porównaniu zarówno z chorymi na WZJG nie za¿ywaj¹cymi NLPZ, jak i za¿ywaj¹cymi selektywne
inhibitory COX-2. Ponadto konwencjonalne
NLPZ wp³ywa³y na nasilenie zmian histopatologicznych w b³onie œluzowej jelita grubego, w przeciwieñstwie do stosowanych koksybów. Ca³kowita ocena stanu chorego,
uwzglêdniaj¹ca równie¿ samoocenê chorego, dotycz¹c¹ nasilenia objawów klinicznych, nie wykaza³a istotnych ró¿nic pomiêdzy badanymi grupami. U chorych za¿ywaj¹cych NLPZ stwierdzono wzrost stê¿enia
cytokin prozapalnych w surowicy krwi, przy
czym by³ on znamiennie wiêkszy w odniesieniu do stê¿enia TNF-a u chorych za¿ywaj¹cych nieselektywne inhibitory COX.
Wyniki dotycz¹ce wp³ywu NLPZ na przebieg
WZJG nie s¹ jednoznaczne. Czêœæ dotychczasowych badañ wykaza³o wp³yw tych leków na pocz¹tek lub zaostrzenie WZJG.
Felder i wsp. wykazali, ¿e 31% badanych
chorych z objawami WZJG za¿ywa³o wczeœniej NLPZ, w porównaniu 2% osób z grupy
kontrolnej [4].
Równie¿ Smale i wsp. podali, ¿e 25%
chorych z WZJG, którzy za¿ywali przez 1
miesi¹c naproksen, wykaza³o zaostrzenie
objawów klinicznych [20]. Z kolei Bonner i
wsp. przeprowadzili badanie prospektywne
368 chorych z WZJG, które nie wykaza³o
znamiennego statystycznie zwi¹zku pomiêdzy za¿ywaniem NLPZ a aktywnoœci¹ choroby [1]. W dwóch retrospektywnych badaniach, dotycz¹cych selektywnych inhibitorów COX-2, Reinish i wsp. oraz Mahade-
Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 9
van i wsp. wykazali niskie ryzyko zaostrzenia objawów klinicznych WZJG, zwi¹zane z
terapi¹ koksybami. Objawy wznowy klinicznej choroby wyst¹pi³y wskutek za¿ywania rofekoksybu, odpowiednio u 2 na 15 i 2 na 27
badanych chorych [14,17].
Wyniki niniejszego badania s¹ zbli¿one
do tych cytowanych powy¿ej autorów i wskazuj¹ na rzadkie wystêpowanie zaostrzenia
u chorych z WZJG, za¿ywaj¹cych selektywne inhibitory COX-2, w 1 przypadku na 20
osób i konwencjonalne NLPZ w 2 przypadkach na 24 chorych. Podobnie jak podali inni
autorzy, w tym Mahadevan [14], równie¿ w
niniejszym badaniu objawy kliniczne zaostrzenia po NLPZ ustêpowa³y samoistnie
w ci¹gu kilku dni po odstawieniu tych leków.
Jak wykaza³o przedstawione badanie, krótkotrwa³e, kilkudniowe stosowanie NLPZ nie
wp³ynê³o w sposób istotny na zaostrzenie
objawów klinicznych i endoskopowych u chorych za¿ywaj¹cych selektywne inhibitory
COX-2, natomiast stosowanie nieselektywnych inhibitorów COX wp³ywa³o na nasilenie niektórych objawów klinicznych WZJG
oraz wzrost wskaŸników stanu zapalnego,
takich jak stê¿enie cytokin prozapalnych w
surowicy krwi.
Wyniki tych badañ s¹ zbli¿one do tych
podanych przez Sandborna, który wykaza³,
¿e 14 dniowa terapia celekoksybem nie wp³ywa³a znamiennie na czêstoœæ wznowy klinicznej endoskopowej u chorych z WZJG,
otrzymuj¹cych leczenie podtrzymuj¹ce kwasem 5-aminosalicylowym, azatiopryn¹ lub 6merkaptopuryn¹ [18]. Jak wykazali te¿ inni
autorzy, w tym Kornbluth i wsp., powy¿sza
terapia podtrzymuj¹ca zmniejsza ryzyko
efektów ubocznych dzia³ania NLPZ, w tym
zmniejsza czêstoœæ nawrotów WZJG o 4050% w skali roku [11].
Wnioski
Wp³yw NLPZ na przebieg WZJG nie zosta³ jak dot¹d poznany. Powy¿sze badania
wykaza³y, ¿e bilans ryzyka i korzyœci, wynikaj¹cych z za¿ywania NLPZ, zarówno konwencjonalnych, jak i selektywnych inhibitorów COX-2 jest do zaakceptowania u chorych z WZJG w fazie nieaktywnej choroby,
za¿ywaj¹cych te leki. Ryzyko dzia³añ ubocznych NLPZ jest zmniejszone u chorych otrzymuj¹cych standardow¹ terapiê podtrzymuj¹c¹ kwasem 5-aminosalicylowym, azatiopryn¹ lub 6-merkaptopuryn¹.
Piœmiennictwo
1. Bonner G.F., Vennamaneni S.: Use of non-steroidal
anti- inflammatory drugs in outpatients with inflammatory bowel disease (Abstract). Gastroenterology
2001, 120, A269.
2. Bonner G.F., Walcyak M., Kitxchen L., Bazona M.:
Tolerance of non-steroidal anti-inflammatory drugs in
patients with inflammatory bowel disease. Am. J.
Gastroenterol. 2000, 95, 1946.
3. Duddhgaonkar S.P., Tandan S.K., Kumar D. et al.:
Influence of simultaneous inhibition of cyclo-oxygenase- 2 and inducible nitric oxide synthase in experimental colitis in rats. Inflammopharmacol. 2007, 15,
188.
4. Felder J.B., Korelits B.I., Rajapake R. et al.: Effects of non- steroidal anti-inflammtory drugs on
infalmmatory bowel disease: A case-control study. Am.
J. Gastroenterol. 2000, 95, 1949.
5. Geboes K., Riddeli R., Õst A. et al.: A reproducible
grading sclae for histological assessment of inflammation in ulcerative colitis. Gut 2000, 47, 404.
6. Goldstein J.L., Correa P., Zhao W.W. et al.: Reduced Incidence of gastroduodenal ulcers with
celecoxib, a novel cyclooxygenase- 2 inhibitor, compared to naproxen in patients with arthritis. Am. J.
Gastro-enterol. 2001, 96, 1019.
7. Hawkey C.J., Langman M.J.: Non- steroidal antiinflammatory drugs, overall risks and management.
Complementary roles to COX- 2 inhibitors and proton pomp inhibitors. Gut 2003, 52, 600.
8. Hernandez-Diaz S., Rodriguez L.A.: Association
between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
upper gastrointestinal tract bleeding/ perforation, an
overview of epidemiologic studies published in the
1990s. Arch. Intern. Med. 2000, 160, 2093.
9. Kaufmann H.J., Taublin H.L.: Nonsterodial anti- inflammatory drugs activate quiescent inflammatory
bowel disease. Ann Intern. Med. 1087, 107, 513.
10. Kontoyiannis D., Pasparakis M., Pizarro T.: Impaired on/off regulation of TNF biosynthesis in mice
lacking TNF AU - rich elements: implications for joint
and gut- associated immunopathologies. Immunity
1999,10 , 387.
11. Kornbluth A., Sachar D.B.: Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am. J. Gastroenterol. 1997,
92, 204.
12. Laine L.: Gastrointestinal effects of NSAIDs and
coxibs. J. Pain Symptom Manage 2003, 25, 32.
13. Langman M.J.: Ulcer complications associated with
antiinflammatory drug use. What is the extent of the
disease burden? Pharmacoepidemiol. Drug. Saf.
2001, 10, 13.
14. Mahadevan U., Loftus E.V., Tremaine W.J.,
Sandborn W.J.: Safety of selective Cyclo-oxygenase-2 inhibitors in inflammatory bowel disease. Am.
J. Gastroenterol. 2002, 97, 910.
15. Porras M., Martin M.T., Torres R., Vergara P.: Cyclical upregulated iNOS and long- term down-regulated nNOS are the bases for relapse and quiescent phases in a rat model of IBD. Am. J. Gastrointest. Liver Physiol. 2006, 290, 423.
16. Rampton D.S., Sladen G.E.: Relapse of ulcerative
proctocolitis during treatment in non- steroidal antiinflammatory drugs. Postgrad. Med. 1981, 57, 297.
17. Reinish W., Miehsler W.P., Dejaco C. et al.: Treatment of peripheral arthropathy in IBD with rofecoxib,
a selective COX-2 inhibitor. Gastroenterology 2001,
120 (Suppl. 1), A277.
18. Sandborn W.J., Stenson W., Brynskow J. et al.:
Safety od celecoxib in patients with ulcerative colitis
in remission: a randomized, placebo- controlled, pilot
study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 4, 203.
19. Sandborn W.J., Stenson W.F., Brunskow J. et al.:
Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis
in remission: a randomized, placebo- controlled, pilot study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 4, 203.
20. Sandborn W.J., Stenson W.F., Brunskow J. et al.:
Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis
in remission: a randomized, placebo- controlled, pilot study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 4, 203.
21. Shanahan F.: Inflammatory bowel disease: immunodiagnostics, immunotherapeutics and eco-therapeutics. Gastroenterology 2001, 120, 622.
22. Smale S., Sigthorsson G., Foster R. et al.: NSAIDs
and relapse of IBD. (Abstract) Gastrooenterology
2002, 122, A23.
23. Smale S., Sigthorsson G., Foster R. et al.: NSAIDs
and relapse of IBD. (Abstract) Gastrooenterology
2002, 122, A23.
24. Takeuchi K., Smale S., Premchand P. et al.: Prevalence and mechanism of nonsteroidal anti- inflammatory drug- induced clinical relapse in patients with
inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol.
Hepatol. 2006, 4, 196.
25. Talley N.J., Evans J.M., Fleming K.C. et al.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and dyspepsia in
the elderly. Dig. Dis. Sci. 1995, 40, 1345.
26. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G.:
Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999, 340, 1888.
507