Current pharmacotherapy of osteoporosis Współczesna

© Artroskopia i Chirurgia Stawów,2011; 7(1-2): 37-43
© Arthroscopy and Joint Surgery, 2011; 7(1-2): 37-43
Received: 2011.01.24
Accepted: 2011.02.15
Published: 2011.06.22
www.arthroscopy.pl
Current pharmacotherapy of osteoporosis
Współczesna farmakoterapia osteoporozy
Jarosław Deszczyński1, Tomasz Mitek1, Łukasz Nagraba1, Artur Stolarczyk2
1
2
Clinic of Orhtopaedics and Rehabilitation, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland
Department of Clinical Rehabilitation, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland
Summary
Medicines currently used in the therapy of osteoporosis can be divided into two groups: antiresorptive compounds and substances having an anabolic effect on bones. Due to a wide range of drugs
that can be used in the therapy of patients with osteoporosis, different targets of these medicines,
and multiple reports on their effectiveness, the authors of the work decided to review the literature on new tendencies in pharmacotherapy of osteoporosis.
osteoporosis • new medicines • pharmacotherapy • RANK • SERM
key words:
słowa kluczowe:
Full-text PDF:http://www.arthroscopy.pl/fulltxt.php?ICID=949768
Word count:2023/2335
Tables:—
Figures:—
References:37
Author’s address:
Adres autora:
Jarosław Deszczyński, Department of Orthopedics and Rehabilitation Clinic, Medical University of Warsaw,
Kondratowicza 8 Str., 03-242 Warsaw, Poland, e-mail: [email protected]
-
-
-
-
-
osteoporoza • nowe leki • farmakoterapia • RANK • SERM
© Artroskopia i Chirurgia Stawów, 2011; 7(1-2) • © Arthroscopy and Joint Surgery, 2011; 7(1-2)
37
Artroskopia i Chirurgia Stawów, 2011; 7(1-2): 37-43
Wstęp
Background
Osteoporoza stanowi istotny i w związku ze starzeniem się
społeczeństwa, narastający problem kliniczny w całej UE.
Według szacunków WHO, w 2000 roku w Europie wystąpiło 3.790.000 złamań osteoporotycznych, z czego 890.000
były to złamania bliższego końca kości udowej. Dane instytucji międzynarodowych zajmujących się tą tematyką mówią
o życiowym ryzyku złamania wynoszącym 46,4% dla kobiet
50-letnich i 22,4% dla mężczyzn w tym wieku. Szczególnie
związane z osteoporozą złamanie bliższego końca kości udowej obarczone jest 20% (kobiety) i 30% (mężczyźni) ryzykiem śmierci w ciągu pierwszego roku na skutek powikłań.
W tej grupie pacjentów odnotowuje się również wysoki odsetek chorych, którzy po złamaniu pozostają niepełnosprawni. Zawansowany wiek oraz wielokrotne złamania pogłębiają negatywny wpływ choroby na jakość życia.
Osteoporosis constitutes a significant clinical problem in
the whole EU, which is still increasing due to the aging
of the society. According to WHO estimates, there were
3,790,000 osteoporotic fractures in Europe in 2000, and
890,000 of them concerned the proximal end of the femur.
International institutions dealing with this problem report
a lifetime fracture risk of 46.4% for 50-year-old women and
22.4% for men at the same age. Fracture of the proximal
end of the femur, especially common in osteoporosis, is
connected with a 20% (women) and a 30% (men) risk of
death in the first year, due to complications. In this group
of patients, there is also a high rate of individuals who become disabled after the fracture. Advanced age and multiple fractures increase the negative influence of the disease
on the quality of life.
Współcześnie stosowane w terapii osteoporozy leki podzielić można na dwie grupy: związki o działaniu antyresorpcyjnym oraz substancje wywierające wpływ anaboliczny na
tkankę kostną. Do pierwszej z wymienionych grup należą
bisfosfoniany, hormonalna terapia zastępcza, selektywne
modulatory receptora estrogenowego (SERM) oraz kalcytonina. Do leków działających anabolicznie na kość należy
parathormon oraz fluor.
Medicines currently used in the treatment of osteoporosis
can be divided into two groups: antiresorptive compounds
and substances having an anabolic effect on bones. The first
group includes bisphosphonates, hormone replacement
therapy, selective estrogen receptor modulators (SERM),
and calcitonin. Medicines with anabolic effects on bones
include parathromone and fluorine.
-
-
-
-
Funkcją leków antyresorpcyjnych jest hamowanie resorpcji
kości i zwiększanie jej gęstości mineralnej. Obecnie standardem jest stosowanie bisfosfonianów, które przyśpieszają
apoptozę osteoblastów. Jednak przewlekłe podawanie tych
leków może prowadzić do niekorzystnej przebudowy kostnej i innych działań niepożądanych. W wyniku poszukiwania alternatywy dla bisfosfonianów do grupy leków antyresorpcyjnych dołączył denosumab, działający poprzez szlak
RANK/RANKL/OPG. Inne leki z tej grupy to bloker integryn oraz inhibitory katepsyny K [1].
-
Deszczyński J. i wsp. – Współczesna farmakoterapia osteoporozy
The function of antiresorptive medicines is to inhibit bone
resorption and increase its mineral density. The current
standard is to use bisphosphonates which increase the process of osteoblast apoptosis. However, chronic application
of these drugs may lead to unfavourable bone remodelling
and other adverse effects. As an alternative for bisphosphonates, denosumab (with effects on RANK/RANKL/OPG
pathway) was included in the group of antiresorptive medicines. Other medicines from this groups include integrin
blockers and inhibitors of cathepsin K [1].
Przeciwciała Monoklonalne
Monoclonal Antibodies
Niedawno zarejestrowanym do w Polsce lekiem przeciw osteoporozie jest denosumab. Jest to w istocie ludzkie przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z rozpuszczalną cytokiną
RANK-L. Cytokina ta, wytwarzana przez osteoblasty, w połączeniu z denosumabem zapobiega aktywacji osteoklastów
w mechanizmie przyłączania RANK-L do receptora RANK
[2,3]. Wskutek inhibicji aktywności osteoklastów poprzez
działanie denosumabu spowolniony zostaje proces resorpcji tkanki kostnej i wzrasta gęstość mineralna kości [4,5].
A recently registered in Poland medicine against osteoporosis is denosumab. This is actually a human monoclonal
antibody, which binds with soluble cytokine RANK-L. This
cytokine, produced by osteoblasts, in combination with denosumab prevents from activation of osteoclasts by binding
RANK-L to RANK receptor [2,3]. As a result of inhibition
of osteoclasts activity (by denosumab action), the process
of bone resorption becomes slower and the mineral density of the bones increases [4,5].
Przeprowadzone dotychczas badania potwierdziły skuteczność denosumabu jako czynnika antyresorpcyjnego w odniesieniu do tkanki kostnej w leczeniu osteoporozy postmenopauzalnej, zmian kostnych w przebiegu RZS oraz
nowotworach przerzutowych. Kliniczne efekty działania
leku to spadek częstości złamań w obrębie kręgosłupa i biodra w grupie kobiet po menopauzie w porównaniu z grupą kontrolną [6].
The studies conducted so far have proved the efficacy of
denosumab as bone antiresorptive agent, in the treatment
of postmenopausal osteoporosis, bone lesions in the course
of rheumatoid arthritis, and metastases. Clinical effects of
this medicine include the decrease of incidence of fractures
within spine and hips of postmenopausal women, as compared to the control group [6].
W badaniu Lewiecki i wsp. wzięło udział 412 kobiet z osteoporozą pomenopauzalną. Grupa badana leczona różnymi
dawkami podskórnymi denosumabu (14,60, 100 i 210 mg)
porównywana była do grupy pacjentek leczonych w sposób
klasyczny – doustnym alendronianem. Po 24 miesiącach
38
The study by Lewiecki et al. included 412 women with postmenopausal osteoporosis. The study group, receiving different doses of subcutaneous denosumab (14, 60, 100, and
210 mg) was compared to the group of patients treated in
a standard way – with oral alendronate. After 24 months,
there was a significant increase in bone density in all studied
Arthroscopy and Joint Surgery, 2011; 7(1-2): 37-43
stwierdzono istotnie zwiększoną gęstość kości we wszystkich
badanych rejonach ciała. Efekty leczenia, w grupie z dawkami >60 mg (ocena BMD po 24 miesiącach) były lepsze niż
w grupie kontrolnej – z alendronianem [7]. We wszystkich
grupach odnotowano podobną częstość występowania działań niepożądanych.
W drugiej fazie wyżej wymienionych badań oceniano ciągłość efektu leczniczego stosowania denosumabu w przypadku zaprzestania terapii. Lek podawano podskórnie w schematach terapeutycznych: 6, 14 lub 30 mg co trzy miesiące;
14, 60, 100 lub 210 mg co sześć miesięcy. Po 24 miesiącach
u pacjentów odstawiano leczenie. Efekty kliniczne porównywano z równoległymi grupami placebo i doustnym alendronianem [8]. Po dwuletnim okresie leczenia denosumabem
BMD mierzone w rejonie kręgosłupa lędźwiowego i kości
udowej wzrosło kolejno o 9,4–11,8% i 4,0–6,1%. 12 miesięcy po odstawieniu leku BMD spadło o wartości 6,6% (kręgosłup lędźwiowy) i 5,3% (kość udowa). W wyniku ponownego
włączenia leczenia gęstość mineralna kości zaczęła rosnąć.
Brown i wsp. W 2009 r. przeprowadzili duże (n=1189), wieloośrodkowe badanie z podwójną ślepą próba porównujące skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania denosumabu
(60 mg co sześć miesięcy sc) i alendronianu (70 mg co tydzień po) u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną. Po 12
miesiącach odnotowano wzrost BMD w grupie leczonej denosumabem na poziomie 3,5% oraz w grupie leczonej alendronianem na poziomie 2,6%. Profil bezpieczeństwa i częstość występowania działań niepożądanych w przypadku obu
leków były podobne [9].
-
-
-
-
-
Działanie denosumabu znajduje potwierdzenie w badaniach biopsyjnych, gdzie stwierdzono silną inhibicję przebudowy kostnej oraz w badaniach na modelu zwierzęcym,
które potwierdziły pozytywne działanie w leczeniu złamań.
Zarejestrowany lek dostępny jest w formie iniekcji podskórnych, które należy powtarzać co sześć miesięcy.
Deszczyński J. et al. – Current pharmacotherapy of osteoporosis
body regions. Treatment results of the group receiving doses
of over 60 mg (BMD evaluation after 24 months) were better than in the control group – with alendronate [7]. In all
the groups, there was a similar incidence of adverse effects.
In the second phase of the above mentioned studies, the
continuity of the therapeutical effect of denosumab was evaluated in case of treatment discontinuation. The medicine
was administered subcutaneously in the following treatment
regimes: 6, 14, or 30 mg every three months; 14, 60, 100 or
210 mg every six months. After 24 months, the treatment
was discontinued. The clinical effects were compared with
parallel groups receiving placebo or oral alendronate [8].
After a two-year treatment with denosumab, BMD measured
in the lumbar spine and femur increased by 9.4–11.8% and
4.0–6.1%, respectively. After 12 months following treatment
discontinuation, BMD decreased by 6.6% (lumbar spine)
and 5.3% (femur). As a result of reintroduction of the therapy, the mineral density of the bones started rising again.
Brown et al. conducted in 2009 a large (n=1189), multicentre, double-blind study comparing the efficacy and safety
of denosumab (60 mg every six months, s.c.) and alendronate (70 mg every week, p.o.) in women with postmenopausal osteoporosis. After 12 months, there was an increase
of BMD in the group treated with denosumab (3.5%) and
in the group receiving alendronate (2.6%). Safety profiles
and the incidence of adverse effects were similar for both
medicines [9].
Effectiveness of denosumab was confirmed by biopsy studies, showing a strong inhibition of bone remodelling, and
by studies on animal model, which confirmed therapeutic
effects in the treatment of fractures. The registered medicine is available in the form of subcutaneous injections that
should be repeated every six months.
Selektywne Modulatory Receptora Estrogenowego
Selective Estrogen Receptor Modulators
Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM)
łączą się z receptorem estrogenowym i wywierają zależny od
tkanki, na którą oddziałują, efekt agonistyczny lub antagonistyczny do działania estrogenów. W badaniach klinicznych
stwierdzono zmniejszenie częstości występowania złamań
kręgosłupa, jednak nie udowodniono redukcji częstości złamań w obrębie biodra i innych okolic [10,11].
Selective estrogen receptor modulators (SERM) bind with
estrogen receptor and induce a tissue-dependent effect
(within tissue that they have influence on) that may be agonistic or antagonistic to estrogen activity. Clinical studies
have shown a decreased incidence of spine fractures but
not a reduction of fractures within hips or other body regions [10,11].
Dokładny mechanizm poprzez który SERM wywierają swój,
specyficzny dla tkanek, wpływ pozostaje do końca niewyjaśniony. Wytłumaczenia takiego działania leków upatruje się
we wpływie równowagi koregulatorów receptorów estrogenowych i środowiska komórkowego na konkretny efekt biologiczny wywierany prze określony SERM na dany typ komórki [12,13].
An exact mechanism of tissue-specific SERM action remains
unclear. The explanation is searched for in the influence
of balance of estrogen receptor coregulators and cellular
environment on a given biological effect exerted by a given SERM on a given type of cell [12,13].
Postępy w rozwoju farmakoterapii osteoporozy lekami z grupy SERM polegają na tworzeniu coraz doskonalszych modulatorów receptora estrogenowego w zakresie profilu selektywności tkankowej, czyli utrzymaniu korzystnego działania
na tkankę kostną z jednoczesnym wyeliminowaniem działań niepożądanych leku w obrębie endometrium i sutka.
Advancements in the development of treatment of osteoporosis with SERM medicines include the elaboration of increasingly supreme modulators of estrogen receptors with
respect to tissue selectivity, i.e. provision of an advantageous
effect on bone tissue, with elimination of adverse effects of
the medicine on endometrium and breasts.
One of the latest medicines from the described group is
bazedoxifene which reveals a high affinity to ERa and ERb
39
Artroskopia i Chirurgia Stawów, 2011; 7(1-2): 37-43
Jednym z nowszych leków należących do opisywanej grupy
jest bazedoxifen, który cechuje się wysokim powinowactwem
do receptorów ERa i ERb [14]. Połączenie z receptorami estrogenowymi prowadzi to do dimeryzacji receptora a następnie powiązana ze składowymi odpowiedzi na estrogeny [15].
W badaniach z bazedoxifenem na modelu zwierzęcym stwierdzono zależny od dawki wpływ na zachowanie masy kostnej
[16]. Dodatkowo wykazano brak wpływu stosowania bazedoxifenu na przerost nabłonka śluzówki macicy i myometrium. W badaniach porównujących wpływ bazedoxifenu,
raloxyfenu i lasoxifenu na gruczoł piersiowy myszy, ten
pierwszy wykazał najsłabszą stymulację i okazał się najbardziej efektywnym antagonistą wpływu skoniugowanych estrogenów na gruczoł piersiowy, co potwierdziły badania histopatologiczne [17].
Kliniczne badania I fazy, z udziałem kobiet po menopauzie
wykazały bezpieczeństwo i dobrą tolerancję bazedoxifenu,
który podawany był w codziennych doustnych dawkach 20
mg [18]. Dodatkowo stwierdzono u objętych badaniem kobiet brak wpływu leku na grubość endometrium oraz objętość
jajników [19]. Skuteczność działania bazedoxifenu została
przeanalizowana w randomizowanym, kontrolowanym badaniu z placebo z udziałem 494 zdrowych kobiet po menopauzie [20]. Ronkin i wsp. opisali istotne statystycznie obniżenie
markerów obrotu kostnego w grupie stosującej nawet minimalne dawki bazedoxifenu w porównaniu z grupą placebo.
-
-
-
-
-
Wiązane dotychczas z grupą leków SERM działania niepożądane w zakresie narządów wrażliwych na działanie estrogenów w przypadku bazedoxifenu okazały się znacznie rzadsze. W badaniu z grupą 497 kobiet po menopauzie podczas
6 miesięcznej terapii dawkami 2,5–20 mg leku, kontrola
grubości endometrium poprzez usg transwaginalne nie wykazała zmian jego grubości w stosunku do grupy placebo.
Przy dawkach 30 i 40 mg opisywano natomiast zmniejszenie grubości endometrium. W innych badaniach oceniano
częstość występowania bólu w obrębie gruczołu piersiowego u kobiet przyjmujących lek. W przypadku dawek 2,5–20
mg opisywano częstość takich epizodów na poziomie grupy
placebo, natomiast kobiety przyjmujące dawki 30 i 40 mg
bazedoxifenu zgłaszały bóle gruczołu piersiowego rzadziej
niż kobiety przyjmujące placebo [21].
Korzystnie dla bazedoxifenu zakończyły się również wieloośrodnkowe badania porównawcze z raloxifenem skuteczności w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy. W badaniach
z udziałem w sumie ok. 9000 kobiet, w dwuletniej obserwacji, stwierdzono korzystne zmiany w BMD mierzonego zarówno w obrębie biodra jak i kręgów lędźwiowych, na poziomie
zbliżonym wśród kobiet przyjmujących 20, 40 mg bazedoxifen lub 60 mg raloxifenu [22]. Badany lek stosowany przez
2 lata wywoływał istotny statystycznie wzrost gęstości mineralnej kości w obu wymienionych okolicach w stosunku do
placebo, a jego skuteczność potwierdziło obniżenie stężenia w osoczu markerów obrotu kostnego: osteokalcyny i telopeptydu C łańcucha alfa kolagenu typu I [23].
Także częstość złamań kręgów ulega istotnej redukcji w przypadku 36 miesięcznego stosowania bazedoxifenu (2,3–2,5%)
w stosunku do grupy placebo (4,1%). Jak wynika z badań
klinicznych ryzyko złamań kręgów w przypadku przewlekłego stosowania bazedoxifenu jest zmniejszone podobnie jak
40
Deszczyński J. i wsp. – Współczesna farmakoterapia osteoporozy
receptors [14]. Binding with estrogen receptors leads to receptor dimerisation and then to binding with components
of the response to estrogens [15].
In animal-model studies on bazedoxifene, there was a dosedependent influence on the retention of bone mass [16].
Moreover, there was no influence of bazedoxifene on the
overgrowth of endometrium or myometrium. In the studies comparing the effect of bazedoxifene, raloxifene, and
lasofoxifene on the breasts of the mice, the first medicine
showed the lowest stimulation and turned out to be the
most effective antagonist of influence of conjugated estrogens on the breast, which was confirmed by histopathological tests [17].
Clinical studies of the first phase, including women after menopause, showed a good safety and tolerability profile of bazedoxifene, which was administered in daily p.o.
doses of 20 mg [18]. Moreover, there was no influence of
the drug on the thickness of endometrium and on the volume of the ovaries [19]. Efficacy of bazedoxifene was analysed in a randomized, placebo-controlled study including 494 healthy women after menopause [20]. Ronkin et
al. described a statistically significant reduction in the level of markers of bone turnover, in the group of patients using even the minimal doses of bazedoxifene, as compared
to the placebo group.
Adverse effects on estrogen-sensitive organs, ascribed to
SERM drugs, turned out to be much less frequent in case
of bazedoxifene. In a study including 497 postmenopausal women administered 2.5–20 mg of medicine during a
6-month therapy, the analysis of endometrium thickness with
transvaginal usg did not reveal any changes, as compared
to the placebo-controlled group. With 30 and 40 mg, the
thickness of endometrium was reduced. There were studies that evaluated the incidence of breast pain in women
taking medicines. In case of doses ranging from 2.5 to 20
mg, the incidence of such episodes was similar to the one in
the placebo group; women taking 30 and 40 mg of the bazedoxifene reported breast pain less frequently than women taking placebo [21].
Multicentre studies comparing the efficacy of prevention
and treatment of osteoporosis with the study drug and with
raloxifene also spoke in favour of bazedoxifene. In the studies that included approx. 9000 women in total, a two-year observation showed positive changes of BMD in the hips and
lumbar spine, within a range similar to the one in women
taking 20 and 40 mg of bazedoxifene or 60 mg of raloxifene [22]. The study medicine, applied for 2 years, caused
a statistically significant increase in the mineral density of
bones in both mentioned areas, as compared to placebo. Its
efficacy was confirmed by a decrease in the level of serum
markers of bone turnover: osteocalcin and C-telopeptide
of alpha 1 chain of type I collagen [23].
Also the incidence of vertebral fractures got significantly reduced in case of a 36-month administration of bazedoxifene
(2.3–2.5%) as compared to placebo (4.1%). According to
clinical study results, the risk of vertebral fractures in case of
chronic administration of bazedoxifene is lower, as in case
of raloxifene, by approx. 42%, in comparison to placebo
(which is statistically significant, P<0.05). Data collected by
Arthroscopy and Joint Surgery, 2011; 7(1-2): 37-43
przy stosowaniu raloxifenu o ok 42% w porównaniu do grupy placebo, co jest wynikiem istotnym statystycznie (p<0,05).
Z danych zgromadzonych przez Kanis i wsp. można również
wyciągnąć dalej idące wnioski. Mianowicie w badaniu klinicznym obejmującym kobiety z podwyższonym ryzykiem
złamań wg FRAX odnotowano istotnie statystycznie zredukowane ryzyko złamań również poza kręgosłupem i bliższą
nasadą kości udowej [24].
Główne, szeroko opisywane w literaturze, działania niepożądane SERM to uderzenia gorąca, poty, skurcze łydek a także
epizody zakrzepowo-zatorowe. W badaniach z bazedoxifenem
najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były: bóle
głowy, infekcje, bóle stawowe, uderzenia gorąca, jednak częstość ich występowania nie była istotnie statystycznie wyższa
niż w grupie placebo. Co istotne w żadnej z grup badanych
nie stwierdzono zwiększonej częstości przypadków raka sutka, szyjki macicy ani zwiększonego przerostu endometrium
[25,26]. Częstym działaniem niepożądanym w przypadku stosowania leków z grupy SERM pozostaje występowanie uderzeń
gorąca i zlewnych potów, dlatego też nie zaleca się kontynuacji tego typu terapii u pacjentek po menopauzie, u których
w trakcie leczenia pojawiły się objawy wazomotoryczne [27].
Współcześnie w opisie schorzenia jakim jest osteoporoza coraz większą uwagę zwraca się na jej najgroźniejsze skutki –
złamania. Gęstość kości wyrażona w BMD jakkolwiek nadal
istotna w diagnostyce osteoporozy i podejmowaniu decyzji
o wdrożeniu leczenia uzupełniana jest poprzez uwzględnienie
innych czynników ryzyka w algorytmie szacującym ryzyko złamań FRAX, który został stworzony i jest propagowany przez
WHO od wielu lat. Istotne więc wydaje się spostrzeżenie, że
bis fosfoniany będąc lekami skuteczniej niż SERM zwiększającymi BMD, w badaniach porównawczych nie zmniejszają w tym samym stopniu ryzyka wystąpienia złamań [28].
-
-
-
-
-
Dostępne publikacje wskazują, iż wzrost BMD jedynie w niewielkim stopniu wpływa na zmniejszenie ryzyka złamań.
W przypadku raloxifenu jest to ok. 4% a wśród leków z grupy bisfosfonianów ok. 16–28% [29,30]. Tak więc, wydaje się
iż na ryzyko wystąpienia złamań wpływają w dużym stopniu
również inne wywierane przez leki antyresorpcyjne na tkankę kostną efekty, takie jak zmniejszenie obrotu kostnego czy
poprawa mikroarchitektury kości [31].
Deszczyński J. et al. – Current pharmacotherapy of osteoporosis
Kanis et al. may lead to further conclusions. In his clinical
study including women with an increased risk of fractures
according to FRAX, there was a statistically significantly reduced risk of fractures, also beyond the spine and proximal epiphysis of the femur [24].
Main adverse effects of SERM, widely described in the literature, include hot flushes, sweating, calf cramps, and
thromboembolic episodes. In the studies on bazedoxifene,
the most common adverse effects included: headaches, infections, arterial pains, and hot flushes. However, their incidence was not statistically significantly higher than in the
placebo group. What is important, no study group showed
an increased incidence of breast cancer, cervix cancer or
endometrium overgrowth [25,26]. A frequent adverse effect in case of SERM medicines remains the presence of hot
flushes and profuse sweating. That is why, it is not recommended to continue this type of therapy in postmenopausal patients if there were vasomotor symptoms in the course
of treatment [27].
Currently, increasingly more attention is devoted to the most
dangerous results of the disease – the fractures. Bone density expressed in BMD, although still important in the diagnostics of osteoporosis and in decisions on treatment introduction, it is now supported by other risk factors in the
risk-assessment algorithm, FRAX, which was developed and
has been propagated by WHO for many years now. It seems
important then to note that bisphosphonates, being more
effective in increasing BMD than SERM medicines are, do
not decrease the risk of fractures to the same degree (according to comparative studies) [28].
Available publications report that even the slightest increase of BMD influences the reduction of the fracture
risk. In case of raloxifene this is approx. 4%; for medicines
from the group of bisphosphonates, this is approx. 16–28%
[29,30]. Thus, it seems that the risk of fractures is strongly
influenced by other effects exerted by antiresorptive drugs
on bones, such as reduction of bone turnover or improvement of bone microarchitecture [31].
Inhibitory Katepsyny K
Inhibitors of Cathepsin K
Katepsyna K jest proteazą lizosomalną, która należy do grupy
proteaz cysteinowych. Spośród wszystkich opisanych proteaz z tej rodziny katepsyna K ma największe znaczenie w procesach przebudowy kości, dzięki swojej wysokiej aktywności
kolagenazowej, w stosunku do kolagenu typu I i II, w środowisku kwaśnym. W takich bowiem warunkach następuje
rozkład uwapnionego hydroksyapatytu – głównego składnika mineralnego kości.
Cathepsin K is a lysosomal protease that belongs to the
group of cysteine proteases. From among all described proteases of this family, cathepsin K has the biggest meaning in
the processes of bone remodeling owing to its high collagenase activity, with regard to collagen type I and II in acidic environment (because in these conditions there follows
a breakdown of calcific hydroxyapatite – the main mineral
component of bones).
Obecnie kilka leków mogących mieć w przyszłości zastosowanie w osteoporozie jest w fazie badań klinicznych. Jednym
z obiecujących wydaje się być odanacatib, inhibitor katepsyny K – proteazy ulegającej ekspresji na osteoklastach rozkładających kolagen typu I. Jest to inhibitor selektywny, co
sprawia iż kolagen nie kumuluje się w fibroblastach skóry
[32]. Brak selektywności w przypadku wcześniejszych inhibitorów katepsyny powodował zmiany skórne [33]. Podawany
There are a few medicines that may in the future be used
in the treatment of osteoporosis and are now in the phase
of clinical studies. One of the most promising medicines
seems to be odanacatib, inhibitor of cathepsin K – protease undergoing expression on osteoclasts that break down
collagen type I. This is a selective inhibitor, owing to which
the collagen does not accumulate in skin fibroblasts [32].
No selectivity of former inhibitors of cathepsin resulted in
41
Artroskopia i Chirurgia Stawów, 2011; 7(1-2): 37-43
doustnie inhibitor znacząco zmniejsza poziom markerów resorpcji kostnej i poprawia gęstość mineralną kości.
W badaniach klinicznych drugiej fazy z odanacatibem z udziałem 399 kobiet z osteoporozą pomenopauzalną wykazano
zależny od dawki wzrost gęstości mineralnej kości. Lek podawany w dawce 50 mg co tydzień spowodował wzrost BMD
od 4,1% do 5,7% w zależności od miejsca pomiaru w ciągu
24 miesięcy. Dotychczas nie donoszono o występowaniu istotnych działań niepożądanych leku [34]. Ciekawe wnioski płyną również z badań histologicznych. Odanacatib mianowicie, zwiększając gęstość mineralną kości wpływa odmiennie
na kość korową i gąbczastą. W kości gąbczastej obserwowano
efekt inhibicji przebudowy kostnej, natomiast w kości korowej występowało zjawisko zwiększonej formacji kostnej [35].
Innym, potencjalnie skutecznym, lekiem przyszłości w terapii osteoporozy może stać się przeciwciało monoklonalne
sklerostyny. Sklerostyna jest białkowym produktem osteocytu, który kompetycyjnie wiąże się z LRP5 (białoko związane z receptorem dla lipoprotein o niskiej gęstości) i blokuje szlak aktywacji osteoblastów Wnt. Tak więc przeciwciało
dla LRP5 może prowadzić do klinicznie korzystnego efektu anabolicznego w tkance kostnej u pacjentów cierpiących
na osteoporozę.
-
In clinical studies of the second phase, on odanacatib, 399
women with postmenopausal osteoporosis showed a dosedependent increase of bone mineral density. The drug,
when administered in the dose of 50 mg a week, caused an
increase in BMD of 4.1–5.7%, depending on the analysed
area, within 24 months. So far, there have been no reports
on significant adverse effects of the drug [34]. Interesting
conclusions followed also from histological studies: odanacatib, by increasing mineral density of bones, exerts different
effects on cortical and on cancellous bone. In the cancellous
bone, there was inhibition of bone remodeling, while in the
cortical bone, there was an increased bone formation [35].
Another, potentially effective drug of the future, used in
the treatment of osteoporosis, may become the sclerostin
monoclonal antibody. Sclerostin is a protein product of osteocytes which binds competitively to LRP5 (protein connected with a receptor for low-density lipoproteins) and
blocks the Wnt pathway of osteoblast activation. Thus, the
antibody for LRP5 may lead to a clinically advantageous anabolic effect in bones of patients suffering from osteoporosis.
Conclusions
Mnogość aktualnie publikowanych doniesień na temat nowych, bądź udoskonalonych form farmakoterapii w osteoporozie, sprawia iż w ręce lekarza zajmującego się tym problemem oddane zostają szerokie możliwości doboru rodzaju
leczenia najbardziej odpowiedniego dla danego pacjenta.
Szczególnie w przypadku osteoporozy pomenopauzalnej
istotne są postępy w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania leków z grupy SERM.
The multitude of currently published reports on new or improved forms of pharmacotherapy in osteoporosis gives the
physicians dealing with osteoporosis a wide selection of treatment choices and allows them to select the most appropriate therapy for a given patient. Especially in postmenopausal osteoporosis, the advances in effectiveness and safety of
medicines from the SERM group are important.
Powstanie nowych, coraz skuteczniejszych i bezpiecznych
form farmakoterapii osteoporozy stawia przed środowiskiem
medycznym również pytania o ich miejsce w całokształcie
procesu leczenia oraz uwidacznia konieczność modyfikacji obecnych lub stworzenia nowych schematów terapeutycznych, które w możliwie najskuteczniejszy sposób zapobiegać będą obniżaniu gęstości mineralnej kości, a przede
wszystkim występowaniu złamań. W związku z powszechnością i ciągłym wzrostem częstości występowania osteoporozy,
zwiększenie efektywności leczenia będzie skutkować nie tylko
poprawą zdrowia społeczeństwa, ale również realną redukcją kosztów związanych z opieką zdrowotną i pomocą społeczną dla dotkniętych powikłaniami tego schorzenia osób.
-
-
skin lesions [33]. Oral inhibitor significantly reduces the
level of markers of bone resorption and increases the mineral density of bones.
Wnioski
Najbardziej obiecującą grupą leków wydają się farmaceutyki
oddziałujące na szklak RANKL/RANK/OPG, który ma podstawowe znaczenie w regulacji równowagi pomiędzy procesami tworzenia i resorpcji kości w szerokim zakresie chorób
wynikających z zaburzonego obrotu kostnego. Podstawowe
zalety stosowania przeciwciał monoklonalnych działających
na RANKL to szybsze i silniej wyrażone działanie hamujące
resorpcję kości w stosunku do bisfosfonianów oraz całkowita odwracalność efektu wywieranego na metabolizm tkanki
kostnej i dobry profil bezpieczeństwa [36,37].
-
Deszczyński J. i wsp. – Współczesna farmakoterapia osteoporozy
42
The most promising group of medicines seems to include
pharmaceuticals influencing the RANKL/RANK/OPG pathway that is of uttermost importance in the regulation of balance between the processes of bone formation and bone
resorption in a wide range of diseases following from a disturbed bone turnover. The basic advantages of monoclonal
antibodies acting on RANKL include a faster and stronger
inhibition of bone resorption in comparison to bisphosphonates, and a full reversibility of the effect exerted on metabolism of bone tissue, as well as a good safety profile [36,37].
The development of new, more successful and safer forms
of pharmacotherapy of osteoporosis presents the field of
medicine with new questions concerning their place in the
whole treatment process and shows the need of modification of the existing therapeutic schemes or development
of some new ones, which will be the most effective in preventing the decrease of the mineral density of bones, and,
first of all, in reducing the number of fractures. Due to the
number of cases and constant increase in the incidence of
osteoporosis, improved treatment effectiveness will result
not only in the improvement of social health, but also in
a practical reduction of costs connected with health care
and social care for individuals with disease complications.
Arthroscopy and Joint Surgery, 2011; 7(1-2): 37-43
Deszczyński J. et al. – Current pharmacotherapy of osteoporosis
Piśmiennictwo:References:
1.Reid IR: Anti-resorptive therapies for osteoporosis. Seminars in Cell
and Developmental Biology, 2008; 19(5): 473–78
2. Matsuzaki K, Udagawa N, Takahashi N et al: Osteoclast differentiation
factor (ODF) induces osteoclast-like cell formation in human peripheral blood mononuclear cell cultures. Biochem Biophys Res Commun,
1998; 246: 199–204
3. Nakagawa N, Kinosaki M, Yamaguchi K et al: RANK is the essential signaling receptor for osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis. Biochem Biophys Res Commun, 1998; 253: 395–400
4.Kostenuik P, Nguyen H, McCabe J et al: Denosumab, a fully human
monoclonal antibody to RANKL, inhibits bone resorption and increases bone density in knock-in mice that express chimeric (murine/human)RANKL*. J Bone Miner Res, 2009; 24: 182–95
5.Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS et al: A single-dose placebocontrolled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to
RANKL, in postmenopausal women. 2004. J Bone Miner Res, 2005; 20:
2275–82
21. Boudes P, Ronkin S, Korner P et al: Effects of bazedoxifene (TSE-424),
a novel tissue selective estrogen receptor modulator (SERM), on the incidence of breast pain. Osteoporos Int, 2003; 14(Suppl.7): Abst OC39
22. Miller PD, Chines AA, Christiansen C et al: Effects of bazedoxifene on
BMD and bone turnover in postmenopausal women: 2-Yr results of
a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled study. J
Bone Miner Res, 2008; 23(4): 525–35
23.Silverman SL, Christiansen C, Genant HK et al: Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis: Results from a 3-Year, randomized, placebo- and
active-controlled clinical trial. J Bone Miner Res, 2008; 23(12): 1923–34
24. Kanis JA, Johansson H, Oden A, McCloskey EV: Bazedoxifene reduces
vertebral and clinical fractures in postmenopausal women at high risk
assessed with FRAX. Bone, 2009; 44(6): 1049–54
6. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al: Effects of denosumab on bone
mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin
Endocrin Metab, 2008; 93: 2149–57
25. Pinkerton JV, Archer DF, Utian WH et al: Bazedoxifene effects on the
reproductive tract in postmenopausal women at risk for osteoporosis.
Menopause, 2009; 16(6): 1102–8
7.Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR et al: Two-year treatment with
denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low BMD. J Bone Miner Res, 2007; 22: 1832–41
26. Archer DF, Pinkerton JV, Utian WH et al: Bazedoxifene, a selective estrogen receptor modulator: Effects on the endometrium, ovaries, and
breast from a randomized controlled trial in osteoporotic postmenopausal women. Menopause, 2009; 16(6): 1109–15
8. Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM et al: Effect of denosumab on
bone density and turnover in postmenopausal women with low bone
mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone, 2008; 43: 222–29
9.Brown JP, Prince RL, Deal C et al: Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone
turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res, 2009; 24: 153–61
10. Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD et al: Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis: four year results from a randomized clinical trial. JAMA, 1999; 282:
637–45
27. Mosca L, Grady D, Barrett-Connor E et al: Effect of raloxifene on stroke
and venous thromboembolism according to subgroups in postmenopausal women at increased risk of coronary heart disease. Stroke, 2009;
40(1): 147–55
28. Watts NB, Cooper C, Lindsay R et al: Relationship between changes in
bone mineral density and vertebral fracture risk associated with risedronate: Greater increases in bone mineral density do not relate to greater decreases in fracture risk. J Clin Densitom, 2004; 7(3): 255–61
29.Cummings SR, Karpf DB, Harris F et al: Improvement in spine bone
density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment
with antiresorptive drugs. Am J Med, 2002; 112(4): 281–89
11. Siris E, Harris S, Eastell R et al: Effects of raloxifene on the risk of nonvertebral fractures after 8 years: results from the Continuing Outcomes
Relevant to Evista (CORE) study. J Bone Miner Res, 2004; 20: 1514–24
30.Sarkar S, Mitlak BH, Wong M et al: Relationships between bone mineral density and incident vertebral fracture risk with raloxifene therapy. J Bone Miner Res, 2002; 17(1): 1–10
12.Smith CL, O’Malley BW: Coregulator function: A key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators. Endocr Rev, 2004;
25(1): 45–71
31. Eastell R, Barton I, Hannon RA et al: Relationship of early changes in
bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J
Bone Miner Res, 2003; 18(6): 1051–56
13. Komm BS, Lyttle CR: Developing a SERM: Stringent preclinical selection criteria leading to an acceptable candidate(WAY-140424) for clinical evaluation. Ann N Y Acad Sci, 2001; 949: 317–26
32.Gauthier JY, Chauret N, Cromlish W et al: The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K. Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters, 2008; 18(3): 923–28
14.Miller CP, Collini MD, Tran BD et al: Design, synthesis, and preclinical characterization of novel, highly selective indole estrogens. J Med
Chem, 2001; 44(11): 1654–57
33. Stoch S.A., Wagner JA: Cathepsin K inhibitors: a novel target for osteoporosis therapy. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2008; 83(1):
172–76
15. Musa MA, Khan MO, Cooperwood JS: Medicinal chemistry and emerging strategies applied to the development of selective estrogen receptor modulators (SERMs). Curr Med Chem, 2007; 14(11): 1249–61
34.Bone HG, McClung MR, Roux C et al: Odanacatib, a Cathepsin-K inhibitor for osteoporosis: a two-year study in postmenopausal women
with low bone density. J Bone Miner Res, 2010; 25: 937–47
16.Komm BS, Kharode YP, Bodine PV et al: Bazedoxifene: A selective estrogen receptor modulator with improved selectivity. Endocrinology,
2005; 146(9): 3999–4008
35.Cusick T, PennypackerB, Scott K, Duong L: Effects of odanacatib on
bone mass, turnover and strength in the femoral neck of estrogen deficient adult Rhesus monkeys. In: Proceedings of the American Society
for Bone and Mineral Research Meeting (ASBMR ’09), Denver, CO,
USA, 2009
17.Peano BJ, Crabtree JS, Komm BS et al: Effects of various selective estrogen receptor modulators with or without conjugated estrogens on
mouse mammary gland. Endocrinology, 2009; 150(4): 1897–903
18. Ermer JC, Kotake A, McKeand WE et al: Clinical pharmacology of a novel tissue selective estrogen (WAY-140424) in postmenopausal women following administration for 30 days. J Bone Miner Res, 2000; 15(Suppl.1):
Abst SU430
19.Ermer J, McKeand W, Sullivan P et al: Bazedoxifene dose proportionality in healthy, postmenopausal women. Clin Pharmacol Ther, 2003;
73(2): Abst PII-66
36. McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB et al: Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med., 2006; 354:
821–31
37.Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS et al: A single-dose placebocontrolled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to
RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res, 2004; 19(7):
1059–66
-
-
-
-
-
20.Ronkin S, Clarke L: TSE-424, a novel tissue selective estrogen, reduces biochemical indices of bone metabolism in a dose related fashion. J
Bone Miner Res, 2001; 16(Suppl.1): Abst SU437
43