Ziarniniak grzybiasty (mycosis fungoides, MF) jest najczęstszym

Nr wniosku: 149639, nr raportu: 14077. Kierownik (z rap.): dr Alina Maria Jankowska-Konsur
Ziarniniak grzybiasty (mycosis fungoides, MF) jest najczęstszym chłoniakiem T-komórkowym
rozwijającym się pierwotnie w skórze. MF charakteryzuje się powolnym, wieloletnim przebiegiem, w
którym obserwuje się klasyczną ewolucję zmian skórnych od swędzących, rumieniowych plam i zmian
naciekowych do guzów, często wrzodziejących. W części przypadków dochodzi do rozsiewu
nowotworu do węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych. We wczesnych stadiach choroby
rokowanie jest bardzo dobre, a pięcioletnie przeżycie sięga 95-100%, podczas gdy w stadiach
zaawansowanych średni czas przeżycia wynosi od 2,5 do 5 lat. Dzięki badaniom ostatnich lat udało się
wyodrębnić niektóre czynniki mające wpływ na przebieg i rokowanie w MF, jednak istnieje potrzeba
dalszych badań nad markerami o znaczeniu diagnostycznym i prognostycznym. W omawianym
projekcie ocenialiśmy znaczenie diagnostyczne i prognostyczne czynników proliferacji (Ki-67, MCM-3 i
MCM-7), białka organizującego genom SATB1 oraz metalotionein I i II (MTI/II), niskocząsteczkowych
białek zawierających liczne reszty cysteinowe. Ki-67 jest niehistonowym białkiem jądrowym,
wykorzystywanym jako marker proliferacji w diagnostyce wielu nowotworów. Białka licencjonujące
replikację MCM (minichromosome maintenance proteins) biorą aktywny udział w replikacji DNA, a
badania ostatnich lat wskazują na ich potencjalne znaczenie diagnostyczne i rokownicze w procesach
rozrostowych. Wykazaliśmy, że ekspresja Ki-67 i MCM-3 była znacząco wyższa w zaawansowanych
postaciach MF niże we wczesnych. Dodatkowo, wysoki poziom ekspresji MCM-3 obserwowaliśmy u
chorych z przerzutami do węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych w porównaniu do przypadków
choroby ograniczonych wyłącznie do skóry. Wysoki poziom ekspresji Ki-67 i MCM-3 korelował także z
krótszym czasem przeżycia. Białko organizujące genom SATB1 reguluje ekspresję ponad 1000 genów,
w tym genów odpowiedzialnych za procesy nowotworzenia. Ostatnie badania dokumentują zaburzenia
ekspresji SATB-1 w chorobach rozrostowych. Istnieją także doniesienia sugerujące rolę MTI/II w
regulacji ekspresji onkogenów i czynników transkrypcyjnych. W naszym badaniu opartym o technikę
immunohistochemiczną wykazaliśmy wyższy poziom ekspresji SATB1 oraz MTI/II w zaawansowanych
postaciach MF w porównaniu do wczesnych stadiów, w zmianach skórnych o charakterze naciekowym
w porównaniu do zmian plamistych oraz w przypadkach przerzutów do węzłów chłonnych.
Dodatkowo, wysoki poziom ekspresji MT I/II korelował z obecnością przerzutów odległych.
Przeprowadzone badania wskazują na potencjalne znaczenie diagnostyczne i prognostyczne ww.
czynników.
Mechanizmy rozwoju MF nie są do końca poznane, jednak przypuszcza się, że analogicznie do
nowotworów litych, istotną rolę mogą odgrywać procesy limfangiogenezy i angiogenezy. W naszej
pracy zbadaliśmy ekspresję SOX18, czynnika angiogenezy w MF i stwierdziliśmy, że na poziomie białka
ekspresja SOX18 koreluje z zaawansowanymi zmianami skórnymi (guzy vs. zmiany naciekowe i
plamiste), jak również z zajęciem węzłów chłonnych. Z kolei w badaniu poświęconym czynnikom
limfangiogenezy wykazaliśmy, że ekspresja kluczowego dla procesów limfangiogenezy czynnika
wzrostu śródbłonka naczyniowego -C (vascular endothelial growth factor-C, VEGF-C), jak również
markera limfangiogenezy, podoplaniny (PDPN) jest znacząco wyższa w MF niż w grupie kontrolnej,
którą stanowiła skóra zmieniona zapalnie (wyprysk rozsiany, liszaj płaski). Stwierdziliśmy także, że
gęstość naczyń limfatycznych (LVD) mierzona w oparciu o ekspresję PDPN była znacząco wyższa w
zaawansowanych postaciach MF, w bardziej zaawansowanych zmianach skórnych i u chorych z
zajęciem węzłów chłonnych. Wysoka ekspresja PDPN i VEGFC korelowała ponadto z krótszym czasem
przeżycia. W badaniu poświęconym angiogenezie w MF obserwowaliśmy wyższy poziom ekspresji
CD31, antygenu śródbłonka naczyń krwionośnych, w zaawansowanych stadiach MF, bardziej
naciekowych i rozległych zmianach skórnych, jak również przy zajęciu węzłów chłonnych.
Przeprowadzone badania mogą wskazywać na diagnostyczne i prognostyczne znaczenie omawianych
czynników, a proces angio- i limfangiogenzy może być potencjalnym punktem uchwytu dla
nowoczesnych metod terapeutycznych w leczeniu MF.