N - Wydział Chemii UŁ

Trujące leki, czyli spisek
molekuł?
Jarosław Lewkowski
Katedra Chemii Organicznej, Wydział Chemii,
Uniwersytet Łódzki, Tamka 12, 91-403 Łódź
PRZYPADEK TALIDOMIDU
Talidomid
opracowany w niemieckiej firmie farmaceutycznej Grünenthal.
W okresie między 1957 a 1961 sprzedawany był w 50
krajach pod około 40 nazwami, np Distaval, Talimol, Nibrol,
Sedimide, Quietoplex, Contergan, Neurosedyn.
Przepisywany w tym okresie kobietom cięŜarnym jako
środek przeciwwymiotny, do zwalczania porannych
mdłości oraz jako środek nasenny.
Wszystko to działo się zanim przeprowadzono
właściwe testy na bezpieczeństwo tego leku.
W okresie od 1956 do 1962, około 10,000 dzieci urodziło się z
powaŜnymi uszkodzeniami, przede wszystkim z fokomelia,
czyli wrodzonym brakiem bliŜszych części kończyn.
W 1962, kongres USA wprowadza prawo zobowiązujące
producentów leków uŜywanych w czasie ciąŜy do testowania
ich pod kątem bezpieczeństwa.
Inne kraje podąŜyły za USA wprowadzając takie samo prawo.
O
O
N
O
(S)
N
NH
NH
O
O
TERATOGENNY
O
(R)
O
O
USYPIAJĄCY
•Talidomid działa w jako środek przeciwbólowy w przypadku
trądowego rumienia guzowatego.
Trądowy rumień guzowaty, bolesne schorzenie skóry
towarzyszące trądowi.
•Szpiczak mnogi – duŜa skuteczność
•Skuteczny w przypadku zapalenia pajęczynówki
•choroby Crohn'a,
•kilka innych typów nowotworu
F. Chung, J. Lu, B.D. Palmer, P. Kestell, P. Browett, B. C. Baguley, M. Tingle, L.-M. Ching,
Thalidomide Pharmacokinetics and Metabolite Formation in Mice,
Rabbits, and Multiple Myeloma Patients,
Clinical Cancer Research, 2004, 10, 5949-5956.
RACEMIZACJA
O
O
H
H
N
O
N
O
NH
O
O
NH
O
O
T. Eriksson, S. Bjorkman, B. Roth, A. Fyge, P. Hoglund,
Stereospecific Determination, Chiral Inversion In Vitro and Pharmacokinetics
in Humans of the Enantiomers of Thalidomide, Chirality, 1995, 7, 44-52.
MECHANIZM TERATOGENEZY
O
O
H
H
N
O
N
O
NH
NH
O
O
Izomer R - leczniczy
O
O
Izomer S - teratogenny
H.P. Koch, M.J. Czejka, Evidence for the intercalation of thalidomide into DNA: clue to the molecular
mechanism of thalidomide teratogenicity?, Z Naturforsch C., 1986, 41(11-12):1057-1061.
T.D. Stephens, C.J. Bunde, B.J. Fillmore, Mechanism of action in thalidomide teratogenesis,
Biochem Pharmacol. 2000, 59(12), 1489-1499.
H2N
O
O
H
O
H
N
O
N
NH
O
O
interkalowanie obszarów GC
OH
O
O
wiąŜe się z obszarem GC DNA
MECHANIZM TERATOGENEZY
O
N
O
(S)
O
NH
O
O
H2NH
N
O
N
(S)
O
N
NH
N
O
N
N
N
O
N
N
NH
NH2
NH2
O
O
N
N
N
NH2
O
Interkalacja obszarów G-C
ODSŁONA DRUGA
PIRAMIDON I INNI...
czyli odrobina historii
Me2N
CH3
NO3reduktazy
O
N
N
CH3
NMe2
HNO2
O
N
pH< 7
Aminofenaznon
(Piramidon)
cytochrom P450
N
HO
CH3
HN
N
O
CH3
N
H3C
O
N
NH
O
H2O + N
N + CH3
alkilowanie
-O
P
N
O
O
OH
O
H
H
O
H
P
O-
O-
H
N
NH2
NHAc
OH
NH2
deacetylacja
OEt
Fenacetyna
HN
N-oksydacja
OEt
OEt
hemoglobina
NADH
methemoglobina
NAD
N
O
OEt
Czasy współczesne
czyli … uwaga na reklamę
kiedy boli głowa...
NHAc
OH
Paracetamol
(Apap, Panadol, Gripex, Coldrex,
Fervex)
NHAc
NAc
NHAc
glutation
(GSH)
cytochrom P450
G
3%
S
OH
O
OH
SH
O
GSH
glutation
H
N
C
HOOC
NH2
N
H
C
O
COOH
O
H3C
C
OH
O
C
C
O
CH3
Kwas acetylosalicylowy
(Aspiryna)
O
Ketoprofen
COOH
NaduŜywanie aspiryny moŜe powodować
uszkodzenia w obrębie nerek.
NaduŜywanie ketoprofenu (ketonal etc)
skutkuje retencją sodu i puchnięciem kończyn.
COOH
COOH
MeO
O
COOH
Ketoprofen
(ketonal, profenid)
Ibuprofen
(Ibufen, Nurofen, Ibum)
Naproksen
(Aleve, Naproxenium)
Uwaga na reklamę
czyli coś na Ŝołądek
H3C
OCH3
H
N
N
H3CO
CH3
S
O
N
Omeprazol (Helicid, Bioprazol, Losec, Antra,
Gastroloc, Mopral, Omepral, Prilosec,
Zegerid, Segazole, Xelopes)
H3CO
H
N
F2HCO
N
S
O
Pantoprazol (Controlock)
N
OCH3
H3C
OCH3
H3 C
OCH3
CH3
CH3
N
N
N
N
H
H3CO
H3 C
N
S
O
H3CO
OCH3
SH
CH3
N
H
H3 C
E
N
N
N
S
H3CO
SH
E
OCH3
CH3
N
N
H
S
O
S
E
H3CO
N
H
S
OH
H+/K+-ATP-aza
Mechanizm działania inhibitorów H+/K+-ATP-azy na przykładzie omeprazolu
Lek przeciwhistaminowy, czyli blokujący receptor
histaminowy H2
H
N
S
O
CH3
NO2
Ranitydyna
(Ranigast, Ranimax)
N CH3
H3C
H
N
H
N
H
N
CH3
NO2
ugrupowanie nitroiminomocznikowe zwiększa
lipofilowość cząsteczki co zwiększa siłę
działania.
Akt II
Trują, a dobre
O
O
Cl
O
P
N
NH
O
P
N
NH
Cl
O
Cl
OH
Cyklofosfamid
HO
O
Cl
P
H2N
Cl
Cl
O
HO
O
Cl
P
H2N
N
Cl
O
P
N
NH2
+
N
O
akroleina
Cl
postać aktywna
HO
O
Cl
P
H2N
OH
H2N P O
N
N
O
N
N
N
DNA
DNA N
NH
NH2
N
N
O
NH
H2N
N
O
N DNA
N
HN
NH2
O
O
+
SO3Na
SO3Na
HS
S
mesna
(anti-uron)
EWG
+
Nu:
Nu
EWG
Uogólniona addycja Michaela
O
Cl
O
P
NH
O
O
Cl
SO3Na
P
N
NH
Cl
S
SO3Na
mafosfamid
N
+
Cl
OH
HS
O
OH
O
O
OH
O
OH
OH
OH
OCH3 O
O
OH
O
OH
OCH3 O
OH
O
CH3
OH
CH3
NH2
Doksorubicyna
O
OH
NH2
Epirubicyna
Tlenek azotu
Jest określany jako "endothelium derived relaxing factor" czyli EDRF, co
oznacza rozkurczowy czynnik pochodzenia śródbłonkowego.
O
H2N
CH
O
H2N
C OH
CH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
NH
C
N O
+
CH2
NH
NH
NH2
C O
NH2
C OH
Azotany organiczne
O
N
R1
O
O
H
O
N
O
+
N
O
O
reduktaza
R
SH
O
Stopniowe uwalnianie NO
R
S
N
H
Azotany organiczne
O2N
O2N O
O NO2
O2N O
Triazotan gliceryny
NO2
O
O
O
O
O2N
Tetraazotan pentaerytrylylu
O NO2
O NO2
O
O
O
O
O2N O
NO2
Diazotan izosorbidu
HO
5-monoazotan izosorbidu
O
O
N
N
O
CH2
N
C
O
N
N
O
CH2
N
N
C
O
NH
molsidonina
O
N
O
N
N
N
CH2
O
C
N
Synteza molsidominy
O
O
H
O
NaNO2
H
HCN
N
O
H3O+
N
HN
NH2
N
CN
O
N
N
CN
H 3O +
O
O
N
N
O
CH2
N
C
O
Cl
N
O
O
O
N
N
CH2
N
C
O
NH
A teraz trucizny
w rzeczy samej
O
O
N
P
O
SARIN
P
F
O
OH
TABUN
esteraza acetylocholinowa
CN
N
O
P
O
O
esteraza acetylocholinowa
O
P
O
O
esteraza acetylocholinowa
Hem z hemoglobiny
HOOC
HOOC
HOOC
H2
CH C
NH2
N
N
Fe
NH
N
Fe
N
NH
N
H2C
CH
HOOC
NH2
N
HISTYDYNA DYLATALNA
Hem z hemoglobiny i tlenek węgla
HOOC
H2
CH C
NH2
NH
HOOC
H2
CH C
NH
N
N
NH2
Fe 2
Fe
C Wielokrotnie mocniejsze wiązanie
C
O
O
H2C
Wyizolowany hem
HOOC
2
H
N
N
CH
NH2
HISTYDYNA DYLATALNA
Hem z hemoglobiny i cyjanek lub azydek
HOOC
H2
CH C
N
NH2
HOOC
H2
CH C
NH2
Fe
NH
N
Fe3
3
C
HOOC
H2
CH C
NH2
H2O
NH
N
NH
N
Fe
N-
3
N+
N-
Arszenik, arsenin i arsenian
O-
O
OO-
As
zastępuje
-
O
O
O-
P
w reakcjach fosforylacji
O
OO
O
As
OO-
O
O
O
CH
OH
O
P
O
CH
As
S
OH
O-
H2C
O-
O-
O
zamiast
O-
H2C
P
O-
O
P
O
O-
O
O-
Strychnina
Bywa stosowana w weterynarii
jako lek wzmacniający.
N
Otrzymywana z kulczyby wronie
oko (Strychnos nuxvomica)
N
O
O
Poprawia przewodnictwo
interneuronowe i likwiduje
ograniczenia ruchowe na
poziomie rdzenia kręgowego
Bardzo toksyczna DL = 5 mg
Alkaloidy kurary
Tubokuraryna
H3CO
N
H
CH3
O
HO
O
H3C
H3C
OH
N
OCH3
Są to związki powodujące
blok niedepolaryzacyjny. Ich
działanie polega na kompetencyjnym antagonizmie z
acetylocholiną o dostęp do
receptorów płytki mięśniowej.
Zmniejszenie dostępu acetylocholiny powoduje zachamowanie przewodnictwa i co
za tym idzie zwiotczenie
mięśni szkieletowych. Tak
działają
równieŜ
leki
kuraryzujące.
Leki kuraryzujące
O
CH3
H3C
H3C
H
N
N
CH3
H
H
H
H3C
O
PAVULON
I to na razie wszystko…
do następnych reklam