Pdf version

artykuł Poglądowy
Nowe doustne anty­koagulanty –
jeszcze nie koniec drogi
Ganesan Karthikeyan1,2 , John W. Eikelboom1, Jack Hirsh1
1 Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada
2 Department of Cardiology, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, Indie
Słowa kluczowe
Streszczenie
antagoniści
witaminy K (VKE),
apiksaban,
dabigatran, doustne
antykoagulanty,
riwaroksaban
Ostatnio ogłoszono wyniki 3 dużych randomizowanych badań klinicznych, dotyczących inhibitorów
aktywnego czynnika X w prewencji żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej. Dostępne są także wyniki
najnowszych badań dotyczących doustnych inhibitorów trombiny. W niniejszej pracy przeglądowej
autorzy starają się spojrzeć w sposób wyważony na wady i zalety nowych, doustnych antykoagu‑
lantów i zastanawiają się nad przyszłością tych związków w praktyce klinicznej.
Adres do korespondencji:
Ganesan Karthikeyan, MD, DM,
Hamilton General Hospital,
237 Barton Street East,
Hamilton, ON, Canada L8L 2X2,
tel.: 001‑905‑527‑0271,
fax: 001‑905‑521‑1166
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 28.10.2008.
Przyjęta do druku: 30.10. 2008.
Zgłoszono sprzeczność interesów.
Dr Eikelboom zgłasza następujące
fakty: honoraria konsultanckie
i/lub honoraria od firm: Astra
Zeneca, Boehringer Ingelheim,
Bristol Myer Squibb, Corgenix,
Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly,
GlaxoSmithKline, Haemoscope,
McNeil, Sanofi Aventis; i/lub
wsparcie niepieniężne z firm:
Accumetrics, Aspirin Works,
Bayer, Boehringer Ingelheim,
Bristol Myer Squibb, Corgenix,
Dade Behring, GlaxoSmithKline
and Sanofi Aventis.
Pol Arch Med Wewn. 2009;
119 (1‑2): 53-59
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2009
Leki przeciw­krzepliwe są podstawą leczenia i pre‑
wencji chorób zakrzepowo­‑zatorowych.1,2 Obec‑
nie do leczenia ostrych stanów zakrzepowo­
‑zatorowych, często w szpitalu, stosuje się leki
podawane poza­jelitowo, natomiast do długo­
trwałej anty­koagulacji wykorzystuje się leki do‑
ustne (pochodne kumaryny).2 Przez ostatnie po‑
nad 65 lat jedynymi dostępnymi doustnymi anty­
koagulantami były leki z grupy antagonistów wi‑
taminy K (vitamin K antagonists – VKA), takie jak
warfaryna. VKA są skuteczne w prewencji i lecze‑
niu żylnej choroby zakrzepowo­‑zatorowej (venous
thromboembolism – VTE), w prewencji zatorowości
kardiogennej w krążeniu dużym (np. w migota‑
niu przed­sionków i zastawkowych wadach serca)
oraz w przed­łużonym leczeniu zawału serca.3 Leki
te mają jednak poważne ograniczenia, takie jak
inter­akcje z innymi lekami i pokarmem, prowa‑
dzące do zmiennej aktywności anty­koagulacyjnej,
co z kolei powoduje konieczność częstego monito‑
rowania krzepliwości krwi.3 Monitorowanie lecze‑
nia przeciw­krzepliwego jest uciążliwe i może być
stresujące dla chorego i lekarza. Dlatego istnieje
zapotrzebowanie na leki alternatywne do VKA,
które można by stosować doustnie bez koniecz‑
ności monitorowania efektu anty­koagulacyjnego.
Spowodowało to podjęcie badań nad stworze‑
niem drobnocząsteczkowych substancji, aktyw‑
nych po podaniu doustnym, działających swoiście
na określone enzymy układu krzepnięcia.
Aby mogły powstać nowe doustne anty­
koagulanty niewymagające monitorowania, trze‑
ba było pokonać trzy przeszkody. Pierwsza z nich
to lepsze poznanie struktury miejsca aktywnego
enzymów krzepnięcia i zaprojektowanie małych
cząsteczek pasujących do tego miejsca jak klucz
do zamka. Druga to zaplanowanie, w jaki spo‑
sób chronić te małe cząsteczki przed inaktywacją
podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego.
I trzecia – to zapewnienie osiągania bezpiecznego
i skutecznego stężenia leku we krwi bez koniecz‑
ności rutynowego dostosowywania dawki.
Na zaawansowanych etapach badań klinicz‑
nych jest kilka drobnocząsteczkowych doust‑
nych inhibitorów trombiny lub czynnika Xa.4
Spożywanie posiłków nie wpływa na działanie
tych inhibitorów, mają one mały potencjał inter­
akcji z innymi lekami oraz, ponieważ cechują
się znacznie bardziej przewidywalną zależnością
efektu od dawki niż VKA – stosuje się je w sta‑
łych dawkach bez monitorowania krzepliwo‑
ści krwi. Wyniki wcześniejszych badań klinicz‑
nych poza­jelitowych5 i doustnych6 bezpośred‑
nich inhibitorów trombiny oraz poza­jelitowych
pośrednich inhibitorów czynnika Xa7 potwier‑
dziły, że zarówno trombina, jak i aktywowany
czynnik X stanowią obiecujące cele dla nowych
doustnych anty­koagulantów. Wyniki nowszych
badań klinicznych III fazy wskazują, że stoso‑
wanie tych doustnych leków w stałych dawkach
bez rutynowego monitorowania efektu anty­
koagulacyjnego prawdo­podobnie jest bezpiecz‑
ne i skuteczne.8 ­‑10 Te ostatnie obserwacje dają
nadzieję na to, że te wygodniejsze w stosowaniu,
skuteczniejsze i bezpieczniejsze doustne anty­
koagulanty wkrótce zastąpią VKA.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Nowe doustne anty­koagulanty – jeszcze nie koniec drogi
1
Tabela 1 Badania III fazy porównujące dabigatran z enoksaparyną u chorych poddawanych aloplastyce stawu
REMODEL8
RENOVATE9
REMOBILIZE10
operacja
aloplastyka stawu kolanowego
aloplastyka stawu biodrowego
aloplastyka stawu kolanowego
dabigatran – dawka i czas podania
220 lub 150 mg/d
220 lub 150 mg/d
220 lub 150 mg/d
1–4 h po operacjia
1–4 h po operacjia
6–12 h po operacjia
enoksaparyna – dawka i czas podania
40 mg 1 × dz., wieczorem
przed operacją
40 mg 1 × dz., wieczorem
przed operacją
30 mg 2 × dz., 12–24 h
po operacji
czas trwania leczenia
6–10 dni
28–35 dni
12–15 dni
dabigatran 220 mg
36,4
6,0
31,1
dabigatran 150 mg
40,5
8,6
33,7
enoksaparyna
37,7
6,7
25,3
dabigatran 220 mg
1,5
2,0
0,6
dabigatran 150 mg
1,5
1,3
0,6
enoksaparyna
1,3
1,6
1,4
wynik badania (skuteczność)
dabigatran nie gorszy
od enoksaparyny
dabigatran nie gorszy
od enoksaparyny
dabigatran gorszy
od enoksaparyny
główny punkt końcowy (%)b
poważne krwawienia (%)c
a rozpoczynając od połowy dawki
b jakakolwiek żylna choroba zakrzepowo‑zatorowa lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny
c Definicje poważnego krwawienia były inne w badaniach z dabigatranem i w badaniach z riwaroksabanem, co przyczyniło się do dużych różnic
pod tym względem.
Nowe doustne anty­koagulanty są najbardziej
potrzebne do zapobiegania zatorowości kardio‑
gennej u chorych z migotaniem przed­sionków
lub sztucznymi zastawkami serca.3 Ponieważ jed‑
nak koszty opracowania nowego leku przeciw­
krzepliwego są wysokie, badania kliniczne nad
nowym lekiem często rozpoczyna się od pre‑
wencji zakrzepicy żylnej, gdyż w tym przypad‑
ku potrzebna jest znacznie mniej liczna próba
i czas obserwacji jest krótszy. Takie podejście
zakłada, że skuteczność leku w prewencji VTE
pozwala przewidywać skuteczność w innych
wskazaniach.
Pierwszym nowym anty­koagulantem aktyw‑
nym po podaniu doustnym, który został poddany
ocenie klinicznej, był inhibitor trombiny – ksyme‑
lagatran. Jest on prolekiem, który po wchłonięciu
z jelita cienkiego ulega szybkiej bio­transformacji
do substancji czynnej – melagatranu. Okres pół‑
trwania ksymelagatranu w osoczu wynosi 4–5 go‑
dzin; podaje się go doustnie 2 × dziennie.11 Dzięki
przewidywalnemu efektowi anty­koagulacyjnemu
ksymelagatran stosowano w stałych dawkach bez
monitorowania krzepliwości krwi i oceniano w du‑
żych badaniach III fazy dotyczących profilaktyki
zakrzepicy u pacjentów ortopedycznych obciążo‑
nych dużym ryzykiem, leczenia VTE oraz prewen‑
cji zatorowości kardiogennej u chorych z migota‑
niem przed­sionków bez zastawkowej wady serca.12
Badania te wykazały, że ksymelagatran:
1 stosowany pooperacyjnie jest bezpiec‑
zny i skuteczny w prewencji zakrzepicy żylnej
u chorych poddawanych planowym zabiegom
ortopedycznym
2 stanowi skuteczną i bezpieczną alternatywę
dla heparyny drobnocząsteczkowej (low mo‑
2
lecular-weightLMWH) i następnie warfaryny
w krótkoterminowym leczeniu VTE
3 jest równie skuteczny i bezpieczny jak warfary‑
na w prewencji udaru mózgu u chorych z migot‑
aniem przed­sionków.12 Niestety dalszych badań
klinicznych z ksymelagatranem zaniechano z po‑
wodu jego hepatotoksyczności.13 Niemniej jed‑
nak wyniki badań nad ksymelagatranem były
przełomowe, ponieważ po raz pierwszy wykaza‑
no, że szybko działający doustny anty­koagulant
można stosować bez monitorowania krzepliwości
krwi, oraz że stosowany w ten sposób może
zastąpić pochodne kumaryny, dzięki czemu
ogromnie zwiększy wygodę długo­trwałej terapii
przeciw­krzepliwej.
W dalszej części tego przeglądu omówimy aktu‑
alny stan badań nad trzema najbardziej zaawan‑
sowanymi nowymi doustnymi anty­koagulantami
– dwoma inhibitorami czynnika Xa i inhibitorem
czynnika IIa, oraz spróbujemy przewidzieć ich
przyszłą rolę w praktyce klinicznej.
Stan aktualny Eteksylan dabigatranu Eteksylan
dabigatranu jest doustnym bezpośrednim inhibi‑
torem trombiny, przekształcanym po wchłonięciu
z przewodu pokarmowego w aktywny meta­bolit
– dabigatran.14 Konwersja do aktywnego meta­
bolitu rozpoczyna się w jelicie, a kończy w wątro‑
bie. Lek ma małą dostępność bio­logiczną po po‑
daniu doustnym (ok. 6%), więc do osiągnięcia
odpowiedniego stężenia w osoczu trzeba stoso‑
wać dość duże dawki. Wchłanianie zależy od kwa‑
śnego środowiska i zmniejsza się o 20–25% przy
równo­czesnym przyjmowaniu inhibitora pom‑
py protonowej.15 Stężenie dabigatranu w oso‑
czu osiąga szczyt w 2 godziny po podaniu do‑
ustnym, a okres pół­trwania u osób z zachowaną
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)
czynnością nerek wynosi 12–17 godzin, co umoż‑
liwia dawkowanie 1 × dziennie.4 Około 20% leku
ulega koniugacji i wydaleniu z żółcią, a pozostałe
80% jest wydalane w postaci niezmienionej przez
nerki.14,15 Dlatego też eteksylan dabigatranu jest
przeciw­wskazany u chorych z niewydolnością ne‑
rek. W meta­bolizmie eteksylanu dabigatranu nie
uczestniczy układ cytochromu P450. Eteksylan
dabigatranu jest substratem glikoproteiny P, biał‑
ka działającego m.in. jako pompa usuwająca z ko‑
mórki różne leki, dlatego zaleca się stosowanie
mniejszych dawek u chorych leczonych amioda‑
ronem. U chorych leczonych eteksylanem dabi‑
gatranu przeciw­wskazana jest chinidyna.
W jednym z wczesnych badań nad ustaleniem
dawkowania eteksylanu dabigatranu u chorych
poddawanych aloplastyce stawu bio­drowego
stwierdzono, że lek jest skuteczny w szerokim
zakresie dawek 12,5–300 mg na dobę.16 W póź‑
niejszym dużym badaniu II fazy u chorych pod‑
dawanych aloplastyce stawu bio­drowego lub kola‑
nowego oceniano skuteczność dawek 50–300 mg
i stwierdzono znamienne, zależne od dawki
zmniejszenie częstości VTE oraz częstsze wystę‑
powanie poważnych krwawień w przypadku więk‑
szych dawek. Dawki 150 i 250 mg 2 × dziennie
były najskuteczniejsze.6 Jednak we wszystkich
późniejszych badaniach III fazy oceniano etek‑
sylan dabigatranu w dawkach 150 mg i 250 mg
stosowanych 1 × dziennie.8­‑10 W meta­analizie ba‑
dań II i III fazy (łącznie 4 badania obejmujące bli‑
sko 7000 chorych) dabigatran w dawce 150 lub
250 mg/d okazał się podobnie skuteczny w pre‑
wencji VTE jak enoksaparyna (ryzyko względne
[risk ratio – RR]: 1,06, 95% CI: 0,97–1,16; p = 0,22),
bez zwiększenia ryzyka krwawienia (dane niepu‑
blikowane). Interpretację tych wyników utrudnia‑
ją różnice między badanymi populacjami chorych,
dawkami i czasem podawania leków oraz cza‑
sem trwania ocenianego leczenia (tabela 1 ). Naj‑
istotniejsza różnica między badaniami dotyczy
dawki i czasu podawania enoksaparyny, co wy‑
nika z odmiennej praktyki w Ameryce Północ‑
nej i Europie. W jedynym północnoamerykań‑
skim badaniu, w którym porównywano eteksy‑
lan dabigatranu z enoksaparyną w dawce 30 mg
2 × dziennie stwierdzono, że przy tym schema‑
cie dawkowania eteksylan dabigatranu był gor‑
szy od enoksaparyny.10
Eteksylan dabigatranu w dawkach 50 mg,
150 mg i 300 mg 2 × dziennie porównano z war‑
faryną (w dawce dostosowywanej do utrzyma‑
nia INR 2–3) w badaniu z udziałem 502 chorych
z migotaniem przed­sionków.17 Zgodnie z czyn‑
nikowym projektem badania chorych leczonych
dabigatranem poddano też odrębnej randomiza‑
cji do grupy otrzymującej kwas acetylosalicylowy
w dawce 81 mg lub 325 mg 1 × dziennie i do gru‑
py placebo. Skojarzenie kwasu acetylosalicylo‑
wego i eteksylanu dabigatranu w dawce 300 mg
2 × dziennie wiązało się ze zwiększeniem czę‑
stości poważnych krwawień i zostało zaniecha‑
ne. Pacjentów obserwowano następnie w próbie
otwartej przez 16 miesięcy.18 Najlepsze połączenie
skuteczności i bezpieczeństwa zaobserwowano
dla dawki 150 mg 2 × dziennie. Na podstawie tych
doświadczeń zaprojektowano obecnie trwające
fundamentalne badanie III fazy, w którym 18 000
chorych przydzielono losowo do grupy otrzy‑
mującej eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg
lub 150 mg 2 × dziennie i do grupy otrzymującej
warfarynę w dawce dostosowywanej (INR 2–3).
Ogłoszenie wyników jest spodziewane we wrze‑
śniu 2009 roku. To badanie powinno dać osta‑
teczną odpowiedź na pytania o skuteczność i bez‑
pieczeństwo eteksylanu dabigatranu w prewen‑
cji powikłań zakrzepowo­‑zatorowych u obcią‑
żonych dużym ryzykiem chorych z migotaniem
przed­sionków.
Riwaroksaban Riwaroksaban wiąże się wybiór‑
czo z miejscem aktywnym czynnika Xa, nieza‑
leżnie od tego czy jest on wolny, czy związany
w kompleksie protrombinazy. Lek hamuje ten
enzym w sposób kompetycyjny i odwracalny.19
Biodostępność wynosi >80% po podaniu doust‑
nym i nie zmienia się po przyjęciu leku z posił‑
kiem. Stężenie w osoczu osiąga szczyt po oko‑
ło 3 godzinach, a okres pół­trwania wynosi 9 go‑
dzin.15 Okres półtrwania może być wydłużony
u osób w podeszłym wieku. Dwie trzecie dawki
leku zostaje wydalone przez nerki, a pozostała
część z kałem. Podobnie jak eteksylan dabigatra‑
nu, riwaroksaban jest przeciw­wskazany u chorych
z niewydolnością nerek. Wydalanie riwaroksaba‑
nu przez przewód pokarmowy odbywa się za po‑
średnictwem glikoprotei­ny P. Riwaroksaban jest
meta­bolizowany w wątrobie, co najmniej częścio‑
wo w mechanizmie zależnym od cytochromu P450
(CYP). Dlatego inhibitory CYP3A4 i glikoprote‑
iny P (np. ketokonazol, ritonawir) mogą zwięk‑
szać stężenie leku w osoczu.15
W dwóch wczesnych badaniach dawkowa‑
nia oceniano riwaroksaban u chorych poddawa‑
nych aloplastyce stawu bio­drowego lub kolano‑
wego.20,21 Stwierdzono płaską krzywą zależno‑
ści efektu od dawki w odniesieniu do skuteczno‑
ści w prewencji VTE, ale zależny od dawki wzrost
ryzyka krwawienia. Uznano, że optymalna daw‑
ka mieści się w zakresie 5–20 mg/d. W innym
badaniu II fazy u chorych poddawanych alopla‑
styce stawu bio­drowego uzyskano podobne wy‑
niki, tak więc do badań III fazy wybrano dawkę
10 mg/d.22
Do tej pory ukończono 4 badania III fazy
oceniające riwaroksaban w profilaktyce VTE
i we wszystkich wykazano jego przewagę nad
enoksaparyną.23­‑ 26 Metaanaliza dostępnych da‑
nych dotyczących riwaroksabanu (7 badań obej‑
mujących 7000 chorych) wskazuje, że ma on prze‑
wagę nad enoksaparyną w prewencji VTE (RR:
0,48, 95% CI: 0,41–0,57; p <0,001), ale też zwięk‑
sza częstość klinicznie istotnych pomniejszych
krwawień (dane niepublikowane). Podobnie jak
w przypadku badań z dabigatranem badania ri‑
waroksabanu różniły się istotnie pod względem
badanej populacji, dawki i czasu podawania bada‑
nych leków oraz czasu trwania leczenia (tabela 2).
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Nowe doustne anty­koagulanty – jeszcze nie koniec drogi
3
Tabela 2 Badania III fazy porównujące riwaroksaban z enoksaparyną u chorych poddawanych aloplastyce stawu
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
RECORD 4
operacja
aloplastyka stawu
biodrowego
aloplastyka stawu
biodrowego
aloplastyka stawu
kolanowego
aloplastyka stawu
kolanowego
riwaroksaban – dawka
i czas podania
10 mg 1 × dz., 6–8 h
po zamknięciu rany
10 mg 1 × dz., 6–8 h
po zamknięciu rany
10 mg 1 × dz., 6–8 h
po zamknięciu rany
10 mg 1 × dz., 6–8 h
po zamknięciu rany
enoksaparyna – dawka
i czas podania
40 mg 1 × dz., 12 h przed operacją
40 mg 1 × dz., 12 h przed operacją
40 mg 1 × dz.,
12 h przed operacją
30 mg 2 × dz., 12–24 h po operacji
czas trwania leczenia
31–39 dni
riwaroksaban 31–39 dni
10–14 dni
10–14 dni
enoksaparyna 10–14 dni
główny punkt końcowy (%)a
riwaroksaban
1,1
2,0
9,6
6,9
enoksaparyna
3,7
9,3
18,9
10,1
riwaroksaban
0,3
<0,1
0,6
0,7
enoksaparyna
0,1
<0,1
0,5
0,3
wynik badania (skuteczność)
riwaroksaban lepszy
riwaroksaban lepszy
riwaroksaban lepszy
riwaroksaban lepszy
poważne krwawienia (%)b
a jakakolwiek żylna choroba zakrzepowo‑zatorowa lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny
b Definicje poważnego krwawienia były inne w badaniach z dabigatranem i w badaniach z riwaroksabanem, co przyczyniło się do dużych różnic
pod tym względem
Krótszy czas trwania leczenia w grupie enoksapa‑
ryny, w porównaniu z grupą riwaroksabanu w ba‑
daniu RECORD 2 przyczynił się do dużej różnicy
skuteczności leczenia w tym badaniu (tabela 2).24
W badaniu RECORD 4, w którym przyjęto pół‑
nocnoamerykańskie dawkowanie enoksapary‑
ny (2 × dziennie), przewaga riwaroksabanu nad
enoksaparyną była mniejsza. Ponadto znacznie
mniejsza niż zwykle częstość VTE w grupie kon‑
trolnej chorych poddawanych aloplastyce stawu
kolanowego w badaniach RECORD 3 i 4 sugeru‑
je, że do tych badań zakwalifikowano chorych ob‑
ciążonych mniejszym ryzykiem.25,26
Riwaroksaban oceniono też w leczeniu zakrze‑
picy żył głębokich w 2 badaniach fazy II. W obu
oceniano różne dawki riwaroksabanu, w porów‑
naniu z krótkotrwałym stosowaniem enoksapa‑
ryny i następczym podawaniem VKA przez 3 mie‑
siące. Riwaroksaban zmniejszył nasilenie zakrze‑
picy ocenianej w seryjnych badaniach ultrasono‑
graficznych27 oraz częstość występowania zgonu
związanego z VTE, zakrzepicy żył głębokich lub
zatorowości płucnej (złożony punkt końcowy)28 .
Podobnie jak w badaniach dotyczących prewencji
VTE, skuteczność nie zależała od dawki. W trwa‑
jących badaniach III fazy ocenia się dawkę 20 mg
1 × dziennie w leczeniu VTE i w prewencji udaru
mózgu u chorych z migotaniem przed­sionków.
Apiksaban Apiksaban jest małą cząsteczką wy‑
biórczo i odwracalnie hamującą czynnik Xa, za‑
równo wolny, jak i związany, podobnie jak riwa‑
roksaban. Biodostępność leku po podaniu doust‑
nym wynosi 50% i nie zależy od posiłków, a okres
półtrwania w osoczu w stanie stacjonarnym –
9–14 godzin.29 Apiksaban jest meta­bolizowany
w wątrobie zarówno przez CYP 3A4, jak i nieza‑
leżnie od CYP. Lek jest wydalany głównie z kałem,
a droga nerkowa odpowiada za eliminację około
25% dawki.29 Potencjalne inter­akcje apiksabanu
4
z innymi lekami są podobne jak w przypadku
riwaroksabanu.
W badaniu II fazy porównywano apiksaban
z enoksaparyną i warfaryną u chorych podda‑
wanych aloplastyce stawu kolanowego.30 Do tego
badania zakwalifikowano 1238 chorych, których
przydzielono losowo do przyjmowania 1 z 6 da‑
wek apiksabanu (5, 10 lub 20 mg, podawanych
1 × dziennie albo w 2 dawkach podzielonych) lub
enoksaparyny w podwójnie ślepej próbie, albo
warfaryny w próbie otwartej (docelowy INR 1,8–
3,0). Stosowanie apiksabanu i enoksaparyny roz‑
poczęto 12–24 godzin po operacji, a warfaryny –
wieczorem poprzedniego dnia. Leczenie prowa‑
dzono przez 10–14 dni. W porównaniu z enoksa‑
paryną lub warfaryną apiksaban w każdej z dawek
zmniejszył częstość głównego punktu końcowe‑
go (VTE rozpoznana w obowiązkowo wykonywa‑
nej flebografii i zgon z jakiejkolwiek przyczyny).
Stwierdzono zależność skuteczności od dawki,
ale i znamienne, zależne od dawki zwiększenie
częstości wszystkich zweryfikowanych powikłań
krwotocznych. Na podstawie wyników tego ba‑
dania do oceny w badaniu III fazy wybrano daw‑
kę 2,5 mg 2 × dziennie i 5 mg 1 × dziennie. Apik‑
saban oceniano również w badaniu dawkowa‑
nia u chorych z objawową zakrzepicą żył głębo‑
kich. W badaniu tym apiksaban (5 mg 2 × dzien‑
nie, 10 mg 2 × dziennie lub 20 mg 1 × dziennie)
porównywano z leczeniem obejmującym stoso‑
wanie LMWH i następnie VKA przez łącznie 84–
91 dni.31 Częstość głównego punktu końcowego
(oceniane łącznie: nawrót objawowej VTE i bez‑
objawowe pogorszenie w obustronnym ultraso‑
nograficznym teście uciskowym lub scyntygrafii
perfuzyjnej płuc) była podobna w grupach apik‑
sabanu i LMWH + VKA, i nie stwierdzono zależ‑
ności efektu od dawki apiksabanu. Główne punk‑
ty końcowe dotyczące bezpieczeństwa (poważne
oraz klinicznie istotne pomniejsze krwawienia
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)
oceniane łącznie) również występowały z podob‑
ną częstością w obu grupach.31
W jedynym zakończonym badaniu III fazy do‑
tyczącym stosowania apiksabanu w prewencji
VTE, obejmującym 3195 chorych poddawanych
aloplastyce stawu kolanowego, apiksaban w daw‑
ce 2,5 mg 2 × dziennie, w porównaniu z enoksa‑
paryną 30 mg 2 × dziennie, nie spełnił kryteriów
statystycznych równo­ważności (non­‑inferiority),
ale znamiennie rzadziej powodował krwawienia.
Częstość głównego, złożonego punktu końcowego
(jakakolwiek VTE i zgon z jakiejkolwiek przyczy‑
ny) była zbliżona w obu grupach (9,0% vs 8,9%).32
U chorych otrzymujących apiksaban zaznaczyła
się tendencja do rzadszego występowania poważ‑
nych krwawień (0,7% vs 1,4%, p = 0,053), a krwa‑
wienia istotne klinicznie były znamiennie rzad‑
sze (2,9% vs 4,3%, p = 0,034).32 Dalszych szcze‑
gółów można oczekiwać po ogłoszeniu wyników
tego badania jeszcze w tym roku.
wiąże się z zakrzepicą na cewniku.36 Na podstawie
tych obserwacji można podejrzewać, że inhibito‑
ry czynnika Xa będą mniej skuteczne niż inhibi‑
tory trombiny (takie jak dabigatran) w prewen‑
cji powikłań zakrzepowo­‑zatorowych u chorych
z mechanicznymi zastawkami serca.
Oprócz skuteczności i bezpieczeństwa w ba­
daniach klinicznych poświęconych prewencji VTE,
na akceptację i wykorzystywanie nowych doust‑
nych anty­koagulantów w praktyce klinicznej wpły‑
ną również odległe dane o bezpieczeństwie i kosz‑
ty leczenia. Eteksylan dabigatranu i riwaroksaban
zostały zarejestrowane w Europie i Kanadzie, a ich
cena jest podobna do ceny profilaktycznych da‑
wek LMWH. Badania III fazy prowadzone u cho‑
rych z migotaniem przed­sionków i chorych z VTE,
jeszcze trwające lub bliskie ukończenia, dostar‑
czą dodatkowych danych na temat skuteczności
oraz długo­terminowego bezpieczeństwa stoso‑
wania tych leków.
Przyszłość doustnych inhibitorów czynnika Xa i trombiny Wyniki badań III fazy z eteksylanem dabiga‑
Piśmiennictwo
tranem, riwaroksabanem i apiksabanem są obie‑
cujące w zapobieganiu VTE u chorych podda‑
wanych operacjom ortopedycznym. W przeciw­
ieństwie jednak do prewencji VTE w ortopedii,
gdzie leki poza­jelitowe prawdo­podobnie utrzy‑
mają dominującą pozycję, doustne VKA są lekami
przeciw­zakrzepowymi pierwszego wyboru u cho‑
rych z migotaniem przed­sionków, z protezami za‑
stawek serca oraz wymagających ambulatoryjnej
kontynuacji leczenia w ramach wtórnej prewencji
VTE. Dlatego też pełniejszy obraz użyteczności
klinicznej nowych doustnych anty­koagulantów
wyłoni się dopiero, gdy będą dostępne wyniki du‑
żych, trwających obecnie badań III fazy u chorych
z migotaniem przed­sionków i u chorych z rozpo‑
znaną VTE. Opierając się na doświadczeniu z VKA,
można przypuszczać, że lek doustny wykazujący
skuteczność w którejkolwiek z tych sytuacji może
być skuteczny i bezpieczny również w innych. Po‑
nieważ jednak optymalne schematy dawkowania
różnych anty­koagulantów prawdo­podobnie będą
różne w poszczególnych wskazaniach, potencjal‑
nie wartościowy lek może zostać odrzucony i utra‑
cony dla praktyki klinicznej, jeśli w badaniach uży‑
je się zbyt małej dawki. Dotychczasowe doświad‑
czenia z inhibitorami podawanymi poza­jelitowo
wskazują, że zarówno doustne inhibitory czyn‑
nika Xa, jak i inhibitory trombiny będą skutecz‑
ne w większości wskazań. Wyjątek mogą stano‑
wić protezy zastawkowe serca, ponieważ w tej sy‑
tuacji prawdo­podobnie większy udział w rozwoju
zakrzepicy ma aktywacja układu kontaktu. Moż‑
na to przewidywać na podstawie nieskuteczności
fondaparynuksu (inhibitor czynnika Xa podawany
poza­jelitowo) w zapobieganiu zakrzepicy na cew‑
niku u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi
poddawanych przezskórnej angioplastyce wień‑
cowej33,34 oraz równo­cześnie niezdolności tego
leku do hamowania aktywacji szlaku kontaktu ka‑
skady krzepnięcia.35 Natomiast zahamowanie ak‑
tywności trombiny (za pomocą biwalirudyny) nie
1 Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous throm‑
boembolism: American College of Chest Physicians Evidence‑Based Clini‑
cal Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: S381‑S453.
2 Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for ve‑
nous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Ev‑
idence‑Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133:
S454‑S545.
3 Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management
of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evi‑
dence‑Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133:
S160‑S198.
4 Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugs: Ameri‑
can College of Chest Physicians Evidence‑Based Clinical Practice Guide‑
lines (8th Edition). Chest. 2008; 133: S234‑S256.
5 Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal re‑
sults of a meta‑analysis based on individual patients’ data. Lancet. 2002;
359: 294‑302.
6 Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibi‑
tor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of throm‑
boembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II
randomized trial. J Thromb Haemost. 2005; 3: 103‑111.
7 Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs enox‑
aparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic
surgery: a meta‑analysis of 4 randomized double‑blind studies. Arch Intern
Med. 2002; 162: 1833‑1840.
8 Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate
vs subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboem‑
bolism after total knee replacement: the RE‑MODEL randomized trial. J
Thromb Haemost. 2007; 5: 2178‑2185.
9 Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus
enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip re‑
placement: a randomised, double‑blind, non‑inferiority trial. Lancet. 2007;
370: 949‑956.
10 The Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs the North Amer‑
ican Enoxaparin Regimen for the Prevention of Venous Thromboembolism
after Knee Arthroplasty Surgery. J Arthroplasty. 2009; 24: 1-9.
11 Gustafsson D, Nystrom J, Carlsson S, et al. The direct thrombin inhib‑
itor melagatran and its oral prodrug H 376/95: intestinal absorption proper‑
ties, bio­chemical and pharmacodynamic effects. Thromb Res. 2001; 101:
171‑181.
12 Testa L, Andreotti F, Biondi Zoccai GG, et al. Ximelagatran/melagatran
against conventional anticoagulation: a meta‑analysis based on 22,639 pa‑
tients. Int J Cardiol. 2007; 122: 117‑124.
13 Lee WM, Larrey D, Olsson R, et al. Hepatic findings in long‑term clini‑
cal trials of ximelagatran. Drug Saf. 2005; 28: 351‑370.
14 Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. The pharmacokinetics, phar‑
macodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct
thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007;
64: 292‑303.
15 Gross PL, Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous throm‑
boembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 380‑386.
16 Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study
of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients un‑
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Nowe doustne anty­koagulanty – jeszcze nie koniec drogi
5
dergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost. 2004; 2:
1573‑1580.
17 Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without
concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonval‑
vular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol. 2007; 100: 1419‑1426.
18 The Petro‑ex Investigators. Safety and efficacy of extended exposure
to several doses of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate
in atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis. 2006; 21(Suppl 4): 2.
19 Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, et al. In vitro and in vivo stud‑
ies of the novel antithrombotic agent BAY 59‑7939–an oral, direct Factor Xa
inhibitor. J Thromb Haemost. 2005; 3: 514‑521.
20 Turpie AG, Fisher WD, Bauer KA, et al. BAY 59‑7939: an oral, direct
factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in pa‑
tients after total knee replacement. A phase II dose‑ranging study. J
Thromb Haemost. 2005; 3: 2479‑2486.
21 Eriksson BI, Borris L, Dahl OE, et al. Oral, direct Factor Xa inhibition
with BAY 59‑7939 for the prevention of venous thromboembolism after to‑
tal hip replacement. J Thromb Haemost. 2006; 4: 121‑128.
22 Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. A once‑daily, oral, direct Fac‑
tor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59‑7939), for thromboprophylaxis after
total hip replacement. Circulation. 2006; 114: 2374‑2381.
23 Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, at al. W. Rivaroxaban versus
enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med.
2008; 358: 2765‑2775.
24 Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban
versus short‑term enoxaparin for the prevention of venous thromboembo‑
lism after total hip arthroplasty: a double‑blind, randomised controlled trial.
Lancet. 2008; 372: 31‑39.
25 Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin
for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;
358: 2776‑2786.
26 Turpie A, Bauer K, Davidson B, et al. Comparison of rivaroxaban –
an oral, direct factor Xa inhibitor – and subcutaneous enoxaparin for throm‑
boprophylaxis after total knee replacement (RECORD4: a phase 3 study).
European Federation of National Associations of Orthopaedics and Trau‑
matology 2008 Annual Meeting. Nice, France, 2008.
27 Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Treatment of proximal
deep‑vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban
(BAY 59‑7939): the ODIXa‑DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59‑7939
in Patients With Acute Symptomatic Deep‑Vein Thrombosis) study. Circula‑
tion. 2007; 116: 180‑187.
28 Buller H, EINSTEIN‑DVT Study Group. Once‑daily treatment with
an oral, direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59‑7939), in pa‑
tients with acute, symptomatic deep vein thrombosis: the EINSTEIN‑DVT
dose‑finding study [abstract P4568]. European Heart Journal. 2006; 27
(Suppl): 761.
29 Pinto DJ, Orwat MJ, Koch S, et al. Discovery of 1-(4‑methoxyphenyl)7‑oxo‑6-(4-(2‑oxopiperidin‑1-yl)phenyl)-4,5,6,7‑tetrahydro‑1H­‑pyrazolo[3,4‑c]
pyridine‑3 - carboxamide (apixaban, BMS‑562247), a highly potent, selective,
efficacious, and orally bio­available inhibitor of blood coagulation factor Xa. J
Med Chem. 2007; 50: 5339‑5356.
30 Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, et al. The efficacy and safe‑
ty of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis
in patients following total knee replacement. J Thromb Haemost. 2007;
5: 2368‑2375.
31 Buller H, Deitchman D, Prins M, Segers A. Efficacy and safety
of the oral direct factor Xa inhibitor apixaban for symptomatic deep vein
thrombosis. The Botticelli DVT dose‑ranging study. J Thromb Haemost.
2008; 6: 1313‑1318.
32 Bristol‑Myers Squibb and Pfizer. Bristol‑Myers Squibb and Pfizer
provide update on apixaban clinical development program. September 2,
2008. http://www.pfizer.com/news/press_releases/pfizer_press_releas‑
es.jsp#
33 Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux
and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006; 354:
1464‑1476.
34 Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Effects of fondaparinux
on mortality and reinfarction in patients with acute ST‑segment elevation
myocardial infarction: the OASIS‑6 randomized trial. JAMA. 2006; 295:
1519‑1530.
35 Hirsh J, O’Donnell M, Eikelboom JW. Beyond unfractionated hepa‑
rin and warfarin: current and future advances. Circulation. 2007; 116:
552‑560.
36 Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with
acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006; 355: 2203‑2216.
6
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)