AH nabyta hemofilia 2010

Nabyta hemofilia
Jerzy Windyga
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
listopad 2010 r.
1
Definicja
Hemofilia nabyta (acquired haemophilia - AH) jest ciężką
skazą krwotoczną wywołaną przez przeciwciała
upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia VIII (factor
VIII - FVIII). Przeciwciała te określa się mianem
krążącego antykoagulantu albo inhibitora FVIII.
2
(1)
Patogeneza AH – choroby autoimmunologicznej
Poliklonalne auto-przeciwciała, zazwyczaj klasy IgG 1 i 4,
skierowane przeciwko domenom A2 i C2 FVIII
P/c nie wiążą komplementu, nie wywołują reakcji alergicznych
A1
a1
A2
a2
Arg484 – Ile508
Blokowanie
wiązania z IXa
B
a3
A3
Glu1778 – Met1823
Blokowanie
wiązania z IXa
C1
C2
Glu2181 – Val2243
Val2248 – Ser2312
Blokowanie
wiązania z PL
3
(2)
Patogeneza AH – choroby autoimmunologicznej
AH może towarzyszyć innym chorobom auto-immunologicznym i
częściej występuje u ludzi starszych, zatem u jej podłoża leży
’’ogólna dysregulacja’’ układu odpornościowego
Wzrost częstości występowania polimorfizmu 49 A/G CTLA-4
(Pavlova i wsp. Haemophilia 2008)
U około 17% zdrowych osób stwierdza się obecność p/c przeciwko
FVIII, ale nie prowadzą one do neutralizacji FVIII:C (Collins, Percy, Br
J Haematol 2009)
W przeciwieństwie do klasycznej hemofilii powikłanej inhibitorem, w
AH zazwyczaj nie dochodzi do całkowitego zniesienia aktywności
FVIII:C
4
Skojarzenie AH z innymi stanami klinicznymi i
chorobami
• ≥50% przypadków ⇒ postać idiopatyczna
• Pozostałe przypadki:
– Choroby autoimmunologiczne (SLE, RA, zespół Sjögrena i inne)
– Złośliwe nowotwory (m.in. rak płuca, rak gruczołu krokowego,
limfoproliferacje)
– Ciąża i połóg
– Choroby dermatologiczne (np. łuszczyca)
– Leki [np. penicyliny, fludarabina, INF-α, szczególnie niebezpieczne –
antyagregacyjne (clopidgrel) i antykoagulanty ⇒ utrudnione
rozpoznanie]
– Przewlekłe choroby zapalne (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Ponieważ najczęściej AH pojawia się ≥ 7 dekadzie życia, za
niezależny czynnik ryzyka jej rozwoju uważa się starszy wiek
5
Epidemiologia
Roczna zapadalność na AH ~1,48 osób na milion (Collins
i wsp. Blood 2007)
– 0,045 / milion / rok wśród dzieci <16 rż i 14,7 / milion / rok wśród
osób >85 rż
AH jest najprawdopodobniej niedodiagnozowana!
K:M = 1:1, z wyjątkiem przedziału wiekowego 20-40 lat,
kiedy AH częściej występuje u kobiet (ciąża a zwłaszcza
połóg)
Śmiertelność w przebiegu AH 7,9-22% (Kessler, Nemes
2002) ⇒ w przypadku szybkiego rozpoznania i
właściwego leczenia ⇒ 8%
6
Objawy kliniczne
• Około 90% przypadków objawia się ciężką skazą krwotoczną
• Typowe są:
– Rozległe wylewy krwi podskórne
– Krwawienia śluzówkowe z p. pok., dróg rodnych, dróg moczowych
– Krwawienia z ran po operacjach chirurgicznych, zabiegach inwazyjnych,
krwotoki po ekstrakcjach zębów
– Rozległe i bolesne krwiaki śródmięśniowe (mogą uciskać na żyły i
doprowadzić do zakrzepicy żył głębokich)
– Krwawienia zaotrzewnowe
– Krwawienia śródczaszkowe
• W przeciwieństwie do klasycznej hemofilii, bardzo rzadko występują
krwawienia do stawów
• Stopień niedoboru FVIII i miano przeciwciał anty-FVIII (inhibitora) są
słabymi czynnikami predykcyjnymi krwawień
7
Kiedy podejrzewać AH?
Nagle pojawiająca się (ciężka) skaza krwotoczna u
osoby, która przedtem nie wykazywała skłonności do
nadmiernych krwawień
zwłaszcza u
osób chorujących na układowe choroby tkanki łącznej,
kobiety w okresie 6 miesięcy po porodzie, pacjentów z
chorobą nowotworową
+
Izolowane wydłużenie APTT (prawidłowe wyniki innych
testów skriningowych hemostazy, chyba że współistnieją
inne choroby wypływające na lab parametry hemostazy)
8
Lab aspekty AH
9
Testy przesiewowe hemostazy
•
•
•
•
•
Liczba płytek krwi
Czas krwawienia (PFA-100)
APTT
wtórna hemostaza
PT
TT
pierwotna
hemostaza
10
Przesiewowe testy laboratoryjne krzepnięcia krwi
Układ wewnątrzpochodny
Czynnik
tkankowy
(TF)
VWF
Wspólna
droga
PL
X
V
PROTROMBINA
(II)
FIBRYNOGEN
(I)
XIII
FIBRYNA
Czas
Trombinowy (TT)
VII
Czas protrombinowy (PT)
TT
AP
XII
PK
XI
WK
IX
PL
VIII
Układ zewnątrzpochodny
11
Przedłużony APTT / PT
Wykluczenie artefaktów
Test korekcji z osoczem prawidłowym
Korekcja PT / APTT
Brak korekcji PT / APTT
Niedobór czynnika/ów krzepnięcia
Inhibitor (antykoagulant)
Oznaczenie aktywności czynników
krzepnięcia + ocena kliniczna
Leki:
heparyna, DTI
Kolejne testy laboratoryjne
Swoisty inhibitor
czynnika krzepnięcia,
np. VIII, V
Nieswoisty
inhibitor, np.
LA
12
Typowe wyniki badań lab w AH
↑ APTT – zazwyczaj o co najmniej kilkanaście sekund
N: PT, TT, fibrynogen, PLT
brak korekcji APTT w mieszaninie z prawidłowym osoczem
w przeciwieństwie do LA (lupus anticoagulant = antykoagulant
toczniowy), przeciwciała anty-FVIII są zależne od czasu i
temperatury (w testach lab muszą być spełnione odpowiednie
warunki inkubacji w teście korekcji)
• ↓ FVIII:C – zazwyczaj <1% - 15% normy (n. 50-150%)
• >0,6 BU/ml miano inhibitora FVIII – zazwyczaj kilka – kilkadziesiąt
BU/ml
• uwaga na fałszywie zaniżone aktywności innych czynników szlaku
wewnątrzpochodnego niekiedy konieczne powtórzenie oznaczeń w
większym rozcieńczeniu osocza badanego
•
•
•
•
13
Co robić w sytuacji podejrzenia AH przy braku
możliwości potwierdzenia rozpoznania
unikać operacji chirurgicznych i zabiegów inwazyjnych!
jeśli poważne krwawienie, nie czekać z leczeniem
hemostatycznym (rFVIIa lub aPCC), ale przed podaniem
leku pobrać próbkę krwi (10-15 ml) na cytrynian, z której
należy przygotować próbkę ubogopłytkowego osocza do
późniejszych badań laboratoryjnych (zamrozić w temp.:
-20 lub -80 oC)
14
Strategia postępowania w AH
• cel doraźny: opanowanie krwawienia
leki hemostatyczne
• cel ostateczny: eliminacja inhibitora
immunosupresja i/lub tolerancja immunologiczna
• należy pamiętać o leczeniu chorób współistniejących
15
Leki hemostatyczne
Lek
Dawkowanie
aPCC
50-100 IU/kg iv co 8-12 h aż do uzyskania
odpowiedzi klinicznej
rFVIIa
90-120 µg/kg iv co 2-3 h aż do uzyskania
odpowiedzi klinicznej
FVIII ludzki *(jeśli miano
inhibitora <5 BU/ml)
20 IU/kg na każdą 1 BU + 40 IU/kg iv
FVIII wieprzowy*
Obecnie nie jest dostępny, ale trwają prace nad
rekombinowaną postacią tego leku
Desmopresyna (DDAVP)*
(jeśli miano inhibitora <5
BU/ml i małe krwawienie)
0,3 µg/kg iv w 100 ml 0,9% NaCl we wlewie min.
30 minut co 12-24 h
Kwas traneksamowy (lek
wspomagający)
15 mg/kg po lub iv co 8 h (dorośli najczęściej 3x1
g dziennie)
*) wskazane monitorowanie FVIII:C w osoczu
16
rFVIIa
(ekspozycja kolagenu)
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa
VIII
vWf
(Uszkodzenie śródbłonka –
adhezja PLT + ekspozycja TF)
VIIa + TF
VIIIa PL
X
Xa
V
PL
Fibrynogen
PLT akt.
PL
Va
II
PL
PL
TFPI
aPCC
IIa/II, VIIa/VII, IXa/IX, Xa/X
IIa
XIII
XIIIa
Fibryna
Fibryna
stabilizowana
17
Eliminacja inhibitora
Lek
Dawkowanie
Prednizon
1 mg/kg po dziennie przez 4-6 tyg.
Prednizon + CTX
Prednizon: 1 mg/kg po dziennie przez maks. 4-6 tyg.
Cyklofosfamid: 1,5-2 mg/kg po dziennie przez maks. 6 tyg.
Rituximab
375 mg/m2 1x w tyg., 4 dawki
ITI
FVIII 30 IU/kg/d dni 1-7, 20 IU/kg/d 8-14, 15 IU/kg/d 15-21 +CTX
iv (200 mg co 24 h do dawki sumarycznej 2000 mg) +
Metylprednizolon 100 mg iv co 24 h dni 1-7, potem zmniejszanie
dawki aż do odstawienia w dniu 21.
Azatiopryna
1-2 mg/kg/d (maksymalna dawka dobowa 150 mg)
Winkrystyna (łączy
1 mg/m2 iv (maks. dawka jednorazowa 2 mg), powtarzane 1x w
tyg.
się z CTX, KS)
Cyklosporyna
5 mg/kg/d przez 6 dni, potem 2,5-3 mg/kg/d (stężenie w surowicy
100-200 ng/ml)
W przypadku niepowodzenia inne schematy immunosupresji
18
(1)
AH związana z ciążą/połogiem
• Występuje w ~1 na 350 000 donoszonych ciąż (Collins i
wsp. Blood 2007)
• Typowe są krwawienia z dróg rodnych w okresie porodu
i 1-4 miesięcy po porodzie, znacznie rzadziej AH rozwija
się w trakcie ciąży lub w okresie 4-12 miesięcy po
porodzie (opóźnione rozpoznanie?)
• Niekiedy dochodzi do samoistnych remisji AH
• W opinii części badaczy inhibitor FVIII związany z
ciążą/połogiem trudniej poddaje się eliminacji przy
użyciu immunosupresji
• Leczenie krwawień w tej grupie pacjentek także polega
na stosowaniu rFVIIa i aPCC
19
(2)
AH związana z ciążą/połogiem
• Stosując aPCC w połogu trzeba pamiętać o
prawdopodobnie zwiększonym (w porównaniu do rFVIIa)
ryzyku powikłań zakrzepowych
• Rozpoczynając leczenie eradykujące inhibitor, należy
pamiętać o działaniach niepożądanych leków
immunosupresyjnych u kobiet w wieku rozrodczym (np.
odradza się stosowania CTX)
• KS (I linia) i rituksimab (II linia) wydają się rozsądnym
wyborem
• Nawroty AH w kolejnych ciążach pojawiają się bardzo
rzadko
• Teoretycznie inhibitor może także zmniejszyć FVIII:C
płodu
20
Dziękuję za uwagę !
21