docWzorzec-przegl d lekarski-XX-2001
download 
Reklamacja Transkrypt
Wzorzec-przegl d lekarski-XX-2001
PRACE POGL¥DOWE Robert KRYSIAK Bogus³aw OKOPIEÑ Zbigniew Stanis³aw HERMAN Hiperaldosteronizm pierwotny Primary aldosteronism Katedra Farmakologii, Zak³ad Farmakologii Klinicznej l¹skiej Akademii Medycznej Kierownik: Prof. zw. dr hab. n. med. dr h.c. mult. Zbigniew S. Herman Dodatkowe s³owa kluczowe: uk³ad renina-angiotensyna-aldosteron nadcinienie têtnicze hiperaldosteronizm pierwotny etiologia podzia³ obraz kliniczny diagnostyka leczenie Additional key words: rrenin-angiotensin-aldosterone system arterial hypertension primary aldosteronism aetiology classification clinical presentation diagnosis management Adres do korespondencji: Robert Krysiak Katedra Farmakologii, Zak³ad Farmakologii Klinicznej l¹skiej Akademii Medycznej, 40-752 Katowice, ul. Medyków 18 Tel.: (032) 2523902 e-mail: [email protected] Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 W wietle badañ przeprowadzonych w okresie ostatnich piêtnastu lat sta³o siê oczywiste, ¿e hiperaldosteronizm pierwotny jest schorzeniem znacznie czêstszym ni¿ dotychczas uwa¿ano. Wzrost jego rozpoznawalnoci wynika z upowszechnienia badañ przesiewowych w kierunku powy¿szej jednostki chorobowej, szczególnie oceny stosunku stê¿enia aldosteronu do aktywnoci reninowej osocza. Obecnie wielu autorów uwa¿a, ¿e jednostka ta jest on najczêstsz¹ rozpoznawaln¹ i specyficznie leczon¹ przyczyn¹ nadcinienia wtórnego. Chocia¿ typowy obraz hiperaldosteronizmu pierwotnego obejmuje wspó³wystêpowanie nadcinienia têtniczego i hipokaliemii, u wielu osób przebieg schorzenia jest bezobjawowy lub sk¹poobjawowy. Wczesne wykrycie i zastosowanie odpowiedniego postêpowania terapeutycznego redukuje chorobowoæ i miertelnoæ zwi¹zan¹ z powy¿sz¹, potencjalnie zagra¿aj¹c¹ ¿yciu, jednostk¹ chorobow¹. W niniejszej pracy omawiamy etiologiê, objawy kliniczne, diagnostykê i leczenie hiperaldosteronizmu pierwotnego ze zwróceniem szczególnej uwagi na wyniki badañ ostatnich lat. In light of research carried during the past 15 years, it has become obvious that primary aldosteronism occurs much more frequently than previously estimated. This increase in its prevalence reflects a wider screening of patients for primary aldosteronism, especially with the use of the aldosterone to renin ratio. Currently many authors consider the disease as the most frequent recognisable and treatable cause of secondary hypertension. Although, primary aldosteronism is usually associated with hypertension and hypokalemia, many patients are either asymptomatic or manifest only slight symptoms. Early diagnosis and specific treatment reduce the morbidity and mortality related to this potentially life-threatening disorder. In this review, aetiology, symptoms, diagnosis and treatment of primary aldosteronism are reviewed with a special emphasis on the most recent literature. Wstêp Wyniki badañ przeprowadzonych w ostatniej dekadzie ubieg³ego wieku oraz na pocz¹tku obecnego stulecia sk³oni³y wielu autorów do stwierdzenia, ¿e hiperaldosteronizm pierwotny jest bardzo czêst¹, a byæ mo¿e nawet najczêstsz¹, identyfikowaln¹, specyficznie leczon¹ i potencjalnie uleczaln¹ przyczyn¹ nadcinienia têtniczego [4,38]. Bardzo du¿y, gdy¿ ponad dziesiêciokrotny [8,42], wzrost wykrywalnoci powy¿szego schorzenia by³ wynikiem wprowadzenia w czo³owych orodkach zajmuj¹cych siê diagnostyk¹ i leczeniem nadcinienia têtniczego rutynowych badañ w kierunku hiperaldosteronizmu pierwotnego u wszystkich pacjentów z nadcinieniem, a nie jak mia³o to miejsce uprzednio jedynie w wybranych grupach chorych [38]. Warto w tym miejscu podkreliæ, ¿e autor opisu pierwszego przypadku hiperaldosteronizmu pierwotnego, Conn, ju¿ w kilka lat po swoim odkryciu przewidywa³, ¿e powy¿sze schorzenie jest czêstym (stanowi¹cym oko³o 20 %) czynnikiem przyczynowym nadcinienia têtniczego [5]. Niestety, epokowe odkrycie Conna zosta³o szybko zapomniane, tak i¿ przez wiele lat uwa¿ano, ¿e odpowiada ono za nieca³y 1% przypadków nadcinienia têtniczego [34,38]. Przyjmuj¹c jako kryterium hiperaldosteronizmu pierwotnego autonomiê wydzielania aldosteronu, szacuje siê, ¿e w grupie osób z nadcinieniem têtniczym odsetek pacjentów z hiperaldosteronizmem pierwotnym wynosi od 4,6 do 12% [12]. Odsetek ten jest jeszcze wiêkszy w przypadku nadcinienia têtniczego opornego na leczenie, gdzie siêga 20% [4,47]. Niektórzy autorzy [14] uwa¿aj¹ jednak powy¿szy odsetek za znacznie zawy¿ony z uwagi na ograniczon¹ czu³oæ i swoistoæ stosowanych obecnie testów przesiewowych. Etiopatogeneza Zdecydowana wiêkszoæ przypadków hiperaldosteronizmu pierwotnego jest spowodowana lub przez gruczolaka wydzielaj¹cego aldosteron albo przez obustronny przerost kory nadnerczy [8,46]. Ich wzglêdna czêstoæ wystêpowania ró¿ni siê miêdzy badaniami z odsetkiem gruczolaków siêgaj¹cym od 24 do 77% [22]. Gruczolak wystêpuje najczêciej u kobiet w rednim wieku (jest trzykrotnie rzadszy u mê¿czyzn), nato- 31 miast obustronny przerost nadnerczy wystêpuje ze zbli¿on¹ czêstoci¹ u obu p³ci [32, 42]. Rzadsze przyczyny hiperaldosteronizmu stanowi¹: jednostronny przerost nadnerczy, rak kory nadnerczy, hiperaldosteronizm wra¿liwy na glukokortykoidy (glucocorticoid-remediable aldosteronism zespó³ GRA) oraz hiperaldosteronizm uwarunkowany ektopowym wydzielaniem aldosteronu, spowodowany najczêciej przez nowotwory nerki i jajnika [42,48]. Najbardziej typow¹ cech¹ schorzenia jest nadmierne wydzielanie aldosteronu, które w ró¿nym stopniu podlega regulacji przez angiotensynê II. W przypadku gruczolaka, odsetek pacjentów ze zmian¹ podlegaj¹c¹ i niepodlegaj¹c¹ regulacji przez angiotensynê II jest zbli¿ony [12]. Obustronny przerost nadnerczy jest w wiêkszoci przypadków podatny na angiotensynê II, podczas gdy przerost jednostronny najczêciej nie reaguje na zmiany stê¿enia tego peptydu. W przypadku zmiany o utkaniu z³oliwym reakcja na angiotensynê II jest obecna jedynie u niewielkiej czêci chorych [12]. We wszystkich postaciach hiperaldosteronizmu pierwotnego dochodzi do wzrostu resorpcji sodu przez nab³onkowe kana³y sodowe, których obecnoæ stwierdza siê na luminalnej powierzchni cewek dystalnych i zbiorczych. Wynikiem tego jest zarówno wzrost wartoci cinienia têtniczego jak i zahamowanie wydzielania reniny [11,33]. Zwiêkszona utrata potasu, wynikaj¹ca ze wzmo¿onej wymiany sodu na potas doprowadza do niedoboru tego pierwiastka w organizmie, czego czêsto spotykanym wyk³adnikiem we krwi jest hipokaliemia [11,33]. Hiperaldosteronizm rodzinny typu I (zespó³ GRA) Zachodz¹ce w organizmie reakcje konwersji 11-deoksykortyzolu do kortyzolu oraz 11-deoksykortykosteronu do kortykosteronu wymagaj¹ obecnoci dwóch ró¿nych izomerów dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej [33]. W warstwie k³êbkowatej dominuje izoenzym bêd¹cy produktem genu CYP11B1, odpowiadaj¹cy za syntezê kortyzolu (P450c11). Natomiast w warstwie pasmowatej stwierdza siê obecnoæ izoenzymu, regulowanego genem CYP11B2 i warunkuj¹cego syntezê aldosteronu (P450c11Aldo) [18,43]. Oba powy¿sze geny s¹ umiejscowione w obrêbie d³ugiego ramienia chromosomu 8 w pobli¿u siebie (odstêp ok. 8 kb) i charakteryzuje je ponad 95% homologia w budowie sekwencji koduj¹cych [20]. Genty te ró¿ni¹ siê od siebie budow¹ rejonu promotorowego, co poci¹ga za sob¹ istotne ró¿nice na poziomie transkrypcji [33]. W bardzo rzadkich przypadkach hiperaldosteronizmu pierwotnego typu I, nazywanego czêsto zespo³em GRA, dochodzi do wyst¹pienia zjawiska crossing-over, czego wynikiem jest powstanie genu hybrydowego zawieraj¹cego 5'-koñcowy fragment genu CYP11B1 i 3'-koñcowy fragment genu CYP11B2. Gen ten posiada unikaln¹ w³aciwoæ, gdy¿ jest odpowiedzialny za syntezê aldosteronu i równoczenie podlega regulacji hormonalnej przez podwzgórze i przysadkê [23,43]. Niewyjanion¹ jak dot¹d zagadk¹ pozostaje, dlaczego w zespole GRA nie dochodzi do odruchowego zaha32 mowania wydzielania ACTH pod wp³ywem kortyzolu lub kortykosteronu, pomimo, ¿e dzia³anie takie wykazuje deksametazon [44]. Hiperaldosteronizm rodzinny typu II Warunkiem rozpoznania hiperaldosteronizmu rodzinnego typu II jest stwierdzenie hiperaldosteronizmu pierwotnego u co najmniej dwóch cz³onków tej samem rodziny [13,37]. Mechanizm dziedziczenia tej bardzo rzadkiej postaci hiperaldosteronizmu pierwotnego nie zosta³ poznany, jednak przynajmniej u czêci chorych ma on charakter autosomalnie dominuj¹cy [37]. Nale¿y podkreliæ, ¿e poszczególni cz³onkowie rodziny mog¹ wykazywaæ ró¿ne postacie choroby [35]. redni wiek ujawnienia siê choroby, proporcja kobiet do mê¿czyzn oraz stopieñ odchyleñ w wynikach badañ labolatoryjnych s¹ podobne jak w innych postaciach hiperaldosteronizmu [37,43]. Omawiane schorzenie nie jest konsekwencj¹ pojedynczej mutacji (jak zespó³ GRA), lecz wynika z wielu ró¿nych mutacji, z których ka¿da predysponuje do rozwoju gruczolaka lub przerostu nadnerczy [13]. W ostatnich latach czêstoæ rozpoznawania tego podtypu hiperaldosteronizmu rodzinnego wzros³a, tak, ¿e w chwili obecnej liczba chorych przewy¿sza dwukrotnie liczbê chorych z zespo³em GRA [37]. Obraz kliniczny Hiperaldosteronizm pierwotny rozwija siê najczêciej pomiêdzy 3 a 6 dekad¹ ¿ycia [42,48]. Najbardziej typowymi objawami klinicznymi choroby s¹ nadcinienie têtnicze oraz w przypadku hipokaliemii jej wyk³adniki kliniczne. Nadcinienie têtnicze ma przebieg umiarkowany lub ciê¿ki i czêsto cechuje siê opornoci¹ na leczenie zachowawcze [46]. Im d³u¿szy okres czasu mija pomiêdzy rozpoznaniem i leczeniem tym nadcinienie osi¹ga wy¿sze wartoci, za prawdopodobieñstwo odwrócenia zmian narz¹dowych maleje [40]. Stosunkowo rzadko dochodzi jednak do rozwoju nadcinienia z³oliwego [39]. Z uwagi na bardzo du¿e ró¿nice wartoci cinieñ zarówno w przypadku gruczolaka jak i przerostu nadnerczy, wielkoæ nadcinienia nie umo¿liwia zró¿nicowania tych dwóch postaci [39]. Do najczêciej stwierdzanych objawów wynikaj¹cych z hipokaliemii nale¿¹: wzmo¿one pragnienie, poliuria, zmniejszenie si³y miêniowej, skurcze miêniowe, zaburzenia rytmu serca oraz bóle g³owy [42,48]. Poliuria i polidypsja wynikaj¹ zarówno z hamowania wydzielania wazopresyny w warunkach zwiêkszenia objêtoci przestrzeni p³ynowych jak i z opornoci na aldosteron, spowodowanej hipokaliemi¹ [32]. Rzadko stwierdza siê natomiast niedow³ad i zaburzone przekanictwo nerwowo-miêniowe [47]. Jak wspomniano, hipokaliemia jest czêst¹ lecz nie sta³¹ cech¹ choroby [4,17]. Istniej¹ dane, ¿e obecnoæ lub brak hipokaliemii nie jest przydatny do stwierdzenia lub wykluczenia hiperaldosteronizmu pierwotnego, lecz równie¿ nie ró¿nicuje gruczolaka od przerostu nadnerczy, nie dostarcza wiarygodnych danych co do efektywnoci jednostronnej adrenalektomii w leczeniu nadcinienia i odchyleñ biologicznych charaktePrzegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 rystycznych dla hiperaldosteronizmu pierwotnego [40]. Bardzo ciekawym spostrze¿eniem ostatnich lat jest wysokie ryzyko powik³añ ze strony nerek [42,47]. Szczególnie zwraca uwagê bardzo du¿a czêstoæ wystêpowania torbieli nerkowych, zwykle mnogich i zlokalizowanych najczêciej w rdzeniu nerki. Liczba i wielkoæ torbieli koreluje ze stopniem nadcinienia têtniczego i ulega zmniejszeniu w wyniku usuniêcia gruczolaka [47]. U osób z hiperaldosteronizmem pierwotnym dochodzi równie¿ znacznie czêciej i bardziej jest nasilone stwardnienie têtniczek nerkowych, zanik cewek nerkowych i w³óknienie mi¹¿szu [27]. Osoby te charakteryzuj¹ siê równie¿ zwiêkszon¹ albuminuri¹ oraz b2-mikroglobulinuri¹ w stosunku do chorych z porównywalnego stopnia nadcinieniem têtniczym pierwotnym [6]. W porównaniu z osobami z nadcinieniem têtniczym pierwotnym, dobranymi pod wzglêdem wieku, p³ci, czasu trwania, ciê¿koci i efektywnoci terapii nadcinienia, chorzy z gruczolakiem wydzielaj¹cym aldosteron maj¹ zwiêkszon¹ masê i gruboæ cian lewej komory oraz zmniejszony wskanik wczesnorozkurczowego nape³niania lewej komory [28,47]. Powy¿sze zmiany ustêpuj¹ pod wp³ywem leczenia chirurgicznego [47]. Przerost lewej komory wystêpuje równie¿ czêciej ni¿ w przypadkach nadcinienia wtórnego, wynikaj¹cego ze zwê¿enia têtnicy nerkowej oraz guza chromoch³onnego [15]. Zwiêkszone jest równie¿ ryzyko krwawienia do orodkowego uk³adu nerwowego [15,27]. Wyniki badañ z zastosowaniem techniki SPECT dowodz¹, ¿e u osób z hiperaldosteronizmem pierwotnym powysi³kowe upoledzenie perfuzji miênia sercowego mierzone metod¹ SPECT jest znacznie silniej zaznaczone ni¿ osób z samoistn¹ postaci¹ nadcinienia [15]. Przyjmuje siê, ¿e przyczyn¹ tak du¿ej liczby powik³añ jest z³o¿ony oraz wielokierunkowy wp³yw nadmiaru aldosteronu na funkcjê serca i naczyñ [27,28]. W oko³o 15-25% pacjentów z hiperaldosteronizmem pierwotnym dochodzi do rozwoju zaburzeñ gospodarki wêglowodanowej pod postaci¹ nietolerancji metabolicznej glukozy lub cukrzycy [6]. S¹ one spowodowane zarówno upoledzonym wydzielaniem insuliny jak i zwiêkszon¹ opornoci¹ tkanek na ten hormon. Obserwowane zaburzenia, choæ w wiêkszoci przypadków s¹ konsekwencj¹ niedoboru potasu, mog¹ byæ w pewnym stopniu równie¿ uwarunkowane nadprodukcj¹ mineralokortykosteroidów [6]. Obraz kliniczny zespo³u GRA jest bardzo podobny do opisywanego w pozosta³ych przypadkach hiperaldosteronizmu pierwotnego. Na podkrelenie zas³uguje bardzo wczesny pocz¹tek choroby (przypadaj¹cy na pierwsze trzy dekady ¿ycia), rodzinne obci¹¿enie hiperaldosteronizmem, bardzo du¿e ryzyko wyst¹pienia udaru niedokrwiennego mózgu i krwawieñ do orodkowego uk³adu nerwowego (niejednokrotnie opisywanych nawet w pierwszej dekadzie ¿ycia) oraz czêste obci¹¿enie rodzinne schorzeniami ze strony naczyñ mózgowych [7, 23]. W badaniach obrazowych i autopsyjnych zwraca uwagê bardzo du¿a czêstoæ têtniaków naczyñ mózgowych [7]. Istniej¹ dane, R. Krysiak i wsp. ¿e zespó³ GRA charakteryzuje siê ³agodniejszym przebiegiem oraz d³u¿szym prze¿yciem u kobiet [37]. Zwraca uwagê du¿y (wiêkszy ni¿ w innych postaciach hiperaldosteronizmu pierwotnego) odsetek osób, u których stê¿enie potasu jest prawid³owe [33]. Wyniki badañ ostatnich lat zwi¹zane z upowszechnieniem testów w kierunku genu hybrydowego wskazuj¹ na istnienie podgrupy chorych, u których cinienie têtnicze przez d³u¿szy okres czasu utrzymuje siê w granicach normy, a wzrasta dopiero pod koniec trzeciej dekady ¿ycia [38]. Diagnostyka Typow¹ w³aciwoci¹ hiperaldosteronizmu pierwotnego jest podwy¿szony poziom aldosteronu oraz zmniejszone wydzielanie reniny. Zwraca uwagê braku wzrostu reninemii pod wp³ywem fizjologicznych stymulatorów jej wydzielania (pionizacja, zmniejszona poda¿ sodu w diecie, furosemid) oraz w wiêkszoci przypadków brak hamowania uwalniania aldosteronu w warunkach obni¿enia poziomu angiotensyny II (przyjêcie pozycji le¿¹cej, hiperwolemia, podanie inhibitora konwertazy) [32,42]. Stwierdzenie prawid³owej kaliemii nie wyklucza rozpoznania powy¿szej jednostki chorobowej [10, 48]. Dotychczas przeprowadzone badania wskazuj¹, ¿e czêstoæ osób z normokaliemi¹ u pacjentów z hiperaldosteronizmem pierwotnym mieci siê najczêciej w przedziale 738%, natomiast u osób z zespo³em GRA prawid³owy poziom potasu wystêpuje u wiêkszoci chorych [46]. Istniej¹ jednak dane, ¿e nawet w nieuwarunkowanych rodzinnie przypadkach hiperaldosteronizmu pierwotnego odsetek osób z normokaliemi¹ dochodziæ mo¿e nawet do 2/3 [12]. Obecnie istniej¹ dwie strategie postêpowania w kierunku hiperaldosteronizmu pierwotnego. Pierwsza z nich, zwi¹zana z wiêksz¹ wykrywalnoci¹ ale te¿ ze znacznie wiêkszymi kosztami i dlatego znajduje zastosowanie jedynie w wybranych orodkach. Polega ona na diagnostyce w kierunku hiperaldosteronizmu pierwotnego wszystkich osób z niewyjanionego pochodzenia nadcinieniem têtniczym. Druga, znacznie czêciej przyjmowana strategia polega na przeprowadzaniu diagnostyki ró¿nicowej w kierunku hiperaldosteronizmu pierwotnego jedynie w grupie chorych zwiêkszonego ryzyka. Grupê t¹ stanowi¹: chorzy z nadcinieniem têtniczym oraz niewyjanionego pod³o¿a hipokaliemi¹, umiarkowan¹ lub ciê¿ka hipokaliemi¹ (poni¿ej 3 mmol/l) w trakcie stosowania rutynowych dawek diuretyków, hipokaliemi¹, która nie ustêpuje w ci¹gu 4 tygodni po przerwaniu terapii lekami moczopêdnymi oraz chorzy z nadcinieniem têtniczym opornym na leczenie [32]. Testy przesiewowe Przeprowadzanie diagnostyki w kierunku hiperaldosteronizmu pierwotnego u wielu chorych z nadcinieniem têtniczym poci¹ga za sob¹ koniecznoæ wyboru testu skriningowego o odpowiednio wysokiej czu³oci i swoistoci. Pok³adanych nadziei nie spe³ni³a aktywnoæ reninowa osocza, poniewa¿ jest ona obni¿ona nawet u 20-30% osób z nadcinieniem pierwotnym [19, 47]. JeszPrzegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 cze mniej przydatne wydaje siê wy³¹czne oznaczenie stê¿enia aldosteronu, które u wielu osób z hiperaldosteronizmem pierwotnym mieci siê w granicach normy [40]. Obecnie wiêkszoæ autorów [19,26], lecz nie wszyscy [14], przyjmuje, ¿e najlepszym testem przesiewowym jest ocena wartoci stosunku stê¿eñ aldosteronu do aktywnoci reninowej osocza (tzw. wspó³czynnik A/ R). Przy obliczaniu powy¿szego stosunku stê¿enie aldosteronu wyra¿a siê zwykle w ng/dl, podczas gdy aktywnoæ reninow¹ osocza w ng/ml/h [48]. Test ten wykonuje siê najczêciej w godzinach rannych (zwykle o 8.00), za jego przeprowadzenie nie wymaga odstawienia terapii hipotensyjnej ani pionizacji pacjenta [48]. Wskazana jest natomiast normalizacja poziomu potasu poprzez podawanie preparatu chlorku potasu o powolnym uwalnianiu [39]. D¹¿enie do normalizacji stê¿enia potasu wynika z faktu, ¿e spe³nia on wa¿n¹ rolê jako stymulator wydzielania aldosteronu, a wiêc w warunkach niskiej kaliemii wartoæ stosunku A/R mo¿e byæ fa³szywie zani¿ona [39]. Z drugiej strony czu³oæ testu mo¿na zwiêkszyæ przez liberalizacjê spo¿ycia sodu w diecie przed testem, poniewa¿ ograniczanie spo¿ycia sodu w diecie, stymuluj¹c wydzielanie reniny mo¿e obni¿aæ wartoæ wspó³czynnika A/R [39]. Jedynymi lekami, które uniemo¿liwiaj¹ interpretacjê wyniku testu, s¹ antagonici aldosteronu oraz inne diuretyki oszczêdzaj¹ce potas (amilorid, triamteren) [32,48]. Najczêciej stosowany z nich spironolakton nale¿y odstawiæ na co najmniej 4 tygodnie przed wykonaniem badania [32,48]. Poniewa¿ inhibitory konwertazy i antagonici kana³u wapniowego mog¹ obni¿aæ aldosteronemiê oraz stymulowaæ wydzielanie reniny, dlatego w trakcie terapii tymi lekami istnieje potencjalne ryzyko fa³szywie negatywnego wyniku testu [29]. W tej grupie pacjentów dodatni wynik testu szczególnie silnie przemawia za rozpoznaniem powy¿szej jednostki chorobowej [32]. Najczêstsz¹ przyczyn¹ wyników fa³szywie dodatnich s¹ leki b-adrenolityczne, które poprzez hamowanie wydzielania reniny zmniejszaj¹ jej aktywnoæ w osoczu [29, 40]. Chocia¿ na poziomie nadnerczy leki te zmniejszaj¹ wydzielanie aldosteronu, jednak obni¿enie aldosteronemii jest mniejsze ni¿ aktywnoci reninowej osocza, co poci¹ga za sob¹ wzrost stosunku A/R [40]. Niektóre orodki zalecaj¹ odstawienie leków b-adrenolitycznych jak równie¿ a-metylodopy, klonidyny oraz antagonistów kana³u wapniowego z grupy pochodnych dihydropirydyny na co najmniej 2 tygodnie, dopuszczaj¹c u¿ycie jedynie inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora angiotensynowego AT1 [9,29,38]. Niedogodnoci¹ testu jest potrzeba przyjêcia indywidualnej wartoci odciêcia, spowodowana istnieniem du¿ych ró¿nic w wynikach oznaczenia aktywnoci reninowej w poszczególnych laboratoriach [18,48]. W wiêkszoci orodków jako wynik nieprawid³owy przyjmuje siê wartoæ powy¿szego stosunku powy¿ej 30, przy poziomie aldosteronu przekraczaj¹cym 20 ng/dl [12,24,39]. Uwzglêdnianie aldosteronemii wynika z faktu, ¿e w rzadkich sytuacjach, w których aktywnoæ reninowa osocza jest skrajnie niska, wartoæ wspó³czynnika A/R mo¿e byæ nieprawid³owo podwy¿szona, nawet w warunkach niskiej aldosteronemii [12, 18]. Poniewa¿ wartoæ wspó³czynnika A/R ma charakter arbitralny, niektórzy autorzy proponuj¹ przyjêcie odmiennej wartoci progowej wymaganej dla rozpoznania hiperaldosteronizmu pierwotnego, ró¿ni¹cej siê w zale¿noci od orodka od 20 do 50 [4,18,48]. Fa³szywie dodatni wynik testu mo¿e byæ niekiedy obserwowany u chorych z niewydolnoci¹ nerek, u których wynikaj¹ca z retencji sodu obni¿ona aktywnoæ reninowa osocza mo¿e wspó³istnieæ z podwy¿szonym poziomem aldosteronu wynikaj¹cym z hiperkaliemii [26]. Natomiast wynik fa³szywie ujemny spotyka siê u pacjentów ze znacznym ograniczeniem poda¿y sodu w diecie, w ci¹¿y oraz w nadcinieniu z³oliwym [26]. Wp³yw zastosowanej metodyki oznaczeñ, chorób wspó³istniej¹cych i przyjmowanych leków oraz stanu gospodarki elektrolitowej na wartoæ wspó³czynnika A/R sk³ania jednak niektórych autorów [14] do twierdzenia, ¿e przydatnoæ rutynowego jego oznaczania w diagnostyce hiperaldosteronizmu pierwotnego u chorych z nadcinieniem têtniczym wymaga dalszych badañ. Pewne, chocia¿ mniejsze ni¿ dawniej, znaczenie przypisuje siê tzw. testowi kaptoprilowemu [25]. W przeciwieñstwie do osób zdrowych, u osób z hiperaldosteronizmem pierwotnym podanie tego leku nie doprowadza do spadku poziomu aldosteronu [25]. Bardzo powa¿nym ograniczeniem przydatnoci powy¿szego testu pozostaje fakt, ¿e nieprawid³owy jego wynik stwierdza siê pod warunkiem autonomii wydzielania aldosteronu. Tak wiêc w przypadku hiperaldosteronizmu z zachowanym sprzê¿eniem angiotensyna II-aldosteron, wynik badania jest podobny do obserwowanego u osób z nadcinieniem pierwotnym [32]. Testy potwierdzaj¹ce rozpoznanie Nieprawid³owo wysoka wartoæ wspó³czynnika A/R choæ przemawia za hiperaldosteronizmem pierwotnym, wymaga weryfikacji za pomoc¹ testu, wykazuj¹cego autonomiê wydzielania aldosteronu [10,29]. Funkcjê takich testów spe³niaj¹: test hamowania fludrokortyzonem [26,38] oraz test nieadekwatnego hamowania wydzielania aldosteronu pod wp³ywem zwiêkszenia objêtoci przestrzeni p³ynowych spowodowanego podaniem chlorku sodu [32,45]. Drug¹ charakterystyczn¹ w³aciwoci¹ jest sztywnoæ wydzielania reniny, charakteryzuj¹ca siê brakiem fizjologicznego przyrostu reninemii w warunkach zmniejszenia wielkoci przestrzeni p³ynowych [1]. Test hamowania fludrokortyzonem polega na dokonaniu (o godzinie 10.00) oceny aldosteronemii u chorego przebywaj¹cego 2-3 h w pozycji pionowej po czterech dniach stosowania diety bogatosodowej wzbogaconej dodatkiem chlorku sodu (30 mmol trzy razy dziennie w postaci preparatu o powolnym uwalnianiu) i fludrokortyzonu (0,1 mg co 6 godzin), zapewniaj¹cych dobowe wydalanie sodu z moczem powy¿ej 5 mmol/kg masy cia³a [38]. Dodatek chlorku potasu o powolnym uwalnianiu ma zapewniæ utrzymanie prawid³owej kaliemii w czasie testu [26]. Stê¿enie aldosteronu w surowicy przekraczaj¹ce 60 ng/l, przy rów33 noczesnym zahamowaniu aktywnoci reninowej osocza (poni¿ej 1 ng/ml/h), prawid³owym poziomie potasu oraz braku wzrostu kortyzolu w godzinach rannych (7.00-10.00) jest uwa¿ane za dodatni wynik próby [38]. W tecie obci¹¿enia chlorkiem sodu jest on podawany drog¹ doustn¹ lub do¿yln¹. W czêciej wykonywanym tecie doustnym pacjent spo¿ywa posi³ki z dodatkiem tabletek chlorku sodu zwykle przez 3 dni, natomiast zawartoæ aldosteronu jest mierzona w dobowej zbiórce moczu w ostatnim dniu testu [2,46]. Za rozpoznaniem hiperaldosteronizmu pierwotnego przemawia wydalanie aldosteronu powy¿ej 14 mg przy natriurezie przekraczaj¹cej 250 mEq/dobê [1,46]. Z uwagi na kaliuretyczne dzia³anie sodu w trakcie trwania testu nale¿y równolegle podawaæ preparaty potasu [46]. W rzadziej obecnie stosowanej do¿ylnej odmianie testu chory otrzymuje 2 l izototonicznego roztworu chlorku sodu w postaci 4-godzinnego wlewu kroplowego. Przyjmuje siê, ¿e stê¿enie aldosteronu we krwi ¿ylnej pod koniec testu powy¿ej 50-100 ng/l (w zale¿noci od norm laboratoratorium) s¹ diagnostyczne dla pierwotnego hiperaldosteronizmu [18,38]. Zalet¹ testu z chlorkiem sodu jest jego bezpieczeñstwo i stosunkowo nieliczne objawy niepo¿¹dane (bóle g³owy, bóle klatki piersiowej), prostota wykonania i zwykle brak koniecznoci hospitalizacji [26,32]. Test obci¹¿enia chlorkiem sodu nie powinien byæ jednak wykonywany u osób z zaawansowan¹ niewydolnoci¹ kr¹¿enia, zawa³em serca lub udarem mózgu przebytym w ci¹gu ostatnich 6 miesiêcy [32]. Lekami, które nie wp³ywaj¹ na wynik testu s¹ a1-adrenolityki i guanadrel, natomiast antagonici kana³u wapniowego i leki b-adrenolityczne wykazuj¹ u wiêkszoci osób jedynie znikomy efekt [29,46]. Podobnie jak przy ocenie stosunku A/R pacjent nie mo¿e za¿ywaæ spironolaktonu lub odstawiæ go na co najmniej 6 tygodni przed rozpoczêciem testu [47]. Czêæ autorów dokonuje weryfikacji rozpoznania hiperaldosteronizmu pierwotnego przez ocenê aktywnoci reninowej osocza w warunkach zmniejszenia objêtoci przestrzeni p³ynowych. Mo¿na to osi¹gn¹æ poprzez ograniczenie po¿ycia sodu w diecie i wywo³anie diurezy w wyniku podania furosemidu [1,41]. W przeciwieñstwie do osób zdrowych, u chorych z hiperaldosteronizmem nie stwierdza siê w tych warunkach wzrostu aktywnoci reninowej [1,17]. Testy oceniaj¹ce podtyp pierwotnego hiperaldosteronizmu U osób, u których testy potwierdzaj¹ce rozpoznanie przemawiaj¹ za istnieniem hiperaldosteronizmu pierwotnego nale¿y ustaliæ jego postaæ, która determinuje wybór dalszej strategii leczniczej. Orientacyjne znaczenie przypada badaniom laboratoryjnym. W porównaniu z obustronnym przerostem nadnerczy, w przypadku gruczolaka stwierdza siê zwykle wiêksze nadcinienie, g³êbsz¹ hipokaliemiê (<3 mEq/l), wiêksz¹ aldosteronemiê (>25 ng/dl) i aldosteronuriê (>30 mg/24 h) oraz m³odszy wiek chorego (<50 r.¿) [2,47]. Obecnie w diagnostyce pod³o¿a hiperaldosteronizmu pierwotnego zdecydowanie 34 wa¿niejsza rola przypada badaniom obrazowym. Przyjmuje siê, ¿e u ka¿dego pacjenta z podejrzeniem hiperaldosteronizmu pierwotnego wskazane jest wykonanie badania MR lub TK nadnerczy [9]. Wprowadzenie czu³ych metod radiologicznych spowodowa³o praktycznie zaniechanie wykonywania wenografii nadnerczowej, która jest zwi¹zana z czêstymi powik³aniami w postaci krwiaków oraz opisanymi przypadkami zawa³ów nadnerczy [12]. W badaniu TK gruczolaki produkuj¹ce aldosteron charakteryzuj¹ siê mniejsz¹ gêstoci¹ w stosunku do otaczaj¹cej prawid³owej tkanki nadnerczowej, nie wykazuj¹c znacz¹cego wzmocnienia kontrastowego i rzadko wykazuj¹c zwapnienia [31]. Z kolei w badaniu MR gruczolaki s¹ zwykle hipo- lub izointensywne w porównaniu z w¹trob¹ w obrazach T1-zale¿nych i hiper- lub izointensywne w stosunku do tego narz¹du w obrazach T2-zale¿nych [31]. Rozpoznanie przerostu nadnerczy jest znacznie trudniejsze, w tym przypadku stwierdza siê powiêkszenie gruczo³u, niekiedy z obecnoci¹ guzków [31]. Ograniczeniem TK jest mo¿liwoæ przeoczenia ma³ych gruczolaków, których rednica (w 20% poni¿ej 1 cm), utrudnia lub uniemo¿liwia rozpoznanie za pomoc¹ klasycznej TK [32,40]. Ponadto, gruczolaki produkuj¹ce aldosteron wymagaj¹ ró¿nicowania z incidentaloma nadnerczy, stwierdzanymi u oko³o 4% populacji, oraz z niektórymi postaciami obustronnego przerostu kory nadnerczy [32,40]. Pomimo zastrze¿eñ zwi¹zanych z inwazyjnoci¹, nadal z³otym standardem w ró¿nicowaniu jednostronnej i obustronnej lokalizacji zmian u osób z hiperaldosteronizmem pierwotnym jest nadal cewnikowanie ¿y³ nadnerczowych [12,48]. Nale¿y pamiêtaæ, by w czasie badania aktywnoæ reninowa osocza pacjenta by³a niska, poniewa¿ w przeciwnym wypadku endogenna angiotensyna mo¿e zwiêkszaæ uwalnianie aldosteronu z prawid³owej warstwy k³êbuszkowej i tym samym zapobiegaæ lateralizacji gruczolaka [12]. Zabieg jest przeprowadzany poprzez nak³ucie ¿y³ udowych [48] i polega on na pobraniu z obu nadnerczy i z ¿y³y g³ównej dolnej poni¿ej poziomu ¿y³ nerkowych krwi [32], w której dokonuje siê oceny stê¿eñ aldosteronu i kortyzolu [48]. Oznaczenie zawartoci kortyzolu spe³nia trzy cele [9]. Jego pomiar jest niezbêdny do oceny stosunku aldosteron/kortyzol, który w przypadku jednostronnej lokalizacji hiperaldosteronizmu pierwotnego jest co najmniej trzykrotnie wiêkszy ni¿ po przeciwnej stronie. Po drugie, przemawia za tym, ¿e krew zosta³a pobrana z ¿y³ nadnerczowych, a nie z ¿y³y g³ównej dolnej [9]. Po trzecie, s³u¿y do korekty w przypadku rozcieñczenia pobranej próbki krwi¹ nie pochodz¹c¹ z ¿y³ nadnerczowych, której iloæ w pobranej próbce mo¿e byæ du¿¹ [12]. W celu wyeliminowania zmian stê¿enia aldosteronu, wtórnych do zmian w sekrecji ACTH uwarunkowanych stresem, od 30 min przed testem do jego zakoñczenia stosuje siê wlew kosyntropiny [47]. Warunkiem dobrego pobrania krwi jest stwierdzenie stosunku kortyzolu w ¿y³ach nadnerczowych i ¿yle g³ównej dolnej powy¿ej 3 [32]. Lateralizacja aldosteronemii przemawia za jednostronn¹ lokalizacj¹ zmiany. U wiêkszoci pacjentów ze zmian¹ jednoPrzegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 stronn¹ stê¿enie aldosteronu po przeciwnej stronie jest mniejsze, zwykle jednak wy¿sze ni¿ stê¿enie w krwi obwodowej [12]. Wynika to z faktu, ¿e renina, choæ jest bez w¹tpienia najwa¿niejszym, jednak nie jedynym regulatorem wydzielania aldosteronu [12]. Drugim testem, wykonywanym jednak rzadziej ni¿ dawniej, jest test pionizacji, który opiera siê na za³o¿eniu odmiennej reakcji gruczolaka i przerostu nadnerczy na zmiany aktywnoci uk³adu renina-angiotensyna [41,45]. Podobny w za³o¿eniu i równie¿ rzadko obecnie wykonywany jest test z angiotensyn¹ II, w której zwi¹zek ten podaje siê do¿ylnie z szybkoci¹ 2 ng/kg/min z pobraniem próbek krwi trzykrotnie po 0, 30 i 60 minutach testu [12].W warunkach fizjologicznych pionizacja cia³a doprowadza do wzrostu sekrecji reniny i wtórnie zwiêkszonego powstawania angiotensyny II i co za tym idzie aldosteronu. Teoretycznie pacjenci z przerostem zachowuj¹ zdolnoæ reagowania wydzielaniem aldosteronu na zmiany poziomu angiotensyny II, czego wyk³adnikiem jest wzrost aldosteronemii pod wp³ywem pionizacji cia³a lub w trakcie wlewu angiotensyny [41,45]. Natomiast u wielu chorych z gruczolakiem, guz wykazuje cechy autonomii powoduj¹c brak wzrostu stê¿enia aldosteronu w powy¿szych testach [41,45]. W ostatnich latach przydatnoæ testu pionizacji i testu z angiotensyn¹ w diagnostyce hiperaldosteronizmu znacznie siê zmniejszy³a, poniewa¿ stwierdzono dodatni wynik testu u prawie po³owy osób z gruczolakiem produkuj¹cym aldosteron i ujemny wynik testu u niektórych chorych z przerostem nadnerczy [32]. W ostatnich latach zmniejszy³a siê rola scyntygrafii nadnerczy z zastosowaniem 131I-19-jodo-norcholesterolu oraz [6b-131I]19-jodo-normetylcholesterolu (NP-59), wykonywanej w postaci testu statycznego oraz testu supresji deksametazonem [48]. Wynika to z faktu, ¿e rozdzielczoæ przestrzenna scyntygrafii jest niewielka i dlatego wynik testu zale¿y w du¿ym stopniu od rozmiaru zmiany, bêd¹c czêsto ujemny przy zmianach o rednicy poni¿ej 1,5 cm, wystêpuj¹cych u wiêkszoci chorych [48]. Ponadto interpretacja scyntygramów jest utrudniona u osób leczonych rodkami hipotensyjnymi [9], za podawanie deksametazonu z regu³y nasila stopieñ nadcinienia, co mo¿e byæ problemem u osób z nadcinieniem têtniczym [12]. Mniejsze ni¿ pierwotnie przypuszczano znaczenie w diagnostyce pierwotnego hiperaldosteronizmu ma równie¿ oznaczenie zawartoci w osoczu prekursora aldosteronu 18-hydroksykortykosteronu [42]. Istniej¹ jednak dane, ¿e stê¿enie powy¿szego zwi¹zku jest wiêksze u wiêkszoci osób z gruczolakiem (powy¿ej 100 ng/dl) ni¿ u przerostem nadnerczy (zwykle poni¿ej 50 ng/dl) [42,48]. Warunkiem rozpoznania zespo³u GRA jest stwierdzenie za pomoc¹ reakcji polimerazy ³añcuchowej lub za pomoc¹ rzadziej obecnie wykonywanej metody Southern blotting obecnoci genu hybrydowego w komórkach krwi obwodowej pacjenta [33, 42]. Uznanymi obecnie wskazaniami do wykonania powy¿szego testu s¹: przypadki hiperaldosteronizmu poni¿ej 30 roku ¿ycia, R. Krysiak i wsp. badanie krewnych osób z rozpoznanym hiperaldosteronizmem rodzinnym oraz osoby obci¹¿one rodzinnym wywiadem w kierunku nadcinienia têtniczego, powik³anego przez udar [12]. Jest ono niekiedy równie¿ wykonywane w diagnostyce perinatalnej w rodzinach obci¹¿onych t¹ chorob¹ [7]. Zalet¹ testu jest mo¿liwoæ przeprowadzenia go w warunkach ambulatoryjnych, za wad¹ niewielka dostêpnoæ badania. Leczenie Wybór postêpowania leczniczego u chorego z hiperaldosteronizmem pierwotnym jest uwarunkowany jego pod³o¿em. U pacjentów z gruczolakiem produkuj¹cym aldosteron, w rzadkich przypadkach przerostu dotycz¹cego tylko jednego nadnercza oraz raka nadnerczy wskazana jest zwykle adrenalektomia. Uwa¿a siê, ze rozpoznanie pojedynczego jednostronnego makrogruczolaka (zmiana o rednicy powy¿ej 1 cm) u osoby w m³odym wieku (poni¿ej 40 r.¿.) z obrazem klinicznym przemawiaj¹cym za pierwotnym hiperaldosteronizmem, jest wystarczaj¹cym dowodem przemawiaj¹cym za zasadnoci¹ wykonania jednostronnej adrenalektomii [48]. Obecnie wykonywana jest ona g³ównie technik¹ laparoskopow¹, która w porównaniu z klasyczn¹ adrenalektomi¹ jest zwi¹zana z krótszym okresem hospitalizacji i mniejsz¹ miertelnoci¹ odleg³¹ [3,46]. Selektywne usuniêcie guzka jest stosowane znacznie rzadziej, poniewa¿ gruczolaki produkuj¹ce aldosteron s¹ zwykle niewielkie, dlatego wykonuj¹c ograniczony zabieg operacyjny mo¿na usun¹æ zmianê hormonalnie nieczynn¹ pozostawiaj¹c ma³ego gruczolaka [39]. W chwili obecnej znane s¹ trzy czynniki prognostyczne reakcji cinienia têtniczego na zabieg operacyjny. Nale¿¹ do nich: wiek pacjenta (im pacjent starszy tym efekt zabiegu bêdzie gorszy), stopieñ sekrecji aldosteronu z têtnicy nadnerczowej w czasie cewnikowania oraz przedoperacyjna reakcja na spironolakton [21]. Przed operacj¹ zaleca siê wyrównanie hipokaliemii [47]. Usuniêcie gruczolaka produkuj¹cego aldosteron normalizuje kaliemiê u wiêkszoci osób [33]. Natomiast przywrócenie prawid³owego cinienia têtniczego jest stwierdzane w oko³o 50-60% przypadków, za u pozosta³ych osób zapotrzebowanie na leki hipotensyjne ulega znacznemu obni¿eniu [39]. Chocia¿ u pewnej czêci osób nie trzeba podawaæ w ogóle podawaæ leków przeciwnadcinieniowych po zabiegu, jednak u wiêkszoci chorych odstawia siê je stopniowo przez okres 3-12 miesiêcy [39]. Najczêstsz¹ przyczyn¹ utrzymywania siê nadcinienia têtniczego po zabiegu s¹ wspó³istniej¹ce nadcinienie têtnicze i zwi¹zany z wiekiem spadek podatnoci naczyñ [21]. Innymi przyczynami mog¹ byæ: pominiêcie zmiany w drugim nadnerczu (mo¿e byæ niewidoczna w badaniach obrazowych) oraz zmienny fenotyp hiperaldosteronizmu spowodowany polimorfizmem enzymów steroidogenezy, szczególnie syntazy aldosteronu [21]. U niektórych chorych po zabiegu dochodziæ mo¿e do zahamowania, zwykle przejciowego, wydzielania aldosteronu przez przeciwstronne nadnercze [33]. W takich przypadkach nale¿y zwiêkszyæ zawarPrzegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 toæ soli w diecie i/lub w³¹czyæ terapiê fludrokortyzonem [33]. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e istniej¹ dane, i¿ leczenie chirurgiczne hiperaldosteronizmu pierwotnego zmniejsza gruboæ i masê lewej komory w wiêkszym stopniu od leczenia zachowawczego [15]. W przeciwieñstwie do gruczolaka w przypadku obustronnego przerostu nadnerczy i zespo³u GRA za postêpowanie z wyboru uwa¿a siê leczenie zachowawcze [3,9]. W postêpowaniu niefarmakologicznym u pacjentów z hiperaldosteronizmem pierwotnym podkrela siê celowoæ stosowania diety niskosodowej (poni¿ej 100 mEq sodu na dobê), utrzymywania prawid³owej masy cia³a, unikanie alkoholu oraz regularne æwiczenia fizyczne [47]. Suplementacja potasu w diecie lub za¿ywanie preparatów potasu s¹ rzadko skuteczne [47]. Lekami z wyboru s¹ antagonici aldosteronu lub inne diuretyki oszczêdzaj¹ce potas [15]. Wp³yw zwi¹zków hamuj¹cych lub antagonizuj¹cych dzia³anie aldosteronu na wartoæ cinienia têtniczego jest powolny, za pe³ny efekt hipotensyjny obserwuje siê dopiero po paru tygodniach lub nawet miesi¹cach od rozpoczêcia leczenia [38]. Ponadto istnieje podgrupa osób z idiopatycznym przerostem nadnerczy, u których odpowied na spironolakton jest niewielka [21]. Wiêkszoæ autorów zaleca rozpoczynanie farmakoterapii od ma³ych dawek leków (spironolakton 12,5 mg raz lub dwa razy dziennie, amilorid 2,5 mg raz lub dwa razy dziennie), w których s¹ one dobrze tolerowane [38]. Zalecane obecnie dawki docelowe s¹ znacznie mniejsze od dawniej stosowanych i wynosz¹ dla spironolaktonu 12,525 mg dwa razy dziennie, za dla amiloridu 2,5-7,5 mg dwa razy dziennie [39]. Zaniechano natomiast podawania du¿ych dawek spironolaktonu (100-400 mg/dobê), stosowanych w latach szeædziesi¹tych i siedemdziesi¹tych, w których lek ten stosunkowo czêsto powodowa³ ginekomastiê, impotencjê i obni¿enie libido u mê¿czyzn, zaburzenia miesi¹czkowania u kobiet, a niekiedy równie¿ hiperkaliemiê i azotemiê w przypadku wspó³istniej¹cej niewydolnoci nerek [30,40,47]. Dzia³ania te przypisuje siê niewybiórczemu wp³ywowi tego leku na receptory androgenowe i progesteronowe [15,30]. W niektórych przypadkach mo¿na im zapobiec przez po³¹czenie terapii spironolaktonem i amiloridem [38]. Du¿ym postêpem ostatnich lat by³o wprowadzenie na rynek nowego antagonisty aldosteronu eplerenonu [15]. Jego ladowe dzia³anie antagonistyczne w stosunku do receptora androgenowego (0,1% dzia³ania spironolaktonu) powoduje, ¿e lek ten nie wywo³uje ginekomastii i zaburzeñ potencji, za blokowanie jedynie w znikomym stopniu receptora progesteronowego (poni¿ej 1% si³y dzia³ania spironolaktonu) minimalizuje ryzyko zaburzeñ menstruacji u kobiet leczonych eplerenonem [16,49]. Eplerenon jednak nie zosta³ jak dotychczas zarejestrowany w Polsce. Chocia¿ brakuje badañ porównawczych, jednak w wietle dotychczasowych danych wydaje siê, ¿e spironolakton a w przysz³oci równie¿ eplerenon mog¹ byæ w leczeniu hiperaldosteronizmu pierwotnego lepszymi lekami od amiloridu [15]. Wynika to z faktu, ¿e nerki s¹ najwa¿niejszym, ale nie jedynym narz¹dem efektorowym dla aldosteronu za amilorid nie blokuj¹cy niektórych pozanerkowych efektów dzia³ania aldosteronu mo¿e nie zapobiegaæ niekorzystnemu wp³ywowi nadmiaru tego hormonu na uk³ad sercowonaczyniowy [15,27,28]. Uwa¿a siê, ¿e wszyscy pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem, u których stosuje siê leczenie zachowawcze, powinni okresowo mieæ wykonywane badanie obrazowe (MR lub TK) nadnerczy, pocz¹tkowo co rok, a nastêpnie jeli nie ma wzrostu guzkowego co 1-3 lata [38]. Okres przez jaki powinno siê monitorowaæ radiologicznie pacjenta nie zosta³ okrelony [38]. W przypadku utrzymywania siê nadcinienia têtniczego pomimo stosowania diuretyków oszczêdzaj¹cych potas, nale¿y rozwa¿yæ w³¹cznie leku drugiego rzutu [48]. Z uwagi na fakt, ¿e hiperwolemia jest g³ówn¹ przyczyn¹ nieskutecznoci leczenia, wskazane jest zwykle w³¹czenie diuretyku tiazydowego lub pêtlowego w niskich dawkach [47]. Jeli wymagane jest zastosowanie trzeciego leku, najczêciej zastosowanie znajduje antagonista kana³u wapniowego [48]. Chocia¿ antagonici wapnia nale¿¹cy do grupy pochodnych dihydropirydyny podawane krótkotrwale obni¿aj¹ wartoæ cinienia têtniczego u osób z hiperaldosteronizmem pierwotnym, brakuje danych, ¿e efekt ten utrzymuje siê przez d³u¿szy okres czasu w przypadku, gdy leki te stosuje siê w monoterapii [1]. Inhibitory konwertazy angiotensyny s¹ skuteczne pod warunkiem wra¿liwoci hiperaldosteronizmu na angiotensynê II, a wiêc g³ównie w obustronnym przerocie nadnerczy [42]. Brakuje przekonywuj¹cych dowodów na temat skutecznoci a-adrenolityków w przeciwieñstwie do chorych z niskoreninowym nadcinieniem samoistnym, u osób z hiperaldosteronizmem pierwotnym nie wykazano istotnego obni¿enia cinienia têtniczego pod wp³ywem ich podawania [1]. Leczenie chorych z zespo³em GRA ró¿ni siê w istotny sposób od terapii innych chorych z hiperaldosteronizmem, gdy¿ w leczeniu zastosowanie znajduj¹ glukokortykosteroidy, najczêciej deksametazon [37]. Czêæ autorów stosuje nadal du¿e dawki tego leku (0,5-2 mg/dobê), po zastosowaniu których dochodziæ jednak mo¿e do wyst¹pienia jatrogennego zespo³u Cushinga, a w przypadku dzieci dodatkowo do zaburzeñ wzrostu [35,39]. Z powy¿szego powodu coraz powszechniej stosuje siê schemat niskich dawek steroidów (deksametazon 0,125-0,25 mg/d, prednizolon 2,5-5 mg/ dobê) [36]. W takich dawkach leki te skutecznie zapobiegaj¹ objawom klinicznym, szczególnie nadcinieniu i bardzo rzadko doprowadzaj¹ do wyst¹pienia objawów niepo¿¹danych zwi¹zanych z d³ugotrwa³¹ steroidoterapi¹ [36]. Nie dochodzi natomiast do pe³nej normalizacji odchyleñ biochemicznych, co mo¿e byæ potencjalnie niekorzystne bior¹c pod uwagê wielokierunkowe dzia³anie aldosteronu na uk³ad sercowo-naczyniowy oraz fakt, ¿e czêæ objawów ze strony uk³adu kr¹¿enia nie mo¿na t³umaczyæ wy³¹cznie dzia³aniem hipertensyjnym aldosteronu [37]. Ryzyko to próbuje siê zminimalizowaæ przez dok³adn¹ obserwacjê chorych (czêsta kontrola wartoci cinienia têtniczego, okresowa ocena echokardiogra35 ficzna serca) [37]. Obecnie trwaj¹ badania porównawcze, których celem jest uzyskanie odpowiedzi na pytanie, który z powy¿szych schematów steroidoterapii jest korzystniejszy dla chorych z hiperaldosteronizmem rodzinnym typu I. Zwiêkszone zagro¿enie objawami niepo¿¹danymi zwi¹zanymi z systemow¹ steroidoterapi¹ u dzieci powoduje, ¿e niektórzy autorzy uwa¿aj¹, i¿ w wieku dzieciêcym postêpowaniem z wyboru powinno byæ podawanie amiloridu, a w przysz³oci, w przypadku udowodnienia bezpieczeñstwa u dzieci, równie¿ eplerenonu (spironolakton z uwagi na swoje dzia³anie antyandrogenne powinien byæ unikany) [16,36,39]. Podsumowanie Wielokierunkowe niekorzystne dzia³anie nadmiaru aldosteronu w tkankach (nerki, serce, mózg) [27,28,49,50] powoduje, ¿e u chorych z hiperaldosteronizmem pierwotnym stwierdza siê zwykle zwiêkszone w porównaniu z nadcinieniem pierwotnym i wiêkszoci¹ innych postaci nadcinienia wtórnego ryzyko powik³añ narz¹dowych. Chorzy ci czêsto charakteryzuj¹ siê równie¿ opornoci¹ na klasyczne leczenie hipotensyjne. W wietle badañ ostatnich lat, które wykaza³y, ¿e hiperaldosteronizm pierwotny jest najprawdopodobniej najczêstsz¹ postaci¹ wtórnego nadcinienia têtniczego, uzasadnione wydaje siê wprowadzenie, przynajmniej w wybranych grupach chorych z nadcinieniem têtniczym o nieustalonym pod³o¿u, rutynowego postêpowania diagnostycznego w kierunku powy¿szej jednostki chorobowej. Obecnie zaleca siê stosowanie trójetapowego schematu postêpowania: 1. wykonanie badañ przesiewowych (zbadanie poziomu aldosteronu oraz aktywnoci reninowej osocza i okrelenie ilorazu adosteron/renina), 2. potwierdzenie rozpoznania przez wykazanie sztywnoci wydzielania aldosteronu i reniny i 3. ustalenie postaci choroby warunkuj¹cej jej dalsze leczenie. Wybór leczenia hiperaldosteronizmu pierwotnego zale¿y od jego przyczyny. U osób z gruczolakiem lub rakiem nadnerczy wytwarzaj¹cym aldosteron oraz w przypadku jednostronnego przerostu nadnerczy polega ono na wykonaniu, najczêciej laparoskopowo, adrenalektomii. W przypadku obustronnego przerostu nadnerczy oraz w przypadku istnienia przeciwskazañ do leczenia operacyjnego stosuje siê antagonistów aldosteronu lub inne diuretyki oszczêdzaj¹ce potas. Natomiast w zespole GRA postêpowaniem z wyboru s¹ glukokortykosteroidy. 36 Pimiennictwo 1. Blumenfeld J.D., Sealey J.E., Schlussel Y. et al.: Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann. Intern. Med. 1994, 121, 877. 2. Bravo E.L.: Primary aldosteronism. Issues in diagnosis and management. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1994, 23, 271. 3. Brown C.A., Bouldin M.J., Blackston J.W. et al.: Hyperaldosteronism: the internist's hypertensive disease. Am. J. Med. Sci. 2002, 324, 227. 4. Calhoun D.A., Zaman M.A., Nishizaka M.K.: Resistant hypertension. Curr. Hypertens. Rep. 2002, 4, 221. 5. Conn J.W.: The evolution of primary aldosteronism: 1954-1967. Harvey Lett.1968, 62, 257. 6. Corry D.B., Tuck M.L.: The effect of aldosterone on glucose metabolism. Curr. Hypertens. Rep. 2003, 5, 106. 7. Dluhy R.G., Lifton R.P.: Glucocorticoid-remediable aldosteronism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 4341. 8. Enberg U., Volpe C., Hamberger B.: New aspects on primary aldosteronism. Neurochem. Res. 2003, 28, 327. 9. Foo R., O'Shaughnessy K.M., Brown M.J.: Hyperaldosteronism: recent concepts, diagnosis, and management. Postgrad. Med. J. 2001, 77, 639. 10. Ganguly A.: Primary aldosteronism. N. Engl. J. Med. 1998, 17, 1828. 11. Germley K., Dong Y., Sagnella G.A.: Regulation of the epithelial sodium channel by accessory proteins. Biochem J. 2003, 371(Pt 1), 1. 12. Gordon R.D.: Diagnostic investigations in primary aldosteronism. [W:] Zanchetti A, Hansson L, Rodicio JL (red): Hypertension. London: McGraw Hill International; 2001, pp. 101-114. 13. Jackson R.V., Lafferty A., Torpy D.J. et al.: New genetic insights in familial hyperaldosteronism. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002, 970, 77. 14. Kaplan N.M.: The current epidemic of primary aldosteronism: causes and consequences. J. Hypertens. 2004, 22, 863. 15. Krysiak R., Okopieñ B., Herman Z.S.: Wspó³czesne spojrzenie na rolê aldosteronu w fizjologii, patologii i terapii. Pol. Merk. Lek. 2005, 108, 728. 16. Liew D., Martin J., Krum H.: Eplerenone. Pharmacia. Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 316. 17. Moneva M.H., Gomez-Sanchez C.E.: Pathophysiology of adrenal hypertension. Semin. Nephrol. 2002, 22, 44. 18. Mulatero M., Milan A., Rabbia F. et al.: Diagnosis of surgically-treatable forms of primary aldosteronism. Curr. Hypertens. Rev. 2005, 1, 20. 19. Padfield P.L.: Prevalence and role of a raised aldosterone to renin ratio in the diagnosis of primary aldosteronism: a debate on the scientific logic of the use of the ratio in practice. Clin. Endocrinol. 2003, 59, 422. 20. Peter M., Dubuis J.M., Sippell W.G.: Disorders of the aldosterone synthase and steroid 11beta-hydroxylase deficiencies. Horm. Res. 1999, 51, 211. 21. Plouin P.F., Jeunemaitre X.: Would wider screening for primary aldosteronism give any health benefits? Eur. J. Endocrinol. 2004, 151, 305. 22. Plouin P.F., Amar L., Chatellier G.: Trends in the prevalence of primary aldosteronism, aldosteroneproducing adenomas, and surgically correctable aldosterone-dependent hypertension. Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 19, 774. 23. Pratt J.H.: Low-renin hypertension: more common than we think? Cardiol. Rev. 2000, 8, 202. 24. Pratt J.H.: Primary aldosteronism. [W:] Rakel and Bope: Conn's Current Therapy 2001, 664. 25. Racine M.C., Douville P., Lebel M.: Functional tests for primary aldosteronism: value of captopril suppres- Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 1 sion. Curr. Hypertens. Rep. 2002, 4, 245. 26. Rayner B.L.: Screening and diagnosis of primary aldosteronism. Cardiovasc. J. S. Afr. 2002, 13, 166. 27. Rocha R., Stier C.T.: Patophysiological effects of aldosterone in cardiovascular tissues. Trends Endocrinol. Metab. 2001, 12, 308. 28. Rocha R., Williams G.H.: Rationale for the use of aldosterone antagonists in congestive heart failure. Drugs 2002, 62, 723. 29. Seiler L., Rump L.C., Schulte-Monting J. et al.: Diagnosis of primary aldosteronism: value of different screening parameters and influence of antihypertensive medication. Eur. J. Endocrinol. 2004, 150, 329. 30. Skluth H.A., Gums J.G.: Spironolactone: a re-examination. DICP 1990, 24, 52. 31. Sohaib S.A., Rockall A.G., Reznek R.H.: Imaging functional adrenal disorders. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 19, 293. 32. Soule S.: The evaluation of primary hyperaldosteronism. S. Afr. Med. J. 2000, 90, 387. 33. Stewart P.M.: Mineralocorticoid hypertension. Lancet 1999, 353, 1341. 34. Stowasser M.: Primary aldosteronism: rare bird or common cause of secondary hypertension? Curr. Hypertens. Rep. 2001, 3, 230. 35. Stowasser M., Gordon R.D.: Primary aldosteronism: learning from the study of familial varieties. J. Hypertens. 2000, 18, 1165. 36. Stowasser M., Bachmann A.W., Huggard P.R. et al.: Treatment of familial hyperaldosteronism type I: only partial suppression of adrenocorticotropin required to correct hypertension. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85, 3313. 37. Stowasser M., Gordon R.D.: Familial hyperaldosteronism. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2001, 78, 215. 38. Stowasser M., Gordon R.D., Rutherford J.C. et al.: Diagnosis and management of primary aldosteronism. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001, 2, 156. 39. Stowasser M., Gordon R.D.: Primary aldosteronism. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 17, 591. 40. Stowasser M, Gordon RD.: The aldosterone-renin ratio in screening for primary aldosteronism. Endocrinologist 2004, 14, 267. 41. Suzuki H.: Pathophysiology and diagnosis of primary aldosteronism. Biomed. Pharmacother. 2000, 54 (Suppl. 1), 118s. 42. Torpy D.J., Stratakis C.A., Chrousos G.P.: Hyperand hypoaldosteronism. Vitam. Horm. 1999, 57, 177. 43. Torpy D.J., Stratakis C.A., Chrousos G.P.: Familial hyperaldosteronism. Braz. J. Med. Biol. Res. 2000, 33, 1149. 44. Warnock D.G.: Hypertension. Semin. Nephrol. 1999, 19, 374. 45. Wheeler M.H., Harris D.A.: Diagnosis and management of primary aldosteronism. World J. Surg. 2003, 27, 27. 46. Young W.F.: Pheochromocytoma and primary aldosteronism: diagnostic approaches. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1997, 26, 801. 47. Young W.F.: Primary aldosteronism: a common and curable form of hypertension. Cardiol. Rev. 1999, 7, 207. 48. Young W.F.: Primary aldosteronism: management issues. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002, 970, 61. 49. Young W.F.: Primary aldosteronism-changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology 2003, 144, 2208. 50. Young M.J., Funder J.W.: Mineralocorticoid receptors and pathophysiological roles for aldosterone in the cardiovascular system. J. Hypertens. 2002, 20, 1465. R. Krysiak i wsp.
