Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy?

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 4, zeszyt 3, 125-131, 2011
Czy między trombofilią a utratą ciąż
istnieje związek przyczynowy?
JANA SKRZYPCZAK, MARCIN RAJEWSKI, PRZEMYSŁAW WIRSTLEIN, TOMASZ GOŹDZIEWICZ
Streszczenie
Cel: Celem pracy jest analiza przebiegu ciąż u kobiet przed rozpoznaniem trombofilii. Materiał i metody: Analizą objęto 46 kobiet, u których rozpoznano trombofilię wrodzoną (n = 25), nabytą (n = 16) i złożoną (n = 5). Mutacje genu
czynnika V, protrombiny, aktywność białka C, stężenia białka S oznaczano odpowiednio za pomocą metod: PCR/RFLP,
chromogenną i ELISA. Przeciwciała przeciw kardiolipinie i $2glikoproteinie I wykrywano testem ELISA, a antykoagulant
tocznia badano przy użyciu trzech testów: krzepnięciowego APTT, testu podstawowego i potwierdzającego dRVVT.
Wyniki: Przed rozpoznaniem trombofilii pacjentki doświadczyły 124 ciąż, z tego 13 (10,5%) zakończyło się urodzeniem
żywego dziecka, a 111 (89,5%) poronieniem lub wewnątrzmacicznym obumarciem płodu. Trzydzieści pacjentek
(65,22%) poroniło do 10. tygodnia w sumie 73 ciąże. Poronienia późne (26 ciąż) zanotowano u 17 (36,96%) pacjentek,
a utrat ciąż powyżej 20. tygodnia ciąży doświadczyło 12 (26,09%) kobiet. U siedmiu pacjentek (15,2%) rozpoznano żylną
chorobę zakrzepowo-zatorową przed rozpoznaniem trombofilii. Wnioski: Donoszenie ciąży i urodzenie zdrowego
dziecka jest możliwe u kobiety z nieleczoną trombofilią, jednakże ryzyko utrat kolejnych ciąż jest wysokie.
Słowa kluczowe: utraty ciąż, trombofilia wrodzona, przeciwciała antyfosfolipidowe
Wstęp
W ostatnich 10 latach wzrosło zainteresowanie korelacją między trombofilią i powikłaniami ciąży, zwłaszcza
utratą płodów.
Trombofilia jest obecna u przynajmniej 15% zachodniej populacji i u powyżej 50% osób z żylną chorobą zatorowo-zakrzepową [1].
Z drugiej strony od 9 do 13% kobiet w wieku rozrodczym doświadcza utraty jednej klinicznie rozpoznanej ciąży, 5% kobiet doznaje utraty 2, a 1-2% kobiet 3 i więcej strat
ciąż [2].
Jednak czy trombofilia jest przyczyną niepowodzeń
położniczych, czy tylko z nimi współistnieje, pozostaje
otwartym pytaniem [3].
Trombofilia
Pojęciem trombofilii określa się skłonność do zakrzepicy, która może być wrodzona lub nabyta.
Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, bezpośrednio skierowanych przeciw kardiolipinie i beta2glikoproteinie I wraz z antykoagulantem tocznia jest laboratoryjnym wykładnikiem nabytego zespołu antyfosfolipidowego. Jednakże do rozpoznania tego zespołu niezbędne
jest współistnienie w odpowiednich mianach przeciwciał
z objawami klinicznymi. Natomiast wrodzona trombofilia
obejmuje niedobór antytrombiny, białka C i S oraz mutacje
czynnika V i genu protrombiny [4, 5].
Mimo iż hiperhomocysteinemia często pojawia się
w rodzinie, to związek między żylną chorobą zatorowo-zakrzepową a specyficzną mutacją powodującą hiperhomocysteinemię pozostaje niejasny.
Ze wzrostem ryzyka choroby zatorowo-zakrzepowej
jest również związane podwyższone stężenie czynnika
VIII. Jakkolwiek przyczyna podwyższenia stężenia czynnika VIII pozostaje nieznana, to wydaje się, że przynajmniej częściowo jest ona uwarunkowana genetycznie
[6, 7].
Utraty ciąży
W 2005 roku wprowadzono ujednolicenie pojęć dotyczących wczesnej ciąży, wykorzystując ultrasonografię do
dokładnej oceny rozwoju zarodka/płodu [8].
Za utratę płodu przyjęto brak czynności serca płodu
poprzednio rozpoznanej na podstawie długości ciemieniowo-siedzeniowej z widoczną czynnością serca.
Definicja poronień nawracających przyjmuje trzy poronienia wczesne, tj. do 12. tygodnia ciąży lub dwa poronienia późne po 12. tygodniu ciąży.
Jednak w wielu badaniach przyjęto inne kryteria i tak
np. za późne poronienia uznano utratę ciąży między 10.
a 20. i niekiedy nawet późniejszym tygodniem ciąży [8].
Potencjalny mechanizm
Jest mało prawdopodobne, aby hiperkoagulopatia
wraz z zakrzepicą naczyń łożyskowych była główną przyczyną utraty płodów, zwłaszcza we wczesnym okresie
ciąży [9]. W badaniach in vitro wykazano, że przeciwciała
antyfosfolipidowe hamują różnicowanie pozakosmkowego
trofoblastu i następową placentację [10]. Tę niezakrzepową hipotezę popierają obserwacje, że zarówno aspiryna, jak i heparyna zmniejszają apoptozę trofoblastu in vitro
[11].
Klinika Rozrodczości, Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
w Poznaniu
126
J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein, T. Goździewicz
Jeszcze inny mechanizm uwzględnia aktywację układu
dopełniacza przez przeciwciała antyfosfolipidowe i w następstwie zwiększoną produkcję cytokin prozapalnych;
w zależności od natężenia zjawiska może dojść do ograniczonego wzrastania płodu lub do jego śmierci [12].
Powyższe uwagi potwierdzają coraz częściej rodzące
się wątpliwości co do rzeczywistego udziału trombofilii
w niepowodzeniach ciążowych.
Z naszych dotychczasowych obserwacji wynika, że
nawet podwójna mutacja (tj. czynnika II i V) nie wyklucza
urodzenia o czasie zdrowego dziecka bez stosowania
przeciwzakrzepowej profilaktyki.
Celem pracy jest analiza przebiegu ciąż, które miały
miejsce zanim rozpoznano u matek trombofilię i wdrożono
odpowiednie postępowanie.
Materiał
Analizą objęto 46 kobiet w wieku od 24 do 40 lat, u których rozpoznano trombofilię wrodzoną i/lub nabytą.
Pacjentki te były hospitalizowane w Klinice Rozrodczości
Katedry Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w latach
2006-2010 z powodu niepowodzeń położniczych lub powikłanego przebiegu ciąży.
U 25 spośród analizowanych pacjentek rozpoznano
trombofilię wrodzoną, w tym u 18 mutację czynnika V
Leiden (tabela 1).
Tabela 1. Rodzaj trombofilii u analizowanych 46 kobiet
Liczba
pacjentek
%
Trombofilia wrodzona
mutacja czynnika V Leiden
mutacja czynnika II
mutacje czynników V i II
niedobór białka S
niedobór białka C
MTHFR
izolowana oporność na
aktywowane białko C
25
18
4
2
2
2
2
2
54,3
Przeciwciała antyfosfolipidowe
LA
ACA
aβ2GPI
16
9
8
13
34,8
Trombofilia złożona
LA, niedobór białka C
LA, mutacja czynnika II
MTHFR, aβ2GPI
ACA, aβ2GPI, mutacja czynnika V
5
1
2
1
1
10,9
Rodzaj trombofilii
Szesnaście pacjentek miało pozytywne przeciwciała
antyfosfolipidowe (aPL) tj.: przeciw kardiolipinie (ACA)
i/lub przeciw ß2glikoproteinie I (ß2GPI) i/lub antykoagulant
tocznia (LA). U 5 pacjentek wykryto trombofilę złożoną, tj.
obecność przeciwciał antyfosfolipidowych i jeden z wariantów trombofilii wrodzonej (tabela 1).
Metoda
Mutacje genu czynnika V G1691A (czynnik V Leiden),
wariant G20210A genu protrombiny oraz mutację C677T
genu MTHFR wykryto za pomocą techniki łańcuchowej
reakcji polimerazy i analizy długości fragmentów restrykcyjnych.
Oznaczanie aktywności izolowanej formy białka C
w osoczu przeprowadzono metodą chromogenną, przy
użyciu odczynników Chromogenic Protein C # 5543 (Helena Biosciences, Europe). Stężenie białka S oznaczano
metodą ELISA, przy użyciu zestawu #5293 (Helena Biosciences, Europe).
Badania wykonano w Pracowni Hemostazy Katedry
i Kliniki Hematologicznej Uniwersytetu Medycznego
w Poznaniu i w Pracowni Biologii Molekularnej Kliniki
Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
Przeciwciała przeciw kardiolipinie i ß2glikoproteinie I
wykrywano testem ELISA firmy Euroimmune.
Wyniki uznawano za dodatnie, gdy uzyskane wartości
znajdowały się powyżej 99. centyla w odpowiednich klasach immunoglobulin lub mieściły się w mianie od niskiego (10-39 MPL/GPL U/ml) poprzez średnie (40-80
MPL/GPL U/ml) do wysokich (>80 MPL/GPL U/ml).
Pacjentki kwalifikowano jako pacjentki aPL pozytywne
dopiero na podstawie drugiego, wykonanego w odpowiednim przedziale czasowym, dodatniego oznaczenia.
Tylko dwie z 21 pacjentek aPL pozytywnych spełniały
aktualne kryteria zespołu antyfosfolipidowego pod względem miana przeciwciał. Jedna z nich miała wysokie miano
antyß2GPI – 118 GPL, druga ACA – 99 GPL.
Pozostałe pacjentki aPL pozytywne wykazywały niskie
miana przeciwciał, tj. między 20. a 39. GPL.
Antykoagulant tocznia badano przy użyciu trzech testów: krzepnięciowego APTT (Bio-Ksel System), testu podstawowego dRVVT Screen Reagent i testu potwierdzającego dRVVT Confirm Reagent (Helena BioSciences, Europe).
W przypadku wykrycia antykoagulanta tocznia badanie powtarzano po co najmniej 6-ciu tygodniach. Do LA
pozytywnych kwalifikowano pacjentki na podstawie drugiego pozytywnego testu. Spośród 21 pacjentek aPL pozytywnych 2 miały dodatnie wszystkie trzy przeciwciała.
Przeciwciała antyfosfolipidowe oznaczono w Centralnym Laboratorium Ortopedyczno-Rehabilitacyjnego Szpitala im. W. Degi w Poznaniu oraz w Pracowni Hemostazy
Katedry i Kliniki Hematologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
Niepowodzenia położnicze podzielono na 3 grupy:
• poronienia wczesne, tj. do 10. tygodnia ciąży,
• poronienia późne, tj. między 10. a 20. tygodniem ciąży,
• utrata płodu powyżej 20. tygodnia ciąży.
Wszystkie ciąże u poszczególnych pacjentek były z tym
samym partnerem.
127
Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy?
Analiza statystyczna
Do analizy statystycznej użyto pakietu SigmaStat 3.5.
Do porównania różnic w rozkładzie cech jakościowych
zastosowano test Chi2. Za statystycznie znamienne przyjęto
wartości p < 0,05.
Wyniki
W tabeli 2 przedstawiono liczbę ciąż, które zanotowano u 46 kobiet przed rozpoznaniem u nich trombofilii.
Analizowane pacjentki przed rozpoznaniem trombofilii doświadczyły w sumie 124. ciąż, z tego 13 (10,5%) zakończyło
się urodzeniem żywego dziecka, a 111 (89,5%) poronieniem lub wewnątrzmacicznym obumarciem płodu. Średnia liczba żywych urodzeń, biorąc pod uwagę trombofilię
wrodzoną, nabytą i złożoną razem wynosiła 0,28 (± 0,58),
a średnia utrat ciąż 2,41 (± 1,57). Najwyższą średnią urodzeń (0,40 ± 0,89) zanotowano wśród pacjentek z trombofilią złożoną, również w tej grupie pacjentek obserwowano
najwyższą średnią utrat ciąż (2,80 ± 0,84). Nie znaleziono
statystycznie istotnego związku między wynikami położniczymi a rodzajem trombofilii.
Z 46 kobiet poddanych analizie 11 (23,9%) urodziło 13
zdolnych do życia dzieci, dwie pacjentki urodziły po
dwoje dzieci. Dwanaście ciąż zakończyło się w terminie
a jedna w 29. tygodniu ciąży cięciem cesarskim, do którego wskazaniem była preeklampsja i objawy przedwczesnego oddzielenia łożyska.
Wskazaniem do badań w kierunku trombofilii u tych
pacjentek były poronienia kolejnych ciąż lub choroba
zakrzepowo-zatorowa w III trymestrze ciąży bądź połogu.
Trombofilię wrodzoną rozpoznano u 6 pacjentek,
w tym u 5 mutację czynnika V Leiden, przeciwciała antyfosfolipidowe wykryto u 3 i trombofilię złożoną u 2 pacjentek (tabela 3). Znaczy to, że zdrowe dzieci, bez farmakologicznej profilaktyki w ciąży urodziło 24,0% pacjentek
z trombofilią wrodzoną, 18,0% pacjentek z dodatnim mianem aPL (aß2GP1) i 25% pacjentek z trombofilią złożoną.
Na uwagę zasługuje fakt, że pacjentka z podwójną
mutacją, tj. mutacją czynnika II i V, urodziła cięciem cesarskim dziecko o masie 4660 g, nie będąc leczoną do 9.
miesiąca ciąży, kiedy to wystąpiła zakrzepica miednicy
mniejszej i kończyn.
Natomiast 2 pacjentki z trombofilią złożoną urodziły
samoistnie w terminie po dwoje zdrowych dzieci. U 8. pacjentek po pierwszej i u 2. po drugiej zakończonej sukcesem ciąży, kolejne ciąże kończyły się poronieniem. I tak
np. u pacjentki nosicielki mutacji czynnika II po pierwszej
ciąży zakończonej w 39. tygodniu urodzeniem dziecka
o masie 3730 g nastąpiły 4 poronienia między 6. a 10. tygodniem. W sumie u 8 pacjentek z trombofilią wrodzoną
(w tym u 2. ze złożoną), kolejnych 25 ciąż zakończyło się
niepowodzeniem.
Trzydzieści pacjentek (65,2%) poroniło do 10. tygodnia
w sumie 73 ciąże. Liczba poronień u poszczególnych
Tabela 2. Wyniki położnicze u kobiet z trombofilią
Rodzaj trombofilii
Liczba ciąż ogółem
Liczba żywych urodzeń
Liczba utrat ciąż
L
L
Średnia (± SD)
L
Średnia (± SD)
Trombofilia wrodzona n = 25
68
6
0,24 (± 0,52)
62
2,48 (± 1,73)
Przeciwciała antyfosfolipidowe n = 16
40
5
0,31 (± 0,71)
35
2,19 (± 1,11)
Trombofilia złożona n = 5
16
2
0,40 (± 0,89)
14
2,80 (± 0,84)
Ogółem
124
13
0,28 (± 0,58)
111
2,41 (± 1,57)
Tabela 3. Żywo urodzone dzieci przez kobiety z trombofilią przed rozpoznaniem choroby
Lp.
Rodzaj trombofilii wrodzonej i/lub
przeciwciał antyfosfolipidowych
Tydzień zakończenia ciąży
Sposób porodu
Masa noworodka
w gramach
1
mutacja czynnika V
38
samoistny
3450
2
mutacja czynnika II i V
40
cięcie cesarskie
4660
3
aß2GPI
40
cięcie cesarskie
2390
4
aß2GPI
39
cięcie cesarskie
3100
5
aß2GPI
40
samoistny
4080
6
mutacja czynnika V
aß2GPI, ACA
39
40
samoistny
samoistny
3200
3200
7
mutacja czynnika V
40
samoistny
3710
8
ACA, APCr,
aß2GPI
40
38
samoistny
samoistny
3300
3500
9
mutacja czynnika V
36
cięcie cesarskie
2600
10
mutacja czynnika II
39
samoistny
3730
11
mutacja czynnika V
29
cięcie cesarskie
1310
128
J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein, T. Goździewicz
pacjentek wahała się od 1 do 4. Spośród tych 30 pacjentek
u 14 rozpoznano trombofilię wrodzoną, u 11 wykryto przeciwciała antyfosfolipidowe, a 5 zostało zakwalifikowanych
do trombofilii złożonej.
Poronienia późne zanotowano u 17 (37,0%) pacjentek.
Utraciły one 26 ciąż między 10. a 20. tygodniem ciąży. Liczba poronień wahała się od 1 do 5.
Spośród 17 pacjentek z późnymi poronieniami u 9
wykryto przeciwciała antyfosfolipidowe, u 7 rozpoznano
trombofilię wrodzoną, a u 1 trombofilię złożoną.
Utrat ciąż powyżej 20. tygodnia ciąży doświadczyło 12
(26,1%) kobiet, w tym 8 z trombofilią wrodzoną i 4 z przeciwciałami antyfosfolipidowymi. Spośród tych ostatnich
u 2 stwierdzono dodatnie miana wszystkich trzech przeciwciał.
Osiemnaście z 46 pacjentek doświadczyło wyłącznie
wczesnych poronień zaś 12 poronień wczesnych i późnych. Największa liczba poronień (7 w tym 2 wczesne i 5
późnych) wystąpiła u nosicielki mutacji czynnika II i V,
u tej samej, u której 1. ciąża zakończyła się urodzeniem
zdrowego dziecka. Natomiast 6 utrat ciąż doświadczyła
pacjentka z izolowaną opornością na aktywowane białko C.
We wszystkich rodzajach trombofilii największa liczba
utrat ciąż miała miejsce do 10. tygodnia ciąży. W trombofilii wrodzonej odsetek wczesnych utrat ciąż wynosił 63,5%,
u kobiet z aPL 59,4% i u kobiet z trombofilią złożoną 85,7%.
Odsetek poronień między 10. a 20. tygodniem ciąży wynosił odpowiednio 22,5, 28,6 i 14,3 (tabela 4). Nie znaleziono statystycznie istotnych zależności między czasem
utraty ciąży a rodzajem trombofilii.
Siedem pacjentek (15,2%) ze średnią wieku 31 lat
(± 5,04) doświadczyło we wcześniejszym okresie, tj przed
rozpoznaniem trombofilii, żylnej choroby zakrzepowo-za-
torowej (VTE); u dwóch wystąpiła ona podczas stosowania doustnej hormonalnej antykoncepcji, u trzech podczas
ciąży, u jednej w połogu i u jednej po poronieniu w 13
tygodniu martwej ciąży (tabela 5).
Dyskusja
Z naszych badań wynika, że donoszenie ciąży i urodzenie zdrowego dziecka bez leczenia jest możliwe nawet
przez nosicielki podwójnej mutacji. Zatem nasuwa się
pytanie odnośnie związku między trombofilią a utratą ciąż.
Czy trombofilią jest istotną przyczyną niepowodzeń położniczych? Dwadzieścia cztery procent pacjentek z trombofilią wrodzoną, 18% z dodatnim mianem przeciwciał
antyfosfolipidowych i 25% z trombofilią złożoną urodziło
zdolne do życia jedno lub dwoje dzieci, nie będąc
leczonymi podczas ciąży. Należy jednak zaznaczyć, że
u zdecydowanej większości pacjentek kolejne ciąże z tym
samym partnerem kończyły się poronieniem lub wewnątrzmacicznym obumarciem płodu. Wyniki badań Coppensa i wsp. [13] oparte na analizie znacznie większej
liczby pacjentek są diametralnie różne. Utrata drugiej ciąży
po żywym urodzeniu w pierwszej ciąży u nosicielek
mutacji czynnika V i II wynosiła 14 %. Stąd też dyskusje na
temat zasadności leczenia antykoagulantami podczas ciąży
nosicielek w/w mutacji zajmują wiele miejsc w aktualnym
piśmiennictwie. Wspomniani autorzy postulują przeprowadzić badania z zastosowaniem placebo, chociaż inni
autorzy [14] postrzegają takie badania jako nieetyczne.
Również na łamach „Ginekologii po Dyplomie” w 2008
roku toczyła się dyskusja między dwoma ekspertami na
temat zapobiegania przez stosowanie heparyny w czasie
ciąży zdarzeniom niepożądanym związanym z dziedziczną
Tabela 4. Utraty ciąż u 46 pacjentek z trombofilią
Utrata ciąży
Rodzaj trombofilii
ogółem
do 10. tyg. ciąży
między 10. a 20. tyg. ciąży
powyżej 20. tyg. ciąży
L
L
%
L
%
L
%
Trombofilia wrodzona n = 25
62
40
64,5
14
22,5
8
12,9
Przeciwciała antyfosfolipidowe n = 16
35
21
60,0
10
28,6
4
11,4
Trombofilia złożona n = 5
14
12
85,7
2
14,3
–
–
Ogółem
111
73
65,8
26
23,4
12
10,8
Tabela 5. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej wśród 46 pacjentek przed rozpoznaniem trombofilii
Lp. Wiek
Rodzaj
trombofilii
Lokalizacja choroby
zakrzepowo-zatorowej
Czas wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej
1
33
homozygota, czynnik V
żyła biodrowa lewa
w 3. miesiącu antykoncepcji hormonalnej
2
37
heterozygota, czynnik V+II
żyła udowa lewa
w 9. miesiącu ciąży
3
21
heterozygota, czynnik II
udar mózgu
w czasie stosowania antykoncepcji hormonalnej
4
31
LA
żyła udowa lewa
podczas ciąży
5
33
LA+ACA+ß2GPI
żyła podobojczykowa prawa
po poronieniu ciąży martwej w 13. tygodniu
6
33
czynnik V Leiden, heterozygota
zator tętnicy płucnej
w połogu po cc z powodu preeklampsji
7
29
niedobór białka C, czynnik VIII
żyła biodrowa
w 22. tyg. pierwszej ciąży
Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy?
skłonnością do zakrzepicy. Podczas gdy Paidas [15] uważał, że podawanie drobnocząsteczkowej heparyny u pacjentek z niewyjaśnioną utratą płodu będzie rozsądną
opcją, to Dizon-Townson [15] była przeciwnego zdania
argumentując swoje stanowisko sprzecznością wyników
badań między skłonnością do zakrzepicy a niepomyślnym
zakończeniem ciąży.
Na pytanie: trombofilia i utrata ciąży – przyczyna czy
związek – Gris [3] odpowiada, że zmienny związek między
utratą ciąży a trombofilią nie może być postrzegany jako
przyczynowy.
W naszym materiale 56,0% z 25 pacjentek z trombofilią
wrodzoną doświadczyło wczesnych poronień, 28,0% późnych poronień i 32,0% wewnątrzmacicznych obumarć płodów. W sumie 25 pacjentek z trombofilią wrodzoną utraciło
62 ciąże, jeszcze więcej utrat ciąż w przeliczeniu na osobę
zanotowano u pacjentek z trombofilią złożoną (2,48 ± 1,73
v 2,80 ± 0,84). Przyczyna utrat ciąż, zwłaszcza wczesnych,
w trombofilii wrodzonej nie jest do końca wyjaśniona.
Upatruje się jej, między innymi, w aktywacji czynnika
tkankowego. Wykazano, że u myszy pozbawionych trombomoduliny, co powoduje brak naturalnego antykoagulanta – białka C, dochodzi do obumarcia płodów do 5,8
tygodnia ciąży i do ich następowej resorpcji w ciągu 48
godzin [16]. Wynika z tego, że aktywacja przez czynnik
tkankowy krzepnięcia krwi w przestrzeni matczyno-płodowej prowadzi do śmierci płodów i zahamowania wzrostu komórek trofoblastu. Podanie myszom heparyny lub
aspiryny opóźniło resorpcję płodów, ale nie odtworzyło
różnicowania trofoblastu ani nie ograniczało jego nieprawidłowego wzrostu. Można więc przyjąć, że zwykła nadkrzepliwość nie jest wyłącznym mechanizmem, przez
który trombofilia wrodzona zwiększa ryzyko utrat ciąży,
zwłaszcza we wczesnym jej okresie [7]. Konwencjonalnym
wytłumaczeniem dla utraty ciąży we wrodzonej matczynej
trombofilii jest maciczno-łożyskowa zakrzepica [17]. W histologicznej ocenie łożysk i kosmówek kobiet z trombofilią
częściej obserwowano zakrzepy w płycie kosmkowej i naczyniach kosmków oraz dokonane zawały z martwicą
koagulacyjną kosmków niż w grupie kontrolnej. Łożyska z
ciąż powikłanych trombofilią wrodzoną jakkolwiek nie
różniły się pod względem obecności i intensywności
złogów fibryny od łożysk z zespołu antyfosfolipidowego, to
zdecydowanie częściej obserwowano w nich zakrzepy w
naczyniach kosmków, a makroskopowo – cechy obwałowania. Jednakże leczenie heparyną nie zmniejszało istotnie
tych zmian [18].
Mały materiał nie upoważnia nas do wyciągania wniosków i zgodnie z zaleceniami ACOG w trombofilii małego
ryzyka, bez VTE w przeszłości, stosujemy profilaktyczne
dawki niskocząsteczkowej heparyny [19].
Decyzja odnośnie leczenia w ciąży kobiet z zespołem
antyfosfolipidowym jest zdecydowanie łatwiejsza. U kobiet
z nawracającymi poronieniami i zespołem antyfosfolipidowym randomizowane i kontrolowane badania wykazały
129
istotny wzrost żywych urodzeń z 41% do 72% po zastosowaniu niskich dawek heparyny i aspiryny w porównaniu
do samej tylko aspiryny [20]. Wprawdzie w dwóch kolejnych randomizowanych badaniach [21, 22] odsetek żywych urodzeń był nieznacznie wyższy w grupie kobiet
stosujących tylko niską dawkę aspiryny. Jednak wytyczne
ACCP [23] sugerują leczenie kobiet z zespołem antyfosfolipidowym i nawracającymi poronieniami niskimi dawkami aspiryny i niskimi dawkami heparyny drobnocząsteczkowej lub niefrakcjonowanej.
W naszym materiale z 16 pacjentek z dodatnim mianem
aPL 3 (18,75%) urodziły dzieci o czasie, nie stosując farmakologicznej profilaktyki podczas ciąży. U wszystkich 3
pacjentek stwierdzono średnie miana przeciwciał przeciw
ß2GPI.
Niektórzy autorzy uważają, że obecność przeciwciał
przeciw ß2GPI nie jest równoznaczna z rozpoznaniem APS
i nie wskazuje na to, że ta osoba doświadczy objawów
związanych z APS. Surowica do wykrywania tychże
przeciwciał ma wiele ograniczeń (brak standaryzacji) i nie
wiadomo, kiedy należy uznać wynik za pozytywny. Wiadomo natomiast, że istnieją różne subpopulacje przeciwciał, które rozpoznają ß2GPI. W tym aspekcie wykrycie
przeciwciał przeciw domenie 1 mogłoby być dodatkowym
serologicznym kryterium, bardziej specyficznym dla
klinicznych objawów, niż standardowo wykrywane przeciwciała przeciw ß2GPI metodą ELISA [24].
Należy podkreślić, że kolejne ciąże u 3 pacjentek z dodatnimi mianami przeciwciał przeciw ß2GPI zakończyły się
poronieniami, w sumie doświadczyły one 6 kolejnych
utrat ciąż, co było wskazaniem do wykonywania badań.
Według Mezzesimii [25] przeciwciała przeciw ß2GPI są
jedynymi przeciwciałami niezależnie związanymi z
podwyższonym ryzykiem utraty kolejnej ciąży. U 10%
kobiet rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego opiera się
wyłącznie na ich obecności [26].
W naszym materiale 46 pacjentek z nieleczoną trombofilią doświadczyło 111 utrat ciąż, przy czym dominowały
poronienia do 10. tygodnia ciąży (65,8%) w dalszej kolejności występowały poronienia między 10. a 20. tygodniem ciąży (23,4%) i wewnątrzmaciczne obumarcie płodu
powyżej 20. tygodnia ciąży. U pacjentek z trombofilią wrodzoną najwięcej utrat ciąż miało miejsce do 10. tygodnia
ciąży, podobnie jak u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym. Z drugiej strony najwięcej pacjentek zarówno
z trombofilią wrodzoną i nabytą doświadczyło poronień
we wczesnym okresie, odpowiednio 56,0 i 68,7%. Rey i
wsp. [27] analizowali kobiety, nosicielki mutacji czynnika
V Leiden oddzielnie pod względem wczesnych nawracających utrat ciąż, sporadycznych utrat ciąż i utrat płodów po
19. tygodniu ciąży. Ryzyko utraty ciąży w tych grupach
skalkulowali odpowiednio na 2,0; 1,7 i 3,3. Podobnie duże
ryzyko względne określono dla nosicielek polimorfizmu
genu protrombiny (2,0). W naszym materiale u pacjentek
z trombofilią wrodzoną tylko 8 z 62 ciąż zakończyło się
130
J. Skrzypczak, M. Rajewski, P. Wirstlein, T. Goździewicz
niepowodzeniem po 20. tygodniu ciąży, jednak większy odsetek pacjentek z trombofilią wrodzoną doświadczył obumarcia płodu powyżej 20. tygodnia ciąży niż poronień między 10. a 20. tygodniem ciąży (odpowiednio 32,0 i 28,0 %).
Częste występowanie trombofilii wrodzonej w grupie
kontrolnej (15-28%) może sugerować, że niekorzystny
wpływ trombofilii wrodzonej na rozród kobiety jest mniej
istotny niż się przyjmuje [28, 29]. Jednak trudno zgodzić
się z rekomendacjami ACOG z 2010 roku, które nie zalecają
wykonywania badań w kierunku trombofilii u kobiet, u których wystąpiły nawracające poronienia lub przedwczesne
oddzielenie łożyska, ponieważ nie jest jasne, czy leczenie
przeciwzakrzepowe zmniejsza ryzyko nawrotu. Mam nadzieję, że realizowany w chwili obecnej przez nas, przy
współpracy innych ośrodków w Polsce, projekt „Trombofilia jako przyczyna niepowodzeń położniczych”, przyczyni
się do wyjaśnienia, przynajmniej niektórych, wątpliwości.
Z wstępnych wyliczeń wynika, że częstość występowania
zespołu antyfosfolipidowego wśród kobiet z nawracającymi poronieniami i późniejszymi obumarciami płodów
wynosi 3,69%, natomiast trombofilii wrodzonej 4,9%.
W podsumowaniu należy powiedzieć, że poród w terminie zdrowego dziecka u kobiety z nieleczoną trombofilią
jest możliwy, jednakże nie zmniejsza on ryzyka kolejnych
utrat ciąż. U wszystkich pacjentek, które urodziły jedno lub
nawet dwoje dzieci nie będąc leczonymi, kolejne ciąże
zakończyły się poronieniem. Dlatego, nawet w sytuacjach,
kiedy utraty ciąży są poprzedzone żywym urodzeniem,
należy rozważyć badanie w kierunku trombofilii zarówno
wrodzonej, jak i nabytej.
Praca została zrealizowana z funduszy MNiSW nr N N407056637
Piśmiennictwo
[1] Lim W., Eikelboom J., J., Ginsberg J. (2007) Inherited throm-
bophilia and pregnancy associated venous thromboembolism. Brit. Med. J. 334: 1318-321.
[2] Maconochie N., Doyle P., Prior S. (2004) The National Women’s Health Study: assembly and description of a population-based reproductive cohort. BMC Public Health 4: 35.
[3] Gris J.C. (2009) Thrombophilia and pregnancy loss: cause
or association. Thrombosis Research 123 Suppl. 2, S105-S110.
[4] Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. i wsp. (2006) International consensus statement on an update of the classification
criteria for definite antiphospholipid (APS). J. Thromb. Hae-
most. 4: 295-306.
[5] Escolar G., Bozzo J., Maragall S. (2006) Argatroban: a direct
thrombin inhibitor with reliable and predictable anticoagulant actions. Drugs Today (Barc). Review 42: 223-236.
[6] Kamphuisen P.W., Lensen R., Houwing-Duistermaat J.J. i
wsp.(2000) Heritability of elevated factor VIII antigen levels
in factor V Leiden families with trombophilia. Br. J. Haematol. 109: 519-522.
[7] Middeldrop S. (2007) Trombofilia and pregnancy complications: cause of association? J. Thromb. Haemost., 5 supl.:
276-282.
[8] Farquharson R.G., Jauniaux E., Exalto N. ( 2005) On behalf
of the ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy
SIGEP: Update and revised nomenclature for description of
early pregnancy events. Hum. Reprod. 20: 3008-3011.
[9] Sebire N.J., Regan L., Rai R. (2002) Biology and pathology of
the placenta in relation to antiphospolipidi antibody-associated pregnancy failure. Lupus11: 641-643.
[10] Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. (2005) Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertil Steril. 83: 691-8.
[11] Bose P., Black S., Kadryrov M. i wsp. (2005) Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: implications for
early pregnancy failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 192: 23-30.
[12] Salmon J., Girardi G. (2008) Antiphospholipid antibodies and
pregnancy loss: a disorder of inflammation. J. Reprod. Immunol. 77: 51-56.
[13] Coppens M., Folkeringa N., Teune M. J. i wsp. Outcome of
the subsequent pregnancy after a first loss in women with
the factor V Leiden or prothrombin 20210A mutations. Jour-
nal of Thrombosis and Haemostasis 5: 1444-1448.
[14] Gris J.C., Mercier E., Quere I., i wsp.(2004) Low-molecular-
weight heparin versus low-dose aspirin in women with one
fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood
103: 3695-3699.
[15] Paidas M.J., Dizon-Townson D. (2008) Czy heparyna poda-
wana w okresie ciąży zapobiega zdarzeniom niepożądanym
związanym z dziedziczną skłonnością do zakrzepicy? Gine-
kologia po dyplomie 1-5.
[16] Isermann B., Sood R., Pawlinski R. i wsp. (2003) The throm-
bomodulin-protein C system is essential for the maintenance
of pregnancy. Nat. Med. 9: 331-337.
[17] Cohen H. (2005) Inherited trombophilia and pregnancy lossepidemiology. Tromb. Research. 115 sulp., 13-17.
[18] Skrzypczak J., Jasiński P., Wirstlein P. i wsp. (2011) Histologiczne zmiany w łożyskach i kosmówkach u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym i trombofilią wrodzoną. Gin. Pol.
2011, 9: 652-663.
[19] ACOG Practice Bulletin (2010) Wrodzone trombofilie w okre-
sie ciąży. Wytyczne postępowania klinicznego dla lekarzy położników i ginekologów. Ginekologia po dyplomie 113:105-112.
[20] Rai R., Cohen H., Dave M., Regan L. (1997) Randomized
controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with
phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies).
BMJ 314: 253-257.
[21] Farquharson RG., Quenby S., Greaves M. (2002) Antiphos-
polipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled
trial of treatment. Obstet. Gynecol. 100: 408-413.
[22] Laskin C.A, Spitzer K.A, Clark CH.A i wsp. (2009) Low Molecular Weight Heparin and Aspirin for Recurrent Pregnancy
Loss: Results from the Randomized, Controlled HepASA
Trial. J. Rheumatol 36: 279-287.
[23] Bates S., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. (2004) Use of antithrombotic agents during pregnancy. The seventh ACCP
conference on antithrombotic and thrombolytic therapy.
Chest 126: 627S-44S.
[24] De Laat B., de Groot P.G. (2011) Autoantibodies Directed
Against Domain I of Beta2-Glycoprotein I. Curr. Rheumatol.
Rep 13 : 70-76.
[25] Mezzesimi A., Florio P., Reis F. (2007) The detection of anti
ß2-glyceprotein I antibodies is associated with increased risk
of pregnancy loss in women with threatened abortion in first
trimester. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 133: 164-168.
[26] Robertson B., Greaves M. (2006) Antiphospolipid syndrome.
An evolving story. Blood Rev. 20: 201-212.
[27] Rey E., Kahn S., David M., Shrier I. (2003) Trombophilic disorders and fetal loss: a metaanalysis. Lancet 361: 901-908.
[28] Bellver J., Sergio R., Claudio A. i wsp. (2008) The role of trombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion. Hum. Reprod. 23: 278-284.
Czy między trombofilią a utratą ciąż istnieje związek przyczynowy?
[29] Kujovich J.L., M.D. (2004) Trombophilia and pregnancy
complications. Am. J. Obstet. Gynecol. 191: 412-424.
J
Jana Skrzypczak
Klinika Rozrodczości, Katedra Ginekologii,
Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
60-535 Poznań, ul. Polna 33
Is there a causal association between trombophilia and pregnancy loss?
Aim: The aim of this study is the analysis of pregnancies in women before diagnosis of thrombophilia. Material and
methods: The analysis included 46 women who were diagnosed with congenital thrombophilia (n = 25), acquired
(n = 16) and combined (n = 5). Mutations in the gene of factor V, prothrombin, activation of protein C, protein S con-
centrations were determined respectively by the methods: PCR, chromogenic and ELISA. Antibodies against cardiolipin and β2 glycoprotein 1 was detected by ELISA and lupus anticoagulant was measured by three tests: APTT, basic
and confirmatory dRVVT tests. Results: Patients had 124 pregnancies before the diagnosis of thrombophilia, of which
13 (10.5%) ended giving live birth of a child, and 111 (89.5%) ended as miscarriage or intrauterine fetal death. Thirty
patients (65.22%) miscarried to 10th weeks of gestation a total of 73 pregnancies. Late miscarriage (26 pregnancies) was
observed in 17 (36.96%) patients, and the pregnancies loss beyond 20 weeks of gestation experienced 12 (26.09%)
women. Venous thromboembolic disease was diagnosed in seven patients (15.2%) before diagnosis of thrombophilia.
Conclusions: Term pregnancy and giving live birth of the child is possible in women with untreated thrombophilia,
but the risk of loss of subsequent pregnancies is high.
Key words: pregnancy loss, congenital trombophilia, antiphospholipid antibodies
131