Którzy chorzy na astmę mogą odnieść korzyści ze stosowania leku

artykuł redakcyjny
Którzy chorzy na astmę mogą odnieść korzyści
ze stosowania leku przeciw­leukotrienowego?
Przegląd oparty na danych naukowych
Guy F. Joos
Department of Respiratory Medicine, Ghent University and Ghent University Hospital, Gandawa, Belgia
Adres do korespondencji:
Prof. Guy F. Joos, MD, PhD,
Department of Respiratory Medicine,
Ghent University and Ghent
University Hospital, De Pintelaan 185,
B 9000 Gent, Belgium,
tel.: +32-9-332-26-11,
fax: +32-9-332-23-41,
e­‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 28.10.2008.
Przyjęta do druku: 13.11.2008.
Zgłoszono sprzeczność interesów: Guy F. Joos był członkiem Belgian
Advisory Board Merck Sharp and
Dohme.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (12): 689-690
Tłumaczył lek. Łukasz Strz eszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
Astma cechuje się zapaleniem dróg oddechowych,
nadreaktywnością oskrzeli i ograniczeniem prze‑
pływu powietrza przez drogi oddechowe. Wyka‑
zano, że w patogenezie astmy bio­rą udział licz‑
ne mediatory i cytokiny. Leukotrieny są wytwa‑
rzane z kwasu arachidonowego na szlaku 5‑lipo­
oksygenazy. Monocyty, makro­fagi pęcherzykowe
i neutrofile krwi obwodowej preferencyjnie wy‑
twarzają leukotrien B4, natomiast eozynofile, ma‑
stocyty i bazofile wytwarzają głównie leukotrieny
cysteinylowe (CysLT): LTC4, LTD4 i LTE4.1
Wykazano, że CysLT odgrywają ważną rolę
w patogenezie astmy i alergicznego nieżytu nosa.
Mają one silne działanie kurczące oskrzela i wy‑
wołują liczne efekty prozapalne, takie jak rekru‑
tacja i aktywacja eozynofilów, zwiększona prze‑
puszczalność naczyń i stymulacja wydzielania ślu‑
zu w drogach oddechowych.2
CysLT wiążą się z receptorami leukotrienów
CysLT1 i CysLT2. Uważa się, że większość dzia‑
łań CysLT odbywa się za pośrednictwem recep‑
tora CysLT1. Wprowadzenie substancji modyfi‑
kujących działanie leukotrienów, w tym antago‑
nistów receptora CysLT1, przyniosło stosunkowo
nową grupę leków przeciw­astmatycznych.3 Przez
ostatnie lata stopniowo zmieniało się miejsce tych
leków w leczeniu astmy, tak że zostały uwzględ‑
nione w między­narodowych wytycznych rozpo‑
znawania i leczenia astmy. W niniejszym artykule
dokonano krótkiego przeglądu danych określają‑
cych miejsce leków przeciw­leukotrienowych w le‑
czeniu astmy oraz skomentowano wyniki niedaw‑
no opublikowanego przeglądu systematycznego
badań nad rolą antagonisty receptora CysLT1 –
montelukastu, jako leku dodawanego do gliko‑
kortykosteroidów wziewnych (GKSw).
Zastosowanie leków przeciw­leukotrienowych w leczeniu astmy Do leków przeciw­leukotrienowych
zalicza się antagonistów receptora CysLT1
– montelukast, pranlukast i zafirlukast, oraz in‑
hibitor 5‑lipooksygenazy – zileuton. W badaniach
klinicznych tych leków wykazano mały i zmien‑
ny efekt bronchodylatacyjny, zmniejszenie nasi‑
lenia objawów podmiotowych, poprawę czynno‑
ści płuc oraz zmniejszenie nasilenia reakcji zapal‑
nej w drogach oddechowych i częstości zaostrzeń
astmy (tabela 1 ).4
Leki przeciw­leukotrienowe zalicza się obecnie
do leków kontrolujących chorobę i jako takie moż‑
na je stosować w leczeniu astmy. Warto zauważyć,
że leki przeciw­leukotrienowe wykazują szczegól‑
ną skuteczność w klinicznych modelach zmian
w drogach oddechowych indukowanych alerge‑
nami oraz u chorych z powysiłkowym skurczem
oskrzeli lub z astmą aspirynową.5‑7 Leki przeciw­
leukotrienowe znalazły zastosowanie jako alter‑
natywa dla GKSw w leczeniu dorosłych chorych
na astmę przewlekłą lekką. W badaniach klinicz‑
nych stwierdzono, że mają one działanie przeciw­
astmatyczne porównywalne z GKSw w małej daw‑
ce (np. 200–400 µg beklometazonu).1,8 Ich zale‑
tą jest stosowanie doustne i dodatkowy wpływ
na alergiczny nieżyt nosa – chorobę bardzo czę‑
sto związaną z astmą. Leki przeciw­leukotrienowe
można również dodawać do GKSw; w takiej sy‑
tuacji mogą one pozwolić na zmniejszenie dawek
GKSw koniecznych u chorych na astmę umiarko‑
waną lub ciężką oraz poprawić kontrolę astmy
u chorych, u których nie jest ona kontrolowana
pomimo stosowania GKSw w małych lub dużych
dawkach.4 Rolę leków przeciw­leukotrienowych
w leczeniu astmy według wytycznych GINA 2006
przed­stawiono w tabeli 2 .
Montelukast jako lek dodany do GKS wziewnych
w leczeniu astmy lekkiej i umiarkowanej – przegląd systematyczny W wielu badaniach klinicz‑
nych wykazano, że antagoniści receptora CysLT1
są skutecznymi lekami w astmie. Ponieważ jednak
ARTYKUŁ REDAKCYJNY Którzy chorzy na astmę mogą odnieść korzyści…
1
TABELA 1 Podsumowanie efektów przeciw­astmatycznych antagonistów receptora
leukotrienowego1,3,8
prewencja skurczu oskrzeli wywołanego przez
1 alergeny
2 wysiłek fizyczny i zimne powietrze
3 kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciw­zapalne
leczenie astmy przewlekłej
1 krótkoterminowe – rozszerzenie oskrzeli
2 poprawa czynności płuc w astmie przewlekłej
3 mniejsze zużycie doraźnie stosowanych leków rozszerzających oskrzela
i zmniejszenie nasilenia objawów podmiotowych
4 zapobieganie zaostrzeniom astmy
5 efekty przeciw­zapalne (w tym zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi
obwodowej i plwocinie indukowanej)
TABELA 2 Rola leków przeciw­leukotrienowych w leczeniu astmy u dorosłych
według wytycznych GINA 2006a
stopień 1: leki doraźne, znoszące objawy
stopień 2: leki doraźne + 1 lek kontrolujący
leki przeciw­leukotrienowe stanowią alternatywę dla GKSw w małej dawce
są szczególnie wskazane u chorych, którzy nie mogą lub nie chcą przyjmować, lub
u których występują nietolerowane skutki uboczne, takie jak utrzymująca się
chrypka spowodowana stosowaniem GKSw, a także u chorych ze współ­
istniejącym alergicznym nieżytem nosa
stopień 3: leki doraźne + 1 lub 2 leki kontrolujące
dodanie leku przeciw­leukotrienowego do GKSw stanowi jedną z alternatyw dla
skojarzenia GKSw w małej dawce z długo działającym β2‑mimetykiem wziewnym
stopień 4: leki doraźne + ≥2 leki kontrolujące
możliwe dodanie leku przeciw­leukotrienowego do GKSw w średniej lub dużej
dawce stosowanego razem z długo działającym β2‑mimetykiem wziewnym lub
do GKSw w średniej bądź dużej dawce
stopień 5: leki doraźne + dodatkowe leki kontrolujące
a Opcje na niebieskim tle są również wyróżnione jako preferowane w wytycznych
GINA 2006.
Skróty: GKSw – glikokortykosteroidy wziewne
GKSw skuteczniej zmniejszają częstość zaostrzeń,
to pozostają lekami pierwszego wyboru w lecze‑
niu astmy. Skuteczność antagonistów receptora
CysLT1 dodanych do GKSw oceniano w dwóch
stosunkowo niedawnych przeglądach systema‑
tycznych Cochrane Collaboration; stwierdzono,
że wykazują one w tej sytuacji korzystne działa‑
nie, ale słabsze niż długo działające β2‑mimetyki
wziewne.9,10
Montelukast jest najczęściej przepisywanym
antagonistą receptora CysLT1. W przeglądzie sys‑
tematycznym opublikowanym przez Joos i wsp.
z Department of General Practice and Health Ser­
vices Research Uniwersytetu w Heidel­bergu do‑
konano analizy badań oceniających skuteczność
dodania montelukastu u chorych z objawami pod‑
miotowymi utrzymującymi się pomimo stosowa‑
nia GKSw.11 Autorzy znaleźli 13 badań spełniają‑
cych wszystkie kryteria włączenia: ocena monte‑
lukastu jako leku dodanego do GKSw u dorosłych
i młodzieży (≥12 lat) z astmą lekką lub umiarko‑
waną, opublikowana w jednym z następujących
2
języków: angielskim, niemieckim, holenderskim,
francuskim, hiszpańskim lub portugalskim. W ba‑
daniu musiała być zawarta ocena co najmniej jed‑
nego z następujących, z góry zdefiniowanych para­
metrów: objawy podmiotowe astmy, zaostrzenia
wymagające lub niewymagające pilnego leczenia,
hospitalizacje lub wizyty ambulatoryjne, skut‑
ki niepożądane, wpływ na codzienną aktywność,
jakość życia związana ze zdrowiem, zadowolenie
z leczenia, wydolność fizyczna, umieralność zwią‑
zana z astmą lub umieralność ogólna. Co ważne,
z tej analizy – w przeciw­ieństwie do wcześniej‑
szych przeglądów systematycznych Cochrane –
wykluczono badania trwające <12 tygodni.
Ogólnie wyniki tego przeglądu wskazują,
że montelukast w połączeniu z GKSw jest skutecz‑
niejszy niż mono­terapia GKSw. Skojarzenie mon‑
telukastu z GKSw było jednak klinicznie mniej
skuteczne, niż skojarzenie salmeterolu z GKSw
w badaniach trwających 12 tygodni. W odręb‑
nej analizie obejmującej badania trwające 48 ty‑
godni z grupą kontrolną otrzymującą salmeterol
odsetki chorych z ≥1 zaostrzeniem astmy w obu
grupach były podobne.
Podsumowanie W wytycznych GINA leki przeciw­
leukotrienowe uznaje się obecnie za alternatywę
dla GKSw w małej dawce w 2. stopniu intensywno‑
ści leczenia (GKSw stanowią opcję preferowaną)
oraz dla długo działających β2‑mimetyków wziew‑
nych dodawanych do GKSw (w stopniu 3. i 4.).
Przegląd systematyczny opublikowany przez Joos
i wsp. z Heidelbergu podkreśla wartość montelu‑
kastu w 3. i 4. stopniu leczenia zalecanego w wy‑
tycznych GINA 2006. Ponieważ względny udział
mechanizmów patogenetycznych astmy (zapa‑
lenie i nadreaktywność oskrzeli) różni się u po‑
szczególnych chorych (lub u pojedynczego cho‑
rego w różnym czasie) – korzyść ze stosowania
jakiegokolwiek leku u indywidualnego chorego
może być różna i często istnieje potrzeba zindy‑
widualizowanego leczenia.12
Piśmiennictwo
1 Drazen JM, Israel E, O’Byrne PM. Treatment of asthma with drugs mod‑
ifying the leukotriene pathway. N Engl J Med. 1999; 340: 197­‑206.
2 Farrooque SP, Arm JP, Lee TH. Lipid mediators: leukotrienes, protanoids,
lipoxins and platelat­‑activating factor. In: Allergy and Allergic Diseases, 2nd
Ed. Edited by AB Kay, AP Kaplan, J. Bousquet, PG Holt. Blackwell Publish‑
ing, 2008: 566­‑633.
3 Pauwels RA, Joos GF, Kips JC. Leukotrienes as therapeutic target
in asthma. Allergy. 1995; 50: 615­‑622.
4 Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma man‑
agement and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J. 2008; 31:
143­‑178.
5 Manning PJ, Watson RM, Margolskee DJ, et al. Inhibition of exercise­
‑induced bronchoconstriction by MK­‑571 a potent leukotriene D4­‑receptor
antagonist. N Engl J Med. 1990; 323: 1736­‑1739.
6 Leigh R, Vethanayagam D, Yoshida M, et al. Effects of montelukast and
budesonide on airway responses and airway inflammation in asthma. Am
J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1212­‑1217.
7 Dahlén SE, Malmström K, Nizankowska E, et al. Improvement of aspirin­
‑intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized,
double­‑blind, placebo­‑controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2002;
165: 9­‑14.
8 Israel E, Chervinski PS, Friedman B, et al. Effects of montelukast and
beclomethasone on airway function and asthma control. J Allergy Clin
Immunol. 2002; 110: 847­‑854.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (12)
9 Ducharme FM. Anti­‑leukotrienes as add­‑on therapy to inhaled gluco‑
corticoids in patients with asthma, systematic review of current evidence.
BMJ. 2002: 324: 1545.
10 Ram FS, Cates CJ, Ducharme FM. Long­‑acting β2­‑agonists versus
anti­‑leukotrienes as add­‑on therapy to inhaled corticosteroids fro chronic
asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 25: CD003137. 11 Joos S, Miksch A, Szecsenyi J, et al. Montelukast as add­‑on thera‑
py to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma:
a systematic review. Thorax. 2008; 63: 453­‑462.
12 Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ, et al. Determining asthma treat‑
ment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations. Eur Re‑
spir J. 2006; 27: 483­‑494.
ARTYKUŁ REDAKCYJNY Którzy chorzy na astmę mogą odnieść korzyści…
3