Post´powanie stomatologiczne we wrodzonej hemofilii powik∏anej

Post´powanie stomatologiczne we wrodzonej hemofilii
powik∏anej i niepowik∏anej inhibitorem
Prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska, lek. med. Agata Lehmann-Kopyd∏owska
Pracownia Hemostazy i Genetyki Szpitala im. J. Strusia w Poznaniu
Hemofilia A i B jest wrodzonà skazà krwotocznà,
wywo∏anà niedoborem lub ca∏kowitym brakiem aktywnoÊci czynników krzepni´cia, odpowiednio – VIII i IX. Stopieƒ niedoboru
czynników VIII i IX decyduje o nasileniu krwawieƒ stajàc si´
podstawà podzia∏u tych chorób na 3 postaci: lekkà, umiarkowanà i ci´˝kà (Tabela 1).
Podstawà leczenia w tych schorzeniach jest leczenie substytucyjne - uzupe∏nianie niedoborowych czynników krzepni´cia za
pomocà do˝ylnych przetoczeƒ ich koncentratów (rekombinowanych lub osoczopochodnych). Tylko w ∏agodnej hemofilii A
stosuje si´ desmopresyn´ (syntetyczna pochodna hormonu antydiuretycznego DDAVP®), która zwi´ksza uwalnianie czynnika
VIII ze Êródb∏onka naczyniowego do krwi krà˝àcej.
Jednym z najpowa˝niejszych powik∏aƒ leczenia substytucyjnego
jest u niektórych chorych na hemofili´ powstanie przeciwcia∏
(inhibitora) przeciw brakujàcemu czynnikowi krzepni´cia.
W przypadku hemofilii A zjawisko to obserwuje si´ w ci´˝kiej
postaci u oko∏o 15 - 30% chorych, zaÊ w postaci umiarkowanej i lekkiej - 0,9 - 7%. W hemofilii B powik∏anie to wyst´puje
zdecydowanie rzadziej bo u oko∏o 1,5 - 3% wszystkich pacjentów.2 Wi´kszoÊç inhibitorów w hemofilii A pojawia si´
w ciàgu pierwszych kilku do kilkunastu dni leczenia koncentratami czynnika VIII - Êrednio 9 do 12 (wg niektórych autorów
w ciàgu pierwszych 50 dni), niezale˝nie od stopnia ci´˝koÊci
choroby. Drugi okres zwi´kszonej indukcji alloprzeciwcia∏
przypada na 6 dekad´ ˝ycia.2 W hemofilii B inhibitor równie˝
najcz´Êciej pojawia si´ w okresie pierwszych kilkunastu dni
stosowania koncentratu czynnika IX. ObecnoÊç inhibitora
nie zwi´ksza ryzyka krwawieƒ, ale wymaga odr´bnego leczenia.
Terapia taka, nie∏atwa i kosztowna (w zale˝noÊci od miana
inhibitora) obejmuje: du˝e dawki koncentratu czynnika VIII,
desmopresyn´ (tylko w przypadku inhibitora wik∏ajàcego przebieg ∏agodnej postaci hemofilii A) oraz tzw. preparaty omijajàce
- koncentrat aktywowanych czynników zespo∏u protrombiny
Tabela 1
AktywnoÊç czynnika VIII lub IX
Postaç hemofilii
G∏ówne objawy
<0,01j.m./ml (<1% normy)
Ci´˝ka
0,01-0,05 j.m./ml (1-5% normy)
Umiarkowana
> 0,05-< 50 j.m./ml (>5-50% normy)
Lekka
Samoistne krwawienia do stawów i mi´Êni oraz
zaawansowana artropatia hemofilowa; nasilone
krwawienia pourazowe, po ekstrakacji z´bów
i zabiegach chirurgicznych
Krwawienia do stawów
i mi´Êni po niewielkich urazach – artropatia
hemofilowa sporadyczna; nasilone krwawienia
pourazowe, po ekstrakcji z´bów i zabiegach
chirurgicznych
Nasilone krwawienia pourazowe,
po ekstrakcji z´bów i zabiegach chirurgicznych
1
Hemostaza Ekspress
Numer 11, 2010
(activated prothrombin complex concentrate - aPCC) oraz
rekombinowany, aktywny czynnik VII (rFVIIa).2
leki przeciwzapalne - NLPZ) ani innych leków o dzia∏aniu przeciwp∏ytkowym.
Kolejno w tabelach nr 2 i 3 zebrano wskazówki
dotyczàce post´powania stomatologicznego w hemofilii
A i B odpowiednio niepowik∏anej i powik∏anej inhibitorem
oparte na zaleceniach z 2008.1, 2 PodkreÊliç nale˝y, ˝e w obu
postaciach hemofilii oraz w przypadku wyst´powania inhibitora obowiàzujà te same zasady leczenia zachowawczego bez naruszenia tkanek mi´kkich i post´powanie przeciwbólowe.
JeÊli dzia∏alnoÊç stomatologiczna nie wià˝e si´ z ryzykiem urazu
tkanek mi´kkich, wówczas wyjÊciowo nie zaleca si´ terapii
substytucyjnej, zasadne jest natomiast potencjalne, miejscowe
wykorzystanie Êrodków wspomagajàcych, np. leków antyfibrynolitycznych stosowanych miejscowo w postaci 5% roztworu
do p∏ukania (Exacyl – p∏yn do p∏ukania), gàbki ˝elatynowej
z ˝elatyny wieprzowej (Gelita-Spon®), klejów fibrynowych
zarówno w postaci p∏ynnej (Tissucol), jak i suchej, przypominajàcej plaster miodu (Tacho-Comb)4,5 nak∏adanych bezpoÊrednio na ran´ po zakoƒczonym zabiegu itp. W leczeniu przeciwbólowym wskazane jest stosowanie paracetamolu, inhibitorów
cyklooksygenazy-2 (COX-2, np. Meloxicam), leków opioidowych (np. Tramadol) lub jeÊli niezb´dne Êrodków b´dàcych
po∏àczeniem paracetamolu i tramadolu (np. preparat Zaldiar®).
Nie nale˝y aplikowaç kwasu acetylosalicylowego i pozosta∏ych
inhibitorów COX-1 (powszechnie znanych jako niesteroidowe
W post´powaniu stomatologicznym u chorych na wrodzone
skazy osoczowe du˝e znaczenie ma tzw. leczenie wspomagajàce,
wykorzystujàce w celu ograniczenia krwawieƒ Êluzówkowych
leki antyfibrynolityczne - syntetyczne pochodne lizyny: kwas
epsilon-aminokapronowy (EACA) oraz kwas traneksamowy
(TA). Leki te stosuje si´ do˝ylnie, doustnie w postaci tabletek,
a w razie krwawieƒ z b∏ony Êluzowej jamy ustnej – miejscowo,
w postaci roztworu do p∏ukania.1
W miejscowym zaopatrywaniu krwawieƒ stosuje si´ równie˝ inne Êrodki hemostatyczne, jak np. gàbka ˝elatynowa
z ˝elatyny wieprzowej (Gelita-Spon® - produkowana w kostkach o wymiarach 80x50x10 mm), która jest wykorzystywana
w chirurgii jamy ustnej w celu uzyskania miejscowej tamponady.
Pozwala ona te˝ bezpiecznie usunàç obumar∏à tkank´
po ekstrakcji z´ba, amputacji korzenia, a tak˝e usuni´ciu cyst,
guzów i z´bów zatrzymanych. SpoÊród innych, miejscowych
Êrodków hemostatycznych wymieniç nale˝y: gàbki nasàczone
kolagenem, odwodnionà celuloz´ i regenerowanà, utlenionà
celuloz´, kolagen drobnow∏óknikowy, trombin´ wo∏owà, ˝ele
p∏ytkowe oraz kleje fibrynowe.1 Coraz szerzej wykorzystywane
sà kleje tkankowe u chorych na hemofili´ A i B w tym powik∏anà i niepowik∏anà inhibitorem nak∏adane bezpoÊrednio
Tabela 2
Post´powanie stomatologiczne w umiarkowanej i ci´˝kiej postaci hemofilii A i B niepowik∏anej inhibitorem
Wskazania
Wymagana aktywnoÊç
(%) normy
Dawka koncentratu
(j/kg m.c. iv)
Czas leczenia
(dni)
Cz. VIII
Cz. IX
Cz. VIII
Cz. IX
20-30
15-20
10-15
jednorazowo
lub co 24h
15-20
jednorazowo
lub co 24h
1-2, jeÊli efekt zbyt s∏aby
– zwi´kszyç dawki
i przed∏u˝yç czas leczenia
80-100
50
60-80
30
40-50
25
60-80
30
1-7
8-14
Niepowik∏ane
ekstrakcje z´bów**
50
40
25
40
Jednorazowo
przed zabiegiem
Powik∏ane ekstrakcje
z´bów***
60-80
40-60
30-40
(co 24-48h)
40-60
1-5
Z∏amania koÊci
twarzoczaszki,
urazy g∏owy***
40-50
30-40
20-25
(co 12-24h)
30-40
(co 12-24h)
D∏ugoÊç substytucji uzale˝niona
od decyzji chirurga szcz´kowego
co do dalszego post´powania
operacyjnego lub zachowawczego
Samoistne krwawienia
z nosa i dziàse∏*
Wylewy krwi do dna
jamy ustnej i szyi***
- poczàtkowo
- nast´pnie
Cz. VIII
Cz. IX
Post´powanie stomatologiczne w ∏agodnej postaci hemofilii A i B niepowik∏anej inhibitorem
W hemofilii A z wyboru stosowana jest desmopresyna w dawce 0,3µg/kg w powolnej infuzji do˝ylnej (30-60min)
w okresie nie d∏u˝szym ni˝ 3-7 dni****
W hemofilii B stosuje si´ koncentrat cz. IX w dawce zale˝nej od wyjÊciowego st´˝enia tego czynnika
* w tego rodzaju krwawieniach cz´sto wystarczajàce sà wy∏àcznie leki antyfibrynolityczne, stosowane systemowo (2, 7). JeÊli krwawienie obejmuje tylko jam´ ustnà Êrodki te aplikuje si´ miejscowo
w postaci roztworu do p∏ukania. W przypadku nieefektywnoÊci takiego post´powania rozpoczyna si´ terapi´ substytucyjnà niedoborowym czynnikiem krzepni´cia
** od dnia ekstrakcji przez kolejne 5-7 dni stosuje si´ lek antyfibrynolityczny (np. kwas traneksamowy w dawce oko∏o 10-15mg/kg mc. co 8h)
*** krwawienia zagra˝ajàce ˝yciu oraz zabiegi chirurgiczne zaopatruje si´ wy∏àcznie w oÊrodkach dysponujàcych mo˝liwoÊcià laboratoryjnego monitorowania leczenia (ocena aktywnoÊci czynników
krzepni´cia, oznaczenie miana inhibitora metodà Bethesda w modyfikacji Nijmegen) przez minimum 6 dni w tygodniu
**** w razie koniecznoÊci d∏u˝szego leczenia hemostatycznego stosuje si´ koncentraty czynników krzepni´cia
UWAGA! Sugeruje si´ preferencj´ koncentratów rekombinowanych w porównaniu z osoczopochodnymi z uwagi na mniejsze ryzyko przeniesienia czynników zakaênych. Wskazówka ta dotyczy
szczególnie dzieci oraz pacjentów nie zaka˝onych wirusami HBV, HCV i HIV (1).
2
Hemostaza Ekspress
Numer 11, 2010
na ran´ po zakoƒczonym zabiegu. W niektórych przypadkach
wrodzonej hemofilii A i B oraz choroby von Willebranda skutecznie uzyskano hemostaz´ po ekstrakcji z´ba za pomocà obu
wspomnianych klejów fibrynowych w skojarzeniu z do˝ylnym
leczeniem antyfibrynolitycznym z ca∏kowitym pomini´ciem leczenia substytucyjnego. OczywiÊcie wi´kszoÊç tych przypadków dotyczy∏a umiarkowanych i lekkich postaci wrodzonych
skaz krwotocznych.3
PiÊmiennictwo:
1. Windyga J., Chojnowski K., Klukowska A. i wsp.: Zasady post´powania
w hemofilii A i B. Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3: 537-564
2. Windyga J., Chojnowski K., Klukowska A. i wsp.: Zasady post´powania
w hemofilii A i B powik∏anej inhibitorem. Acta Haematologica Polonica 2008,
39, Nr 3: 565-579
3. Lewandowski B.: Porównanie dwóch postaci kleju tkankowego TachoComb
i Tissucol w zapobieganiu krwawieƒ poekstrakcyjnych u chorych na hemofili´
i chorob´ von Willebranda. Nowa Stomatologia 1/2005, s. 24-29
4. ¸aguna P., Klukowska A., Smalczyk-Wanyura D.: Post´powanie z dzieçmi
chorymi na hemofili´ powik∏anà obecnoÊcià inhibitora czynnika VIII w przypadkach krwawieƒ z jamy ustnej po ekstrakcji z´bów. Nowa Stomatologia 2005,
3: 136-138
Tabela 3
Zalecenia przy rozpoznawaniu i kontroli inhibitorów
1. Przesiewowe badania inhibitorów w hemofilii przeprowadza si´ metodami opartymi o pomiar aPTT (brak korekcji aPTT 1/2h po do˝ylnej
infuzji koncentratu), zaÊ do oceny iloÊciowej miana inhibitora stosuje si´ metod´ Bethesda, najlepiej w modyfikacji Nijmegen
2. W ci´˝kiej hemofilii przesiewowà kontrol´ obecnoÊci inhibitora nale˝y wykonaç przed ka˝dym chirurgicznym zabiegiem stomatologicznym
– w tym ekstrakcjà z´ba
3. W ∏agodnej hemofilii badania przesiewowe pod kàtem obecnoÊci inhibitora nale˝y wykonaç po ka˝dym intensywnym leczeniu substytucyjnym
4. U pacjentów otrzymujàcych przewlek∏e profilaktyczne wstrzykni´cia niedoborowego czynnika krzepni´cia, stwierdzenie braku korekcji aPTT
po podaniu koncentratu czynnika krzepni´cia powinno sk∏aniaç si´ do natychmiastowego oznaczenia miana inhibitora przed rozpocz´ciem
jakiejkolwiek dzia∏alnoÊci zabiegowej
5. U pacjentów z potwierdzonà obecnoÊcià inhibitora cz. VIII lub cz. IX nale˝y co 3 m-ce oznaczaç jego miano, aby wybraç najbardziej optymalnà
metod´ leczenia w razie wystàpienia krwawienia lub koniecznoÊci pilnego zabiegu operacyjnego
Leki hemostatyczne w profilaktyce i leczeniu krwawieƒ w hemofilii A i B powik∏anej inhibitorem
Hemofilia A powik∏ana inhibitorem
Lek
Dawkowanie
Czas leczenia (dni)
Koncentrat ludzkiego czynnika VIII
(tylko przy mianie inhibitora < 5jB/ml)
50-100j/kg i.v. co 8-12h
lub w ciàg∏ym wlewie do˝ylnym*
Desmopresyna+ (Minirin®, Ferring)
tylko w ∏agodnej hemofilii
rFVIIa (NovoSeven®, Novo Nordisk)
0,3-0,4µg/kg (w 100ml 0,9% NaCl)
we wlewie i.v. przez 30min. co 24h
90-120µg/kg i.v. co 2-4h
lub pojedyncza dawka 270µg/kg i.v.
50-100j/kg i.v. co 8-12h
maksymalna dawka dobowa - 200j/kg. m.c.
Chorzy silnie reagujàcy na antygen
- nie d∏u˝ej ni˝ 5-7 dni
Chorzy s∏abo reagujàcy na antygen –
wg odpowiadajàcych wskazówek z tabeli 2
wg odpowiadajàcych wskazówek z tabeli 2
aPCC (FEIBA, Baxter-Immuno)
Do czasu ustàpienia krwawienia
Hemofilia B powik∏ana inhibitorem
rFVIIa (NovoSeven®, Novo Nordisk)
preferowany u chorych ze wzgl´du na to,
i˝ aPCCwywo∏uje odpowiedê anamnestycznà
aPCC (FEIBA, Baxter-Immuno)
przeciwwskazany u chorych z odczynami
uczuleniowymi po preparatach czynnika IX
90-120µg/kg i.v. co 2-4h
lub pojedyncza dawka 270µg/kg i.v.
50-100j/kg i.v. co 8-12h
maksymalna dawka dobowa - 200j/kg. m.c.
Do czasu ustàpienia krwawienia
Leczenie wspomagajàce i przeciwbólowe w hemofilii A i B powik∏anej inhibitorem
Leczenie wspomagajàce:
- kwas traneksamowy++ (Exacyl, Polfa Warszawa)
Leczenie przeciwbólowe
15mg/kg. p.o. lub i.v. co 8h
Do czasu ustàpienia krwawienia
(Êrednia dawka dobowa 3x1,0g)
Stosowaç: paracetamol, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2, np. Meloxicam), leki opioidowe
(np. Tramadol) lub jeÊli niezb´dne Êrodki b´dàce po∏àczeniem paracetamolu i tramadolu
(np. preparat Zaldiar®). Nie stosowaç: kwasu acetylosalicylowego i pozosta∏ych inhibitorów
COX-1 (NLPZ) ani innych leków o dzia∏aniu przeciwp∏ytkowym.
* pod warunkiem uzyskania hemostatycznej aktywnoÊci cz. VIII w osoczu chorego – kontrola minimum 1x/dob´;
W razie wystàpienia krwawieƒ zagra˝ajàcych ˝yciu oraz koniecznoÊci zabiegów chirurgicznych - leczenie wy∏àcznie w oÊrodkach dysponujàcych mo˝liwoÊcià laboratoryjnego monitorowania
(ocena aktywnoÊci czynników krzepni´cia, oznaczenie miana inhibitora metodà Bethesda w modyfikacji Nijmegen) przez minimum 6 dni w tygodniu
+ teoretycznie skuteczna w ∏agodnej hemofilii A powik∏anej inhibitorem, ale zawsze nieskuteczna w hemofilii ci´˝kiej
++ przeciwskazany w leczeniu krwawieƒ z dróg moczowych
UWAGA! Okres pó∏trwania (T1/2) czynników krzepni´cia VIII, IX oraz VIIa wynosi odpowiednio 8-12h, 20-30h i u osób z hemofilià A lub B z inhibitorami 2-3h.
Pierwszà dawk´ koncentratu czynników krzepni´cia najlepiej podawaç oko∏o 30min. przed zabiegiem
Wydrukowano za zgodà autorów.
Hemostaza Ekspress - biuletyn informacyjny dla lekarzy i farmaceutów.
Wydanie sponsorowane z grantu naukowego Novo Nordisk