Nabyta hemofilia objawem wznowy chłoniaka B

Nabyta hemofilia objawem wznowy chłoniaka B-komórkowego – opis przypadku
Joanna Basa
Szpital Wojewódzki Bielsko-Biała, Poradnia Hematologiczna Beskidzkiego Centrum Onkologii
Nabyta hemofilia jest rzadką jednostką chorobową, której zapadalność, szacowana na 1,5
przypadku / mln / rok, wydaje się nieco zaniżona. Podłożem patofizjologicznym schorzenia jest
pojawienie się przeciwciał skierowanych przeciwko takim fragmentom cząsteczki czynnika VIII, że
dochodzi do jego czynnościowej inaktywacji. Choroba występuje u dorosłych (zachorowania
zwykle po 50 roku życia), zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Charakterystyczne jest nagłe
wystąpienie często groźnych dla życia krwawień u osoby z ujemnym osobniczym i rodzinnym
wywiadem w kierunku zaburzeń krzepnięcia. Patognomoniczne dla tej jednostki chorobowej jest
stwierdzenie w badaniach laboratoryjnych izolowanego wydłużenia czasu kaolinowo-kefalinowego
i dodatniego testu korekcji APTT, a w badaniach specjalistycznych niskiej aktywność czynnika VIII
i obecności jego inhibitora, ocenianego w teście Bethesda, wraz z pomiarem ilościowym w
jednostkach Bethesda. Pamiętać należy oczywiście o innych czynnikach (lekach, chorobach), które
mogą wpłynąć na parametry laboratoryjne układu krzepnięcia. Choroba najczęściej objawia się
rozległymi, samoistnymi wylewami podskórnymi, obfitymi krwawieniami śluzówkowymi i
wylewami do tkanek miękkich, mogą też występować groźne dla życia krwotoki śródczaszkowe
czy do przestrzeni zaotrzewnowej. Nie obserwuje się zwykle typowych dla wrodzonej hemofilii
krwawień dostawowych. Umieralność jest wysoka, wynosi 6-22%. W połowie przypadków
schorzenie ma charakter idiopatyczny, w pozostałych 50% towarzyszy takim jednostkom
chorobowym, jak nowotwory (najczęściej raki i limfoproliferacje) czy choroby z autoagresji (toczeń
rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów). Istotny odsetek zachorowań dotyczy też
zdrowych kobiet w okresie ciąży i połogu.
Leczenie przebiega od początku trójtorowo. Pierwsze, najważniejsze zadanie to opanowanie
krwawienia, w tym celu podaje się tak zwane czynniki omijające inhibitor (obecnie dostępne dwa:
aktywny rekombinowany czynnik rVIIa - NovoSeven i koncentrat aktywowanych czynników
zespołu protrombiny aPCC - FEIBA). Działanie mające na celu zahamowanie powstawania
inhibitora to leczenie immunosupresyjne z zastosowaniem leków takich jak prednizon,
cyklofosfamid, cyklosporyna, rytuksymab, winkrystyna, azatiopryna. Trzecią, nie mniej ważną
strategią postępowania jest leczenie choroby współistniejącej.
74-letni mężczyzna zgłosił się w dniu 11.01.2011 do Poradni Hematologicznej Beskidzkiego
Centrum Onkologii w Bielsku-Białej z powodu nawracających od około miesiąca krwawień z
koniuszka języka, które jak sugerowano były wynikiem urazu o protezę zębową. W wywiadzie w
2007 roku u chorego rozpoznano chłoniaka B-komórkowego w stadium IVA, był leczony w
Beskidzkim Centrum Onkologii, otrzymał 4 cykle chemioterapii COP, 4 cykle CC, następnie
pozostawał w kontroli w Poradni Onkologicznej i od wielu lat otrzymywał przewlekle enkorton
w dawce 10 mg na dobę, prawdopodobnie z powodu stwierdzanej w przeszłości małopłytkowości.
Pacjent był ponadto leczony z powodu nadciśnienia tętniczego oraz polineuropatii o ciężkim
przebiegu, prawdopodobnie mającej związek z przebytą chemioterapią. W przeszłości był
operowany z powodu zespołu cieśni nadgarstka.
Chory w okresie od 5.12.2010 do 11.01.2011 był dziesięciokrotnie konsultowany
laryngologiczne, kilka razy internistycznie w ambulatorium Izby Przyjęć, wielokrotnie zakładano
szwy na koniuszek języka, kilkakrotnie były wykonywane podstawowe badania laboratoryjne, w
tym przesiewowe badania układu krzepnięcia. W badaniach tych nie było istotnych patologii, liczba
płytek krwi, aczkolwiek poniżej normy (110-120 G/l), pozostawała w zakresie wartości nie
wpływających na hemostazę, stwierdzano natomiast kilkakrotnie istotne wydłużenie APTT w
przedziale 94-115 s (n: 27-34 s), przy prawidłowych poziomach wskaźnika protrombiny i czasu
protrombinowego. W dniach 04-05.01.2011 pacjent był hospitalizowany w Oddziale Laryngologii,
gdzie założono szwy na koniuszek języka i zalecono sanację uzębienia. W wykonanych wówczas
badaniach krzepnięcia utrzymywało się izolowane przedłużenie APTT.
Przy przyjęciu w Poradni chory był w średnim stanie ogólnym, osłabiony, o znacznie
obniżonym nastroju. W badaniu fizykalnym stwierdzono mierną otyłość, bladość powłok, na
przedramionach typowe zmiany posteroidowe (skóra cienka, pergaminowa), rozległe podbiegnięcia
krwawe oraz wylewy podskórne średnicy 5-6 cm, obecne też na powierzchni klatki piersiowej i
jamy brzusznej. Koniuszek języka zaopatrzony był kilkoma szwami, obok widoczne było pokryte
strupem owrzodzenie oraz utrzymujące się czynne krwawienie (ryc. 1).
Na podstawie obrazu klinicznego (izolowane wydłużenie APTT u krwawiącego chorego z
ujemnym wywiadem osobniczym i rodzinnym w kierunku koagulopatii) powzięto podejrzenie
nabytej hemofilii, pacjent został skierowany do Oddziału Wewnętrznego Szpitala Wojewódzkiego
w Bielsku-Białej. Przy przyjęciu do Oddziału w badaniach laboratoryjnych stwierdzono:
niedokrwistość normocytarną z poziomem Hgb 10,2 g%, PLT 109 G/l, WBC 9,8 G/l, limfocyty 5,1
G/l, APTT 116 s (n:27-34 s), wskaźnik protrombiny 91%. Wykonano test korekcji APTT uzyskując
wynik dodatni (wyjściowo 116 s, po korekcji 96 s). Próbki krwi pacjenta zostały wysłane do
Pracowni
Hemostazy
Zakładu
Diagnostyki
Biochemicznej
i
Molekularnej
Szpitala
Uniwersyteckiego w Krakowie, gdzie otrzymano następujące wyniki: APTT 72,2 s (n: 25-33 s),
aktywność czynnika VIII < 1% (n: 50-150%), inhibitor czynnika VIII 7700 j.B./ml, co ostatecznie
potwierdziło rozpoznanie nabytej hemofilii.
Pacjent zgodnie z wytycznymi leczenia otrzymał preparat omijający inhibitor celem
opanowania krwawienia (2 dawki r-czynnika VIIa - NovoSeven po 7 mg, co odpowiada
dawkowaniu 100 µg/kg/ dawkę). Krwawienie ustąpiło całkowicie (ryc.2). Równocześnie wdrożono
leczenie immunosupresyjne – prednizon w dawce 1 mg/kg (Encorton 70 mg/d) i cyklofosfamid
(Endoxan 100 mg/d; dawka zredukowana ze względu na choroby współistniejące i stan biologiczny
pacjenta). Chory dobrze tolerował leczenie, nie obserwowano krwawień śluzówkowych ani innych
istotnych klinicznie krwawień. W 7. dobie pobytu w Oddziale chory zgłosił uczucie obecności ciała
obcego w gardle i krwawienie z gardła. Okazało się, że pacjent otrzymał tabletkę leku Endoxan
wyciętą z fragmentem aluminiowego blistra i w takiej postaci ją połknął. W badaniu stwierdzono
krew na tylnej ścianie gardła, chory odkrztuszał krwistą treść, konsultujący laryngolog nie znalazł
źródła krwawienia. Podejrzewając uszkodzenie śluzówki gardła lub górnej części przełyku
fragmentem aluminiowego opakowania, celem opanowania krwawienia podano 2 dawki
NovoSeven po 7 mg. Wobec braku efektu tego postępowania podjęto decyzję o wykonaniu
panendoskopii. Zabieg wykonano w zabezpieczeniu czynnikiem omijającym. Na wysokości
górnego zwieracza przełyku uwidoczniono ciało obce - tabletkę w opakowaniu (ryc. 3). Po
założeniu pętli diatermicznej ciało obce usunięto. Chory wymagał podania 2 kolejnych dawek
NovoSeven po 7 mg oraz w związku z anemizacją, do której doszło w przebiegu zdarzenia,
przetoczenia 2 j. koncentratu krwinek czerwonych.
Wobec dobrego stanu ogólnego, dobrej tolerancji leczenia i braku istotnych krwawień,
pacjenta wypisano do dalszej opieki ambulatoryjnej. Kontynuowano leczenie immunosupresyjne,
obserwowano rozległe wynaczynienia podskórne w miejscach ucisku (ryc. 4), bez istotnych
klinicznie krwawień.
W dniu 9.03.2011 chory zgłosił się do Poradni Kliniki Hematologii w Krakowie, gdzie
wykonano kontrolne badania koagulologiczne, stwierdzając: APTT 68,1 s (n: 25-33 s), aktywność
czynnika VIII 2,57% (n: 50-150%); miano inhibitora czynnika VIII 921 j.B./ml. Wobec narastania
leukocytozy do 40 G/l z obecnością 95% komórek limfoidalnych we krwi obwodowej,
podejrzewano wznowę chłoniaka i zbadano podczas tej wizyty kontrolnej immunofenotyp krwi
obwodowej
metodą
cytometrii
przepływowej.
Znaleziono
78%
komórek
o
fenotypie
CD19+/22+/20+/23+/38+/lambda+/25-/10-/34-/103-/11c-, co potwierdziło obecność B-komórkowej
limfoproliferacji. W dniu 20.03.2011 u pacjenta wykonano TK klatki piersiowej i jamy brzusznej
stwierdzając pojedyncze powiększone do 12mm węzły chłonne w obrębie śródpiersia, pakiety
powiększonych węzłów chłonnych średnicy do 32 mm okołoaortalnie oraz wzdłuż tętnic
biodrowych wspólnych. Wobec niejednoznacznego fenotypu komórek i braku materiału
histopatologicznego, którego uzyskanie przy współistniejącej nabytej hemofilii było niemożliwe,
nie było wystarczającej ilości danych dla ostatecznego sprecyzowania rozpoznania. Nie można było
również w sposób pewny potwierdzić, że była to wznowa choroby, albowiem w momencie
rozpoznania chłoniaka w 2007 roku pacjent nie miał wykonanego immunofenotypu, ani oceny
węzła chłonnego. Pierwotne rozpoznanie postawione zostało na podstawie limfadenopatii w
badaniach obrazowych i oceny trepanobiopsji szpiku kostnego, gdzie stwierdzono obecność
nacieku z małych limfocytów B.
Wobec obecności inhibitora cz. VIII w nadal wysokim mianie oraz współistnienia
aktywnej choroby nowotworowej w postaci chłoniaka z komórek B, chorego zakwalifikowano do
leczenia z zastosowaniem monoklonalnego przeciwciała anty-CD 20- rytuksymabu. Lek ten mający
ugruntowane miejsce w leczeniu limfoidalnych rozrostów B-komórkowych, a także (według
danych z piśmiennictwa) skuteczny w procesie eliminacji inhibitora czynnika VIII w nabytej
hemofilii, wydał się dla tego chorego leczeniem optymalnym, ukierunkowanym zarówno na
działanie immunosupresyjne jak i leczenie limfoproliferacji, która mogła być czynnikiem
sprawczym ujawnienia się nabytej hemofilii.
Niestety nie udało się sprawdzić słuszności powyższej hipotezy gdyż pacjent zmarł w
domu kilka dni przed planowanym terminem rozpoczęcia immunochemioterapii, prawdopodobnie
w mechanizmie wstrząsu septycznego lub pokrwotocznego.
Nabyta hemofilia jest jednostką chorobową, która zawsze będzie stanowić wyzwanie
diagnostyczne i terapeutyczne. Duża rzadkość tej choroby oraz mało spopularyzowana wiedza na
jej temat wśród personelu medycznego, szczególnie pierwszego kontaktu, sprawia, że zarówno
postawienie rozpoznania jak i prawidłowe leczenie chorego może być bardzo trudne. Pamiętać
należy również o tym, aby zawsze poszukiwać chorób towarzyszących, których pierwszym
widocznym objawem klinicznym może być właśnie nabyta hemofilia.