O C OH NHR H C C NR NHR RNH 2 + C H wodoroliza uwodornienie

ALKILOWANIE
Alkilowanie jest procesem bardzo często stosowanym przy syntezie środków leczniczych Przez
alkilowanie generalnie rozumiemy wprowadzenie grupy alkilowej, CH3, C2H5 i innych oraz alkiloarylowych
do związku organicznego przez podstawienie lub przyłączenie
Często prowadzi się podstawienie wodoru w grupie hydroksylowej i fenolowej ( O- alkilowanie).
O2NC6H4OH + CH3Cl
--------- O2NC6H4OCH3 + HCl
WaŜna jest równieŜ reakcja podstawienia wodorów NH3 i grupy aminowej ( N – alkilowanie)
C6H5NH2 + 2 CH3OH ---------- C6H5N(CH3)2 + 2 H2O
Oraz przyłączenie chlorowcoalkilu lub estru alkilowego do azotu trzeciorzędowego
+
C6H5NR2 + XR1 --------- [ C6H5NR1R2] X
Podstawienie wodoru związanego z węglem w związkach alifatycznych i aromatycznych jest takŜe często
stosowane ( C –alkilowanie) np. przy syntezie pochodnych estru malonowego,słuŜącego do otrzymywania
barbituranów czy poch. kwasu fenylooctowego synteza dolantyny.
Przykłady róŜnych typów alkilowania
1. O – alkilowanie
Reakcja za pomocą halogenków alkilowych prowadzi do powstawania niesymetrycznych oraz
symetrycznych eterów w reakcji z jonami fenolanowymi lub alkoksylanami. Jony te – ambidentne
podstawniki nukleofilowe- ulegają reakcji alkilowania , reakcja uboczna to C – alkilowanie.
Przykłady to synteza Propranololu czy Tramalu.
2. C – alkilowanie
Alkilowanie przy atomie C z czynnym atomem wodoru.
Związki zawierające grupy silnie akceptorowe przy atomia węgla są bardziej kwasowe i łatwo je
przekształcić w karboaniony, które atakują halogenki alkilowe w wyniku czego następuje
alkilowanie tych związków. Atom węgla połączony z grupami np.COOR, CHO, CONH2,CN traci
proton (deprotonacja) pod wpływem zasady np. amidku Na, wodorku sodu, etoksylanu Na, a
niekiedy NaOH czy KOH i przechodzi w sól sodową lub potasową.
Przykładem takich związków są estry kw. fenylooctowego, malonowego.
3. N – alkilowanie
Reduktywne alkilowanie NH3 lub amin aldehydami lub ketonami.
NR
C
NHR
RNH
2
+
C
O
H
C
OH
uwodornienie
NHR
H
C
wodoroliza
Gdy amoniak lub amina I rzędowa moŜliwe obie drogi reakcji. W przypadku aminy II rzędowej
tylko wodoroliza. Uwodornienie powstałej zasady Schiffa moŜe być H2 nad katalizatorem, Zn +
HCl, lub kwasem mrówkowym.Ta ostatnia reakcja nosi nazwę reakcji Leuckarta-Wallacha.
Gdy w warunkach reakcji Wallacha zamiast kwasu mrówkowego stosujemy mrówczan amonu,
mrówczan aminy lub formamid to otrzymujemy pochodne N-formylowe, które poddane kwaśnej
hydrolizie dają aminy I rzędowe (zalkilowany amoniak). Reakcja Leuckarta.
R
C
R
H
+NH OCOH
4
+
C
R
H+
NHC
C
O
O
NH
2
R
lub formamid
Przy zastosowaniu aldehydu mrówkowego i kwasu mrówkowego mamy N-metylowanie (reakcja
Eschweilera-Clarke’a)
4. S – alkilowanie.
Halogenki alkilowe, estry alkilowe kwasu siarkowego bądź sulfonowego mogą alkilować
tiocyjaniany Na lub K dając tiocyjaniany alkilowe. MoŜe to być przykład S – alkilowania.
RX + NaSCN ----------- RSCN
+ X
Jako czynniki alkilujące stosuje się
1. Alkohole najczęściej metylowy i etylowy. Przy pomocy tych alkoholi otrzymuje się np. z aniliny
dwumetyloanilinę i dwuetyloanilinę. Przy etylowaniu stosujemy Kwas siarkowy jako katalizator
, przy etylowaniu chlorowodór.
MoŜna takŜe wymienić chlorowiec przy pomocy alkoholowych roztworów alkaliów na –OCH3, i
-OC2H5 w chlorowconitrozwiązkach aromatycznych.
2. Halogenki alkilowe –np. CH3Cl, C2H5Cl, CH2=CH-CH2Br
Alkilowanie prowadzinsięczęsto w autoklawach ze względu na niskątemperaturę wrzenia
halogenków w obecności alkaliów wiąŜących powstający halogenowodór.
3. Alkilowanie za pomocą estrów nieorganicznych.
Podobna do r. Williamsona reakcja siarczanów lub węglanów alkilowych z jonami
alkoholanowymi. Najczęściej otrzymuje się etery metylowe lub etylowe alkoholi i fenoli w
reakcji alkoholanów i fenolanów z siarczanem Me bądź Et.
OC H
ONa
+
H CO
3
H CO
3
SO
2
3
NaO
SO
+
H CO
3
W niektórych przypadkach równieŜ druga grupa metylowa siarczanu moŜe przereagować z
fenolanem ( środowisko bezwodne)
2
OC H
NaO
SO
3
Na SO
2 4
+
2
H CO
3
4.Estry alkilowe sulfokwasów aromatycznych.
Benzenosulfonian metylu, p-toluenosulfonian metylu słuŜą do alkilowania trudno alkilujących
się amin.
CH
SO
CH
3
3
SO
2
CH
2
3
5. Czwartorzędowe sole amoniowe
takie jak chlorek trójmetylofenyloamoniowy, które są łagodnymi , selektywnymi
alkilującymi ( patrz synteza Kodeiny z Morfiny).
środkami
6. Aldehydy i ketony reduktywne alkilowanie amin ( patrz reakcje Wallacha, Leuckarta,
Eschweilera – Clarke’a).
7. Olefiny – etylen, propylen, butyleny wobec katalizatorów.
H2SO4
C6H6 + CH2=CH2 ------------------- C6H5CH2CH3
AlCl3
Lub estry kwasów nienasyconych np. akrylany czy metakrylany.
CH CH
2
2
NH
2
+
2 CH
2
CH
COOMe
CH
CH
2
CH
2
N
2
CH
2
CH
CH
2
2
COOMe
COOMe
8.Dwuazometan
Czynnik alkilujący dla fenoli, enoli, kwasów a takŜe aldehydów, ketonów i chlorków
kwasowych. Działaniem dwuazometanu otrzymujemy pochodne metylowe np. metyloetery
czy estry metylowe.
CH N
2 2
+
ROH
HBF
4
CH OR
3
+
N
2
-
CH N
2 2
+
RCOOH
RCOOCH
3
+
N
2