Podział chorób neurometabolicznych jest sprawą otwartą. W

Podział chorób neurometabolicznych jest sprawą otwartą. W zależności od
potrzeb można posłużyć się jednym z niżej wymienionych podziałów.
BIOCHEMICZNY – UWZGLĘDNIAJĄCY NIEPRAWIDŁOWY SZLAK
METABOLICZNY I/LUB BUDOWĘ CHEMICZNĄ SUBSTANCJI
GROMADZĄCEJ SIĘ W WYNIKU BLOKU ENZYMATYCZNEGO np:
 LIPIDOZY
 MUKOPOLISACHARYDOZY

AMINOACIDOPATIE
KOMPARTMENTOWY* (subkomórkowy) – UWZGLĘDNIAJĄCY
ROZMIESZCZENIE KOMPARTMENTOWE ENZYMÓW, BIORĄCYCH
UDZIAŁ W ZABURZONYM PROCESIE BIOCHEMICZNYM
 CHOROBY LIZOSOMALNE
 PEROKSYZOMALNE
 MITOCHONDRIALNE
 SIARECZKA ŚRÓDPLAZMATYCZNA – APARAT GOLGIEGO
STRUKTURALNY – UWZGLĘDNIAJĄCY LOKALIZACJĘ ZMIAN W
BADANIACH WIZUALIZACYJNYCH LUB NEUROPATOLOGICZNYCH
(USZKODZENIE ISTOTY SZAREJ LUB ISTOTY BIAŁEJ)
CHOROBY ZWYRODNIENIOWE USZKADZAJĄCE
PIERWOTNIE ISTOTĘ SZARĄ
CEROIDOLIPOFUSCYNOZA
MUKOLIPIDOZA TYP I
CHOROBA MENKESA
ZESPÓŁ RETTA
CHOROBA ALPERSA
CHOROBY ZWYRODNIENIOWE USZKADZAJĄCE
PIERWOTNIE ISTOTĘ BIAŁĄ
LEUKODYSTROFIA METACHROMATYCZNA
LEUKODYSTROFIA GLOBOIDALNA (CH. KRABEGO)
ADRENOLEUKODYSTROFIA - X
CHOROBA PELIZAEUSA-MERZBACHERA
CHOROBA CANAVANA
ZESPÓŁ CACH (CHILDHOOD ATAXIA WITH DIFFUSE CEREBRAL
HYPOMIELINATION)
LEUKODYSTROFIA Z WIELKOGŁOWIEM I TORBIELAMI
PODKOROWYMI O ŁAGODNYM PRZEBIEGU
CHOROBY MITOCHONDRIALNE – PROBLEMY DIAGNOSTYCZNE
Choroby mitochondrialne to schorzenia, w których defekt biochemiczny zlokalizowany jest w
obrębie mitochondriów



Defekty białek strukturalnych
Defekty białek niestrukturalnych
Defekty w ”komunikacji międzygenomowej”
mtDNA – 16.569 par zasad
37 genów:
13 podjednostek łańcucha oddechowego
24 mitochondrialne RNA (zabezpieczają
translację mtDNA)
22 tRNA
2 rRNA
DZIEDZICZENIE ODMATCZYNE
mtDNA przekazywane przez matkę potomstwu obu płci, jedynie córki przekażą swoje mtDNA
kolejnemu pokoleniu.
PODZIAŁ GENETYCZNY CHORÓB MITOCHONDRIALNYCH

1. Uwarunkowane mutacjami mtDNA
Mutacje punktowe (dziedziczone od matki lub sporadyczne)
Delecje, duplikacje (najczęściej sporadyczne)
2. Uwarunkowane mutacjami nDNA
(dziedziczenie mendlowskie:
autosomowe recesywne, dominujące,
sprzężone z chromosomemX,
lub sporadyczne )
Genom mitochondrialny – wyłącznie sekwencje kodujące
HETEROPLAZMIA
Stan, w którym w komórkach i tkankach znajdują się dwie subpopulacje mtDNA
(prawidłowa oraz zawierająca mutację)
Homoplazmia – jednorodna populacja mtDNA
EFEKT PROGOWY
Stopień heteroplazmii (%zmutowanego mtDNA) powyżej którego wystąpią objawy kliniczne.
Różny dla różnych tkanek, tym niższy próg krytyczny im wyższe zapotrzebowanie
energetyczne danej tkanki.
SEGREGACJA MITOTYCZNA
Zachodzi podczas podziału komórki – w jej wyniku do komórek potomnych przechodzi różny
odsetek zmutowanych cząsteczek
stopień heteroplazmii może podnieść się lub obniżyć
Stopień heteroplazmii
 może się zmieniać z wiekiem (1% na 1 rok!)
nasilanie się objawów klinicznych wraz z wiekiem
HETEROPLAZMIA wraz SEGREGACJĄ MITOTYCZNĄ mogą prowadzić do przeskakiwania
pokoleń (stąd trudności w analizowaniu rodowodu)
HETEROGENNOŚĆ KLINICZNA:
Ta sama mutacja może dawać różne zespoły lub objawy
Np. mutacja nt 3243 – typowa dla MELAS
Ale również:
 cukrzyca,
 głuchota
 zespół LEIGHA
HETEROGENNOŚĆ GENETYCZNA
U podłoża tego samego zespołu mogą leżeć różne mutacje
Np. zespół LEIGHA
Uwarunkowany mutacjami:
 genomu mitochondrialnego
 genomu jądrowego autosomowe recesywne,
sprzężony z chromosomem X
OBJAWY KLINICZNE
W CHOROBACH MITOCHONDRIALNYCH
różny wiek wystąpienia objawów
wielonarządowość
różny przebieg
postępujący (piorunujący, przewlekły) intermitujący
stacjonarny
OBJAWY ZE STRONY RÓŻNYCH NARZĄDÓW
Układ nerwowy i mięśnie:














oftalmoplegia zewnętrzna
obustronna głuchota odbiorcza (27%, aminoglikozydy)
miopatia
migrena
drgawki/mioklonie
encefalomielopatia
otępienie
epizody udarowe
parkinsonizm/dystonie
paraparesa spastyczna
neuropatia obwodowa
rabdomioliza
zanik nerwów wzrokowych
retinopatia barwnikowa
Układ krążenia:
 kardiomiopatia przerostowa
 nieprawidłowe drogi przewodzenia
 blok serca
Endokrynopatie
 cukrzyca (0,5-1% wszystkich cukrzyc)
 niedoczynność przytarczyc
 karłowatość
 hipogonadyzm
 bezpłodność
Przewód pokarmowy
 cykliczne wymioty
 dysfagia
 zaparcia i/lub biegunki
Nerki
 tubulopatia
 zespół Fanconiego
 aminoaciduria
 zespół Barttera
 uszkodzenie śródmiąższu i cewek
Układ krwiotwórczy
 pancytopenia
 anemia sideroblastyczna
Trzustka i wątroba
 niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki
 niewydolność hepatocytów
Zaburzenia psychiczne
 depresja
 psychozy
Dermatologiczne:
- mnogie symetryczne tłuszczaki
OBJAWY SUGERUJĄCE CHOROBĘ MITOCHONDRIALNĄ:
-
postępujący przebieg (piorunujący, przewlekły; intermitujący; stacjonarny)
-
objawy zajęcia układu nerwowego i/lub mięśniowego
-
niski wzrost
-
nietolerancja wysiłku (męczliwość)
-
nietolerancja gorąca
-
kwasica mleczanowa
-
zmiany w badaniach neuroobrazowych (udary, zwapnienia zwojów podstawy,
symetryczne zmiany w zwojach podstawy i pniu mózgu, leukodystrofie)
-
w wywiadzie liczne poronienia, wczesne zgony