Znaczenie zakażenia i reakcji zapalnej w chorobie

Znaczenie zakażenia i reakcji zapalnej
w chorobie niedokrwiennej serca
Role of Infection and Inflammatory Reaction
in Coronary Artery Disease
Łukasz Chrzanowski
Klinika Kardiologii Instytutu Medycyny Wewnętrznej Akademii Medycznej w Łodzi
An inflammatory basis to atherosclerosis has been widely documented. Serological and histological
studies, animal models and randomized trials suggest that infection contributes to development of coronary arteries lesions, leading to stable and unstable coronary artery disease. The most likely infectious pathogen appears to be Chlamydia pneumoniae. It remains uncertain, whether antibiotic intervention has
influence on long-term outcome. Prospective trials are continued to help to finally determine the role of
infection with Chlamydia pneumoniae and efficacy of antibiotic therapy in coronary artery disease. Potential benefits of anti-inflammatory causal treatment require further studies. Prevention and anti-bacterial management is justified in case of secondary angina associated with reduced coronary blood flow
reserve due to unspecific infection symptoms. (Forum Kardiologów 2000; 4: 117–121)
Key words: coronary artery disease, Chlamydia pneumoniae, infection, inflammation, antibiotic
therapy
Według Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego najczęstszą przyczyną choroby niedokrwiennej
serca jest miażdżyca tętnic wieńcowych [1]. Prawdopodobieństwo występowania choroby wieńcowej wzrasta w wypadku obecności specyficznych
parametrów predylekcyjnych, inaczej zwanych
czynnikami ryzyka. Do najważniejszych z nich
należą cechy indywidualne (wiek i płeć, obciążenie rodzinne), cechy związane z trybem życia (palenie tytoniu, kaloryczna dieta) oraz cechy biochemiczne i fizjologiczne — hiperlipidemia (cholesterol całkowity, cholesterol frakcji LDL, triglicerydy), cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, otyłość [2].
Czynniki te są odpowiedzialne za zapoczątkowanie i podtrzymywanie procesów uszkadzających
ścianę naczynia, poprzez odkładanie się złogów lipidowych, ograniczenie elastyczności naczyń, upośledzenie funkcji śródbłonka, wzmożoną aktywność prozakrzepową i wazokonstrykcyjną. W ostatnich latach zgromadzono dane przemawiające za
Adres do korespondencji: lek. med. Łukasz Chrzanowski
Klinika Kardiologii Instytutu Medycyny Wewnętrznej AM w Łodzi
ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź
tel./faks: (042) 653 99 09, (042) 651 54 80
e-mail: [email protected]
Copyright „ 2000 Via Medica, ISSN 1425–3674
istotną rolą stanu zapalnego w rozwoju miażdżycy i powstawaniu skrzeplin u niektórych chorych.
Na obrzeżach blaszek miażdżycowych obserwowano aktywację i wzrost liczby limfocytów T, neutrofili i makrofagów oraz zwiększenie ilości cząstek
adhezyjnych na ich powierzchni [3, 4]. Za pomocą
badań serologicznych u chorych z miażdżycą
stwierdzano cechy zakażenia Helicobacter pylori
[5], wirusem cytomegalii [3] i Herpes simplex,
a także Chlamydia pneumoniae [6]. Te ostatnie
wielokrotnie izolowano również z blaszek miażdżycowych i potwierdzano ich udział w infekcyjnym
modelu miażdżycy wywołanym u zwierząt. Według wyników niewielkich prób klinicznych, omówionych dalej, antybiotykoterapia wywarła niewielki korzystny wpływ na obniżenie ryzyka incydentów wieńcowych u chorych z serologicznymi
cechami zakażenia Chlamydia pneumoniae. Poza
tym sugerowano, że wśród chorych z przewlekłymi zakażeniami w obrębie tkanek przyzębia wzrasta ryzyko incydentów wieńcowych. Powyższe
obserwacje, potwierdzające komponentę zapalną
miażdżycy, wskazują również na możliwą pierwotną rolę określonych drobnoustrojów patogennych w jej powstawaniu i rozwoju, niezależnie od
udziału klasycznych czynników ryzyka [7]. Nale-
[email protected]
117
FORUM KARDIOLOGÓW, 4/2000
ży podkreślić, że z klinicznego punktu widzenia
patomechanizm ten odnosi się zarówno do stabilnej, jak i niestabilnej postaci choroby niedokrwiennej serca. Według Braunwalda [8] etiologia zapalna i powiązane z nią zakażenie, podobnie jak skrzeplina pojawiająca się w miejscu pękniętej blaszki
miażdżycowej, skurcz naczynia, zwężenie o typie
restenozy i wtórnie uwarunkowane wzmożone
zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, zaliczają się do czynników prowadzących do wystąpienia niestabilnej dławicy piersiowej, czyli okresu
nasilenia się choroby niedokrwiennej serca związanego z gorszym rokowaniem oraz możliwością
dalszego całkowitego zamknięcia naczynia wieńcowego i wywołania martwicy fragmentów mięśnia
sercowego. W przypadku zakażenia bezpośrednią
przyczyną zaostrzenia dławicy jest prawdopodobnie destabilizacja blaszki miażdżycowej i zwiększenie skłonności do jej pękania poprzez wzrost ekspresji metaloproteinaz i trawienie włókien kolagenu w pokrywie blaszki miażdżycowej [8]. Poza tym
niektóre z wymienionych wcześniej drobnoustrojów
mogą wywoływać wytwarzanie cytokin (TNF-a)
i niektórych interleukin (IL-1, IL-4, IL-6), zmieniając niekorzystnie miejscowy metabolizm lipidów, a także pobudzać procesy zakrzepowe.
Stwierdzono również, że podwyższenie poziomu
wskaźników ostrej fazy w niestabilnej dławicy
wiąże się z gorszym rokowaniem [9, 10]. Odrębnym zagadnieniem jest udział zakażenia ogólnoustrojowego lub umiejscowionego poza ścianą naczynia wieńcowego, zwykle o przebiegu ostrym lub
jako zaostrzenie stanu przewlekłego, w wywoływaniu tzw. wtórnej niestabilnej dławicy. Wynika to
z niespecyficznego wzrostu zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen i dekompensacji hemodynamicznej, wywołanej przez związaną z procesem
zapalnym gorączkę, tachykardię i zwiększony metabolizm u chorych ze współistniejącymi zmianami tętnic wieńcowych lub nawet prawidłowym
obrazem tych naczyń.
RANDOMINIZOWANE BADANIA
KLINICZNE
POŒWIÊCONE ZAKANEJ ETIOLOGII
CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCA
Związek zakażenia i zapalenia oraz ewentualne
korzyści przyczynowej antybiotykoterapii były
przedmiotem kilku wieloośrodkowych prób klinicznych. Jedna z najwcześniej opublikowanych
nosi tytuł: „Podwyższony poziom przeciwciał przeciw Chlamydia pneumoniae, incydenty sercowo-naczyniowe i azytromycyna u mężczyzn po niedawno przebytym zawale serca” [11]. Celem pracy było określenie związku pomiędzy występowa-
118
niem wysokich mian przeciwciał przeciwko Chlamydia pneumoniae (Cp) i częstością incydentów
sercowo-naczyniowych podczas dalszej obserwacji klinicznej, a także ocena efektów leczenia azytromycyną. Do badania włączono 220 kolejnych
pacjentów płci męskiej po niedawno przebytym
zawale serca, u których kontrolowano poziom
przeciwciał IgG anty-Cp. Chorych z utrzymującym się mianem ≥ 1:64 wybrano metodą randomizacji do leczenia azytromycyną w dawce 500 mg
dziennie p.o. przez 3 lub 6 dni albo do placebo.
Oprócz tego istniała nierandomizowana grupa pacjentów, u których nie stosowano antybiotykoterapii. Okres obserwacji wynosił 18 miesięcy. Częstość niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych wzrastała z mianem anty-Cp. Miano to
obniżyło się do wartości £ 1:16 wśród 43% pacjentów otrzymujących azytromycynę i tylko wśród
10% przyjmujących placebo (p = 0,02). W grupie
osób przyjmujących azytromycynę obserwowano
5-krotne obniżenie częstości incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z łączną częstością
w grupie osób przyjmujących placebo i nierandomizowanej grupie chorych pozbawionych terapii
(iloraz szans: 0,2; 95% CI 0,05–0,8; p = 0,03).
Różnica nie była jednak istotna statystycznie w wypadku porównania grupy osób przyjmujących azytromycynę i jedynie grupy chorych otrzymujących
placebo. Według autorów podwyższone miana
przeciwciał IgG anty-Cp mogą być czynnikiem
prognostycznym występowania incydentów sercowo-naczyniowych po przebytym zawale serca.
Krótkotrwała terapia azytromycyną może obniżyć
ryzyko wystąpienia tych incydentów, zagadnienie
wymaga jednak dalszych badań. Inną randomizowaną próbą kliniczną, której wyniki opublikowano, jest badanie ROXIS, wstępnie oceniające leczenie roksytromycyną po ostrych incydentach
wieńcowych bez załamka Q [12]. Celem pracy
była ocena skuteczności terapii tym antybiotykiem
w zmniejszaniu częstości nawracającej dławicy, zawałów serca i zgonów wśród pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową lub zawałem serca bez
załamka Q. Do tego randomizowanego badania,
kontrolowanego placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, włączono 202 pacjentów.
Okres obserwacji wynosił 31 dni. Pacjenci przyjmowali roksytromycynę w dawce 150 mg 2 razy
dziennie przez 30 dni (!) lub placebo, poza tym
kwas acetylosalicylowy, dożylnie nitroglicerynę
i heparynę. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości nawracającej
dławicy, zawału serca lub zgonu. Analiza uwzględniająca zamiar leczenia (intension-to-treat) wykazała związaną z leczeniem roksytromycyną tendencję (p = 0,06) w kierunku obniżenia częstości
[email protected]
Znaczenie zakażenia i reakcji zapalnej w chorobie niedokrwiennej serca
potrójnego elementu oceny końcowej (nawracająca dławica, zawał serca i zgon łącznie). Następnym
badaniem zajmującym się zagadnieniem skuteczności antybiotykoterapii w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca jest próba ACADEMIC (Azytromycyna w chorobie niedokrwiennej serca: eliminacja zakażenia wywołanego Chlamydia pneumoniae) — randomizowana próba kliniczna wtórnej prewencji z zastosowaniem azytromycyny
wśród pacjentów z chorobą niedokrwienną serca
i potwierdzonym serologicznie zakażeniem Chlamydia pneumoniae [13]. W próbie tej wzięło
udział 302 pacjentów z chorobą niedokrwienną
serca i mianem przeciwciał IgG anty-Cp ≥ 1:16,
których wybrano metodą randomizacji do leczenia
azytromycyną w dawce 500 mg dziennie przez
3 dni i kontynuacji 500 mg tygodniowo przez 3 miesiące lub placebo, stosując metodę podwójnie ślepej próby. Po upływie 3 i 6 miesięcy oceniano
w surowicy poziom wskaźników stanu zapalnego
(białko C-reaktywne, interleukina-1 i 6, TNF-a),
miano przeciwciał IgG anty-Cp oraz częstość incydentów wieńcowych. Leczenie azytromycyną
spowodowało obniżenie ogólnej wartości łącznej
oznaczeń czterech wskaźników stanu zapalnego po
upływie 6 miesięcy (p = 0,011; po upływie 3 miesięcy różnicy nie obserwowano) i średniej wartości ogólnej zmiany poziomu tych wskaźników
(531, SD = 201 dla leku aktywnego i 587, SD =
= 190 dla placebo, p = 0,027). Rozpatrując poszczególne wskaźniki zapalenia, zmiana poziomu była
istotna statystycznie w wypadku białka C-reaktywnego (p = 0,011) i interleukiny 6 (p = 0,043).
Inaczej niż w wypadku poprzednich badań, podczas obserwacji w próbie ACADEMIC nie stwierdzono istotnych różnic pod względem wartości
miana przeciwciał IgG anty-Cp w odniesieniu do
wartości wyjściowych oraz pod względem liczby
incydentów sercowo-naczyniowych po upływie
6 miesięcy (9 w grupie aktywnego leku i 7 w grupie placebo). Leczenie azytromycyną spowodowało obniżenie liczby zakażeń wymagających antybiotykoterapii w obserwacji 3-miesięcznej (odpowiednio 1 i 12, p = 0,002), było jednocześnie
związane z częstszym występowaniem łagodnych
działań niepożądanych, przede wszystkim pochodzenia żołądkowo-jelitowego (odpowiednio 36
i 17, p = 0,003). Niejednoznaczne wyniki omówionych badań i niska liczebność pacjentów wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach prowadzonych na większą skalę. Aktualnie trwa obserwacja kliniczna w próbie WIZARD (tygodniowe
zastosowanie azytromycyny w chorobach związanych z miażdżycą), do której zostało włączonych
3500 pacjentów, z przebytym w okresie powyżej
6 tygodni zawałem serca i mianem przeciwciał IgG
anty-Cp ≥ 1:16 [14]. Azytromycynę lub placebo
stosowano w dawce 600 mg dziennie przez 3 dni
i następnie 600 mg tygodniowo przez 11 tygodni.
Pierwotnym elementem oceny końcowej był czas
do wystąpienia zgonu z każdej przyczyny, zawału
serca, wykonania rewaskularyzacji miokardium
lub hospitalizacji z powodu dławicy. Wyniki nie są
jeszcze dostępne, podobnie jak w badaniu ACES
(badanie azytromycyny i incydentów wieńcowych), gdzie lek stosuje się w dawce 600 mg tygodniowo przez rok, a obserwację zaplanowano
średnio na 4 lata.
PERSPEKTYWY ZASTOSOWAÑ
KLINICZNYCH
Zagadnieniem poruszonym już wcześniej
w tym opracowaniu jest niespecyficzny udział zakażenia i zapalenia umiejscowionego poza ścianą
naczynia w powstawaniu wtórnej niestabilnej dławicy piersiowej. Mechanizm polega na wywoływaniu reakcji ogólnoustrojowych (tachykardia, gorączka) i zwiększaniu obciążenia serca jako odpowiedzi na zakażenie, co prowadzi do zaburzenia
równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem mięśnia
sercowego na tlen i jego prawidłowym metabolizmem, nawet gdy miejscowe warunki w naczyniach wieńcowych pozostają niezmienione.
Główną rolę związaną z odpowiedzią organizmu na
bodziec patogenny odgrywa układ immunologiczny oraz stymulacja hormonalna i nerwowa, a zakażenie jest zwykle procesem ostrym lub zaostrzeniem choroby przewlekłej. W tej postaci niestabilnej dławicy piersiowej wykrycie i usunięcie wywołujących ją przyczyn może być stosunkowo łatwe.
Leczenie przyczynowe za pomocą antybiotykoterapii w skojarzeniu z typowym leczeniem przeciwdławicowym u chorych z wtórną niestabilną dławicą, towarzyszącą objawom zakażenia i przedstawionym powyżej mechanizmem patogenetycznym, znajduje pełne uzasadnienie. U chorych
z rozpoznaną wcześniej stabilną chorobą niedokrwienną serca wskazana może też być intensywna profilaktyka i eliminacja nieswoistych zakażeń
drobnoustrojami chorobotwórczymi i ograniczenie
ich niekorzystnego działania na obciążenie mięśnia
sercowego. Zalecenia te mogą dotyczyć zakażeń
ostrych oraz przewlekłych, gdyż jak wspomniano
powyżej, te ostatnie stanowią częste tło nasilenia się
lub powstania odrębnych infekcji. Do tej grupy
należy prawdopodobnie zaliczyć wspomniane wcześniej choroby przyzębia i zębów. Natomiast możliwości rozpoznania pierwotnej etiologii infekcyjnej
w stabilnej lub niestabilnej dławicy piersiowej pozostają nadal ograniczone [18]. Oznaczanie wskaźników stanu zapalnego, na przykład białka C-re-
[email protected]
119
FORUM KARDIOLOGÓW, 4/2000
aktywnego, amyloidu A czy interleukin lub TNF (jak
w badaniu ACADEMIC) jest coraz powszechniej dostępne i może być zastosowane w praktyce klinicznej. Na podstawie przytoczonych wcześniej obserwacji, wskazujących na związek pomiędzy zwiększeniem się wskaźników ostrej fazy (hsCRP — białko
C-reaktywne o wysokiej swoistości, amyloid A)
w surowicy a gorszym rokowaniem w niestabilnej
dławicy piersiowej, należy podkreślić, że wskaźniki te, będąc raczej wykładnikiem wzmożonej niespecyficznej aktywacji układu immunologicznego,
mogącej towarzyszyć miażdżycy i chorobie niedokrwiennej serca, nie pozwalają na określenie lokalizacji, etiologii ani charakteru procesu zapalnego,
mogą więc stanowić niezwiązany z zakażeniem
określonym drobnoustrojem wskaźnik prognostyczny. Również istnienie dodatniej korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał przeciwko Chlamydia pneumoniae (anty-Cp), zarówno klasy IgA
jak i IgG, oraz miażdżycą, przy uwzględnieniu
określonych kryteriów przewlekłego zakażenia,
jest niepewne — podobna liczba badań przemawia
zarówno za występowaniem, jak i brakiem takiej
zależności [6]. Dane dotyczące wspomnianych we
wstępie innych bakterii lub wirusów potencjalnie
związanych z występowaniem miażdżycy są znacznie bardziej ograniczone. Prawdopodobnie najbardziej przydatną metodą w ocenie infekcyjnego
pochodzenia blaszki miażdżycowej byłoby wykazanie w niej obecności antygenu określonego drobnoustroju. W badaniu przeprowadzonym na zwierzętach, wykorzystującym również donosową inokulację Chlamydia pneumoniae, antygen naczyniowy wykryto metodą bezpośredniej immunofluorescencji tylko u 2 oso-bników niepoddanych antybiotykoterapii i 3 leczonych azytromycyną z grupy zakażonej (łącznie składającej się z 20 zwierząt),
natomiast nie wykazano obecności tego antygenu
u żadnego z 10 osobników z grupy kontrolnej niezakażonej [15]. Ponadto na podstawie wyników
badania wykazano istotne zwiększenie grubości
błony wewnętrznej aorty (p = 0,025) i wskaźnika
powierzchni blaszki miażdżycowej w aorcie tylko
wśród zwierząt zakażonych niepoddanych antybiotykoterapii w porównaniu z zakażonymi/leczonymi i z grupy kontrolnej (p = 0,01). Metody takie
pozostają jednak w fazie doświadczalnej. Badanie
powyższe nie daje odpowiedzi na pytanie, czy
Chlamydia pneumoniae występują w każdej blaszce miażdżycowej i czy ich obecność koreluje z nasileniem zmian. Oprócz tego sugeruje się, że pacjenci ze zwiększonym przyleganiem leukocytów
odniosą korzyści z leczenia przeciwzapalnego [16].
120
Zjawisko to, podobnie do wskaźników procesu
zapalnego, jest wyrazem aktywacji układu immunologicznego, która może być związana nieswoiście z uszkodzeniem ścian naczyń i wskazuje raczej na potencjalne korzyści zastosowania leków,
m.in. z grupy inhibitorów COX-2, a także przemawia dodatkowo za stosowaniem kwasu acetylosalicylowego. Obserwacje te wymagają dalszych badań na dużych grupach chorych. Podobnie jak
w przypadku metod służących potwierdzeniu infekcyjnej etiologii miażdżycy, dane dotyczące eliminacji patogennego drobnoustroju za pomocą antybiotyków w leczeniu choroby niedokrwiennej
serca są sprzeczne. W próbach klinicznych oceniane były jedynie antybiotyki makrolidowe, przede
wszystkim azytromycyna, stosowana również
u zwierząt. Jej wpływ na obniżenie się miana przeciwciał anty-Cp w surowicy oraz zmniejszenie częstości incydentów sercowo-naczyniowych pozostaje niepewny, działanie takie wykazano w badaniu dotyczącym wtórnej prewencji po niedawno
przebytym zawale serca, inne wyniki uzyskano
wśród chorych ze stabilną dławicą. Według wyników przytoczonego powyżej badania lek zahamował grubienie błony wewnętrznej, nie był natomiast skuteczny w eliminacji antygenu Chlamydia
ze ściany naczynia. Jak wynika z badań randomizowanych, również obniżenie ryzyka incydentów
wieńcowych za pomocą antybiotyków makrolidowych jest dotychczas słabo udokumentowane
w obserwacji klinicznej. Na obecnym etapie wiedzy najbardziej przekonujące są dowody na istnienie ogólnie rozumianej komponenty zapalnej
w miażdżycy, a z punktu widzenia klinicznego —
w chorobie niedokrwiennej serca, w tym niestabilnej dławicy. Związek pomiędzy tymi stanami a zakażeniem drobnoustrojami chorobotwórczymi jest
niepewny, natomiast najczęściej wskazywanym
potencjalnym patogenem jest Chlamydia pneumoniae. Ze względu na odpowiedni zakres działania
i obiecującą perspektywę przyczynowego leczenia
najwięcej obserwacji dotyczy antybiotyków makrolidowych, a szczególnie azytromycyny, jednak
dotychczasowe rezultaty jej stosowania nie są jednoznaczne. Należy oczekiwać, że wyniki prowadzonych obecnie dużych prób klinicznych pomogą
określić ostatecznie miejsce zakażenia Chlamydia
pneumoniae w etiologii miażdżycy i rolę antybiotykoterapii w prewencji wtórnej. Wskazane jest
też określenie możliwych korzyści z leczenia przeciwzapalnego. W przypadku tzw. wtórnej dławicy
piersiowej profilaktyka i leczenie towarzyszących
jej zakażeń znajduje pełne uzasadnienie.
[email protected]
Znaczenie zakażenia i reakcji zapalnej w chorobie niedokrwiennej serca
Udział procesu zapalnego w miażdżycy jest udokumentowany wieloma obserwacjami. Wyniki badań serologicznych, histologicznych, modele zwierzęce oraz randomizowane próby kliniczne sugerują, że etiologia infekcyjna odgrywa rolę w powstawaniu zmian w tętnicach wieńcowych, prowadząc do stabilnej i niestabilnej postaci choroby niedokrwiennej serca. Jako potencjalny czynnik patogennny zakażenia wymienia się przede wszystkim
Chlamydia pneumoniae. Wpływ antybiotykoterapii na wyniki odległe pozostaje niepewny; prowadzone są dalsze, prospektywne próby kliniczne, których rezultaty pomogą ostatecznie określić rolę zakażenia Chlamydia pneumoniae i miejsce antybiotykoterapii w chorobie niedokrwiennej serca. Dane
na temat ewentualnych korzyści z przyczynowego
leczenia przeciwzapalnego są bardzo ograniczone.
W tzw. wtórnej dławicy piersiowej, związanej z niekorzystnym wpływem ogólnoustrojowych objawów
zakażenia na obciążenie serca, uzasadniona jest
profilaktyka i leczenie eliminujące drobnoustroje
patogenne. (Forum Kardiologów 2000; 4: 117–
–121)
Słowa kluczowe: choroba niedokrwienna
serca, chlamydia pneumoniae, reakcja zapalna, zakażenie, antybiotykoterapia
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
PIŒMIENNICTWO
1. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne. Standardy postępowania w chorobach układu krążenia. Kardiologia Polska 1997;46:
(supl. I).
2. Karta Profilaktyki Choroby Niedokrwiennej Serca — rekomendacje opracowane przez Komisję Profilaktyki Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Warszawa, 2000.
3. Mehta J.L., Saldeen T.G.P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atheroscle-
15.
16.
rosis and coronary artery disease. J. Am. Coll. Card. 1998; 31:
1217–1225.
van der Wal A.C., Becker A.E., van der Loos C.M. i wsp. Site
of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994; 89: 36–44.
Pasceri V., Cammarota G., Patti G. i wsp. Association of virulent Helicobacter pylori strains with ischaemic heart disease.
Circulation 1998; 97: 1675–1679.
Wong Y.K., Gallagher P.J., Ward M.E. Chlamydia pneumoniae
and atherosclerosis. Heart 1999; 81: 232–238.
Ridker P.M. Inflammation, infection and cardiovascular risk:
how good is the evidence? Circulation 1998; 97: 1675–1679.
Braunwald E. Unstable angina. An etiologic approach to management. Circulation 1998; 98: 2219–2222.
Liuzzo G., Biassucci L.M., Gallimore J.R. i wsp. The prognostic
value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N. Eng. J. Med. 1994; 331: 417–424.
Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M. i wsp. C-reactive protein
is a potent predictor of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes. J. Am.
Coll. Cardiol. 1998; 31: 1460–1465.
Gupta S., Leatham E.W., Carrington D. i wsp. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events and
azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1998; 96: 404–407.
Gurfinkel E., Bozovich A., Daroca A. i wsp. ROXIS pilot study.
Lancet 1997; August 9; 350: 404–407.
Anderson J.L., Muhlestein J.B., Carlquist J. i wsp. Randomized
secondary prevention trial of azithromycin in patients with
coronary artery disease and serological evidence for Chlamydia pneumoniae infection: The Azithromycin in Coronary Artery Disease: Elimination of Myocardial Infection with Chlamydia (ACADEMIC) study. Circulation 1999; 99: 1540–1547.
Dunne M. WIZARD and the design of trials for secondary prevention of atherosclerosis with antibiotics. Am. Heart J. 1999;
138: S542–544.
Muhlestein J.B., Anderson J.L., Hammond E.H. i wsp. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model. Circulation 1998; 97: 633–636.
Leibovitz E., Hertz Y., Liberman E. i wsp. Increased adhesiveness of white blood cells in patients with unstable angina:
additional evidence for an involvement of the immune-inflammatory system. Clin. Cardiol. 1997; 20: 1017–1019.
[email protected]
121