ostry zawał serca

Kamienie milowe kardiologii:
ostry zawał serca —
patogeneza i leczenie
Jarosław D. Kasprzak
Klinika Kardiologii Instytutu Medycyny Wewnętrznej Akademii Medycznej w Łodzi
Acute myocardial infarction (AMI) is the most frequent emergency in modern cardiology, with high
mortality burden. Current cardiology managed to reduce the in-hospital mortality in AMI and the progress was stimulated by discoveries in pathogenesis of the disease and by brilliant advances in treatment
methods. In the beginning of XX century the entity became more frequent and ante mortem diagnosis was
described. The understanding of acute coronary thrombosis as a leading cause of the disease initiated the
seek for effective therapy. Initial strict bed rest was replaced by armchair therapy with important impact
on outcome. Further, intensive cardiac care allowed the detection and treatment of life-threatening arrhythmias. Anticoagulation progressed into aggressive thrombolytic treatment and the latest advances include combined antithrombotic regimens and/or invasive treatment by coronary angioplasty.
Ostry zawał serca jest niewątpliwie jednym
z głónych problemów współczesnej kardiologii.
Składa się na to jego duża częstość i ogromne ryzyko śmiertelności. Szacuje się, że rocznie w populacji polskiej ostry zawał serca występuje u około 100 000 pacjentów, a w Stanach Zjednoczonych
— u 1,1 miliona pacjentów, co odpowiada jednemu zawałowi co 29 s [1]. Mimo postępów wiedzy
medycznej nadal 25–30% pacjentów umiera w ciągu pierwszej godziny choroby, często przed udzieleniem pierwszej pomocy lekarskiej. Ocenia się, że
w chwili obecnej śmiertelność szpitalna u chorych
z zawałem serca wynosi około 10%. Mimo to można stwierdzić, że dzięki postępowi wiedzy medycznej, a także technologii i terapii, w leczeniu ostrego zawału serca we współczesnej kardiologii odnotowano szczególnie duży postęp, co zaowocowało
wyraźną redukcją śmiertelności i powikłań.
Choroba niedokrwienna serca i ostre zespoły
wieńcowe były znane od wieków. Pierwsze opisy ich
symptomatologii znaleźć można w 1500 lat p.n.e.
w papirusach Ebers (Egipt). Już 400 lat p.n.e.
Hipokrates z Kos opisał zespół objawów dusznicy
bolesnej pod nazwą angina, a 60 lat p.n.e. Seneka
w liście do Luciliusa zamieszcza opis angina pectoris, posługując się sformułowaniem meditatio
mortis. W czasach nowożytnych — w epoce renesansu poznanie anatomii i znaczenia naczyń wieńcowych zawdzięczamy pracom Leonarda da Vin-
ci i Wesaliusza. Funkcja naczyń wieńcowych została też prawidłowo opisana w pracach Williama
Harveya [2]. Jednak do XVIII wieku choroba
wieńcowa występowała rzadko. Sytuacja ta zmieniła się z nadejściem nowej epoki industrializacji,
a w związku z tym — z dużymi zmianami trybu
życia i odżywiania. Ważnymi etapami w poznawaniu patofizjologii choroby niedokrwiennej serca
były prace Morgagniego, który w 1761 roku opisał sklerozę tętnic wieńcowych [3]. W 1772 roku
Heberden (fot. 1) opublikował klasyczny kliniczny opis angina pectoris, a w 1809 roku Burns
przedstawił koncepcję patofizjologii choroby wieńcowej jako konsekwencji miażdżycy tętnic [4]. Warto również przypomnieć pionierskie prace Juliusa
Cohnheima, który stwierdził, że tętnice wieńcowe są
naczyniami anatomicznie końcowymi, a zatem ich zamknięcie stwarza ryzyko martwicy zaopatrywanego
fragmentu mięśnia sercowego [5]. Uczony ten wysunął też zarys koncepcji uszkodzenia reperfuzyjnego po udrożnieniu zamkniętej tętnicy wieńcowej.
Zrozumienie patogenezy ostrego zawału serca
jest osiągnięciem obecnego stulecia. Pierwsza diagnoza przyżyciowa ostrego zawału serca pochodzi
z 1909 roku (Dock), a w 1912 roku James Herrick
(fot. 2) przedstawia pierwszy opis ostrego zawału
serca w konsekwencji utworzenia skrzepliny w tętnicy wieńcowej [6]. Jak wspominał sam autor, praca nie wzbudziła szczególnego zainteresowania.
[email protected]
33
FORUM KARDIOLOGÓW, 2/2000
Fot. 1
William Heberden
Fot. 2
James B. Herrick
Rozpoznanie nowego zespołu chorobowego — zakrzepicy tętnicy wieńcowej z następstwem w postaci martwicy mięśnia serca — narzuciło konieczność
opracowania stosownych metod terapii. W pierwszej
połowie XX wieku podstawową dewizą lekarzy był
bardzo ściśle przestrzegany odpoczynek w łóżku:
There is no specific treatment — rest in bed for
weeks or months should be prescribed (P.D. White
1931). (Nie istnieje swoiste leczenie: należy zalecać
spoczynek w łóżku przez tygodnie lub miesiące).
The advice (...) is not to take one beat out of their
heart that can possibly be avoided; and that they
shall not do one thing for themselves which anybody else can do for them (L. Brunton). (Zaleca się,
aby serce nie wykonywało ani jednego zbędnego
uderzenia; pacjent nie powinien czynić sam niczego, co mogą zrobić za niego inni).
W dziedzinie farmakoterapii uznaniem cieszyło się stosowanie strychniny, która miała pobudzać
zaburzoną czynność nerwów zaopatrujących serce,
oraz kamfory, uznawanej za najlepszy kardiostymulant. Stosowano także fizykoterapię: kąpiele
węglanowe i solankowe według protokołu Nauheim,
w 4–8 tygodni od zawału. Powyższe metody postępowania prowadziły do przeciętnej śmiertelności
szpitalnej około 40%. W latach 30. liczba leków
stosowanych w ostrym zawale serca rozszerzyła
się. Stosowano już diuretyki (teobrominę, arsen,
rtęć, bizmut) i próbowano zwalczać groźne arytmie chinidyną i digoksyną.
Opisane metody miały niewiele wspólnego
z patogenezą zawału i zrozumieniem jego najgroźniejszych konsekwencji. Z upływem lat dochodziło do
ich stopniowej ewolucji, w której można wyróżnić
kilka najistotniejszych etapów rozwoju (tabl. 1).
Tablica 1
Kamienie milowe ewolucji postępowania w zawale
serca
1.
2.
3.
4.
5.
6.
34
Leczenie fotelowe
Intensywna opieka kardiologiczna
Leczenie przeciwkrzepliwe
Leczenie fibrynolityczne
Nowe leki przeciwkrzepliwe
Leczenie interwencyjne
Pierwszym przełomem w leczeniu ostrego zawału serca stało się wprowadzenie leczenia fotelowego. Wstępne obserwacje sugerujące niekorzystne skutki leczenia restrykcyjnym spoczynkiem w pozycji leżącej zawierała już praca Williama
Docka: Evil sequelae of complete bedrest opublikowana w 1944 roku w JAMA. W 1951 roku Samuel
A. Levine i Bernard Lown wykazali, iż pozycja siedząca zapewnia większe odciążenie serca niż restrykcyjny spoczynek w pozycji leżącej. Umożliwiając pacjentom siedzenie w fotelu od 2. dnia choroby, uzyskali w grupie 65 pacjentów istotne obniżenie śmiertelności do 11%, nadal jednak uruchamianie pacjenta następowało dopiero około 20.
dnia, a całe leczenie szpitalne trwało 4 tygodnie [7].
Drugi znaczący przełom stanowiło zrozumienie
znaczenia intensywnego nadzoru nad pacjentem
w pierwszych dobach choroby. Wynikało to z obserwacji, że przeważająca liczba wczesnych zgonów
w zawale serca jest skutkiem groźnych arytmii,
zwłaszcza migotania komór. Dlatego też w 1960
roku otwarto w Bethany Hospital w Kansas City
(H. Day) pierwszy oddział intensywnej opieki kardiologicznej, ukierunkowany na rozpoznawanie i leczenie arytmii. Należy podkreślić, że w tym czasie
dysponowano już możliwościami defibrylacji prądem zmiennym (wprowadzanej w latach 50.) [8, 9].
Stosując monitorowanie elektrokardiograficzne
przez 12 dni, uzyskano spektakularne obniżenie
śmiertelności do 20% w porównaniu z 42% odnotowywanymi w tym samym szpitalu na innych oddziałach. Lata 60. to okres rozwoju wiedzy o prewencji i leczeniu migotania komór: najistotniejszy
postęp stanowiło upowszechnienie defibrylacji prądem stałym (B. Lown 1962) [10] oraz nowoczesnych metod resuscytacji (J.R. Jude 1961) [11].
Znane były też przeciwarytmiczne właściwości lidokainy podawanej dożylnie. W erze intensywnego nadzoru (początek w latach 70.) śmiertelność
szpitalna osób z zawałem wynosiła 15–20%.
Dalszy postęp w leczeniu zawału serca stanowił konsekwencję lepszego zrozumienia patofizjologii ostrych zespołów wieńcowych. W niestabilnej dusznicy i zawale obserwuje się istotną aktywację układu krzepnięcia osoczowego i płytkowego, a w obrazie angiograficznym w tętnicy wieńcowej obecna jest często skrzeplina (> 90% przypadków zawału, 75% niestabilnej dławicy w porównaniu z poniżej 1% w stabilnej chorobie wieńcowej).
Do ostrego zamknięcia naczynia dochodzi w ponad
90% przypadków zawału i w 10–25% przypadków
niestabilnej dławicy piersiowej. Odzwierciedleniem tych zjawisk jest śmiertelność, rosnąca proporcjonalnie do nasilenia zakrzepicy tętnicy wieńcowej. Z tego względu duże nadzieje wiązano
z leczeniem przeciwkrzepliwym w ostrych zespo-
[email protected]
Ostry zawał serca — patogeneza i leczenie
łach wieńcowych i istotnie stało się ono trzecim
przełomem w ich terapii. Najwcześniejsze doświadczenia dotyczą zastosowania dikumarolu —
w pracy I.S. Wrighta z 1954 roku wykazano umiarkowaną, 7-procentową redukcję śmiertelności
u chorych z zawałem serca. Heparyna stała się
w latach 70. lekiem chętnie stosowanym w niestabilnej chorobie wieńcowej, jednak dowód na jej
korzystne działanie u osób z zawałem przedstawił
dopiero MacMahon w latach 80.
Próby hamowania funkcji płytek w zawale poprzez podawanie kwasu acetylosalicylowego podejmowano w latach 60.: Bang w 1966 roku stosował wysokie dawki rzędu 6 g/d. Jednak prawdziwy renesans kwasu acetylosalicylowego nastąpił po
opublikowaniu wyników dużego badania klinicznego ISIS-2 (1988 r.) [12]. Wykazano w nim, że
podawanie w ostrym zawale serca kwasu acetylosalicylowego w dawce160 mg/d. zapewnia 20–25-procentową redukcję śmiertelności, wykazując
przy tym synergistyczne korzystne działanie z leczeniem trombolitycznym.
Leczenie trombolityczne (fibrynolityczne) należy uznać za kolejny wielki przełom w terapii zawału serca. Streptokinaza, prototyp leków z tej grupy, została odkryta w 1933 roku, a wykorzystana
u pacjentów z zawałem — 25 lat później. S. Sherry
i wsp. podawali dożylny długotrwały (30 h) wlew
streptokinazy, uzyskując obniżenie śmiertelności
do 6%, pod warunkiem, że wlew rozpoczynano
wcześnie, w czasie 6–14 h od początku bólu. Przy
późniejszym rozpoczęciu leczenia korzyści nie obserwowano (30-procentowa śmiertelność). Powszechna akceptacja leczenia fibrynolitycznego
zawału nastąpiła jednak dopiero w latach 80., kiedy opublikowano przekonujące angiograficzne
dowody na obecność skrzepliny w dozawałowej
tętnicy wieńcowej (1980 r.) oraz pierwsze korzystne wyniki badań krótkotrwałych wlewów streptokinazy (Schroeder 1983). Streptokinazę nazwać
można zatem „starym nowym lekiem”, a dobrą ilustrację jej losów stanowi cytat pioniera badań nad
ostrymi zespołami wieńcowymi, Jamesa Herricka:
...very often medical facts are passed unnoticed
or unapproved until again brought forward in a
more striking form or with more convincing proof
and at a time when the medical world is more ready to listen. (...bardzo często fakty medyczne nie
są zauważone lub zaakceptowane, dopóki nie zostaną przedstawione ponownie, w bardziej uderzającej formie, z bardziej przekonującymi dowodami lub w czasach, gdy świat medyczny jest bardziej
skłonny ich wysłuchać).
Obecnie rewaskularyzacja, czyli przywrócenie
przepływu w zamkniętej tętnicy wieńcowej, stanowi podstawowy cel współczesnego leczenia ostrych
zespołów wieńcowych i bezwzględny warunek jego
skuteczności (hipoteza otwartej tętnicy). Sukces
leczenia zależy od szybkości jej uzyskania i trwałości efektu udrożnienia. Rewaskularyzacja może być
uzyskana na drodze farmakologicznej, chirurgicznej
lub dzięki przezskórnemu leczeniu interwencyjnemu. Najprostsza i najtańsza jest metoda farmakologiczna [13] i dlatego ustawicznie prowadzi się badania nad stworzeniem doskonalszych leków fibrynolitycznych, a najważniejsze pożądane cechy to
prostsze dawkowanie (bolus dożylny), dłuższy czas
półtrwania w krwiobiegu oraz wysoka specyficzność
wobec fibryny, zapewniająca skuteczną lizę skrzepliny przy niższym ryzyku powikłań krwotocznych.
Najintensywniej badane leki to urokinaza i jej pochodne, stafylokinaza oraz grupa aktywatorów plazminogenu, obejmująca zarówno natywny ludzki
tkankowy aktywator plazminogenu (m.in. badania
GUSTO) [14], jak i jego inne odmiany, między innymi modyfikowane genetycznie. Ich skuteczność
została potwierdzona w wielkich randomizowanych
badaniach klinicznych [15, 16].
Coraz większe uznanie w ostrym zawale serca
zdobywa leczenie interwencyjne. Koncepcja mechanicznego udrożnienia naczynia może być zrealizowana między innymi poprzez koronaroplastykę
balonem lub wszczepienie protezy wewnątrzwieńcowej (stenting). Duży impuls dla powszechniejszego stosowania koronaroplastyki u osób z zawałem dały badania PAMI [17], w których wykazano istotne obniżenie śmiertelności szpitalnej z 6,5
do 2,6% w grupie leczonej interwencyjnie. Co
więcej, korzyść utrzymywała się w 6-miesięcznym
okresie obserwacji (śmiertelność: odpowiednio
8,2% vs 17%). Wydaje się jednak, że nie wszystkie ostre zespoły wieńcowe można traktować jednakowo: badania VANQWISH [18] udokumentowały przewagę metody zachowawczej nad interwencyjną u pacjentów z zawałem bez załamka Q.
Najprawdopodobniej kolejnym krokiem naprzód stanie się rozpowszechnienie stentingu tętnicy odpowiedzialnej za zawał. Pochodzące z ostatnich miesięcy wyniki badań PAMI-STENT (prezentowane na Sesjach ACC 2000) wykazują
w obserwacji 6-miesięcznej: śmiertelność w grupie stentu nieróżniącą się od PTCA (4,2% vs
2,7%), przy istotnie obniżonym odsetku rewaskularyzacji: 12,8% vs 21,4% (p < 0,001). Podobnie
analiza wyników badania PSAAMI [19] ujawnia
istotną przewagę stentu — w trakcie rocznej obserwacji 80-procentowa redukcja połączonej częstości zgonów i hospitalizacji.
Jaka metoda leczenia stanie się następnym
przełomem w terapii zawału serca? Wielkie nadzieje pokładane są w nowej grupie leków przeciwpłytkowych, antagonistów integrynowego receptora
[email protected]
35
FORUM KARDIOLOGÓW, 2/2000
Niestabilna blaszka
Zamkniêcie naczynia
Arytmie
Dysfunkcja komory
Zgon 40%
umożliwił też efektywną interwencję terapeutyczną na wszystkich tych etapach, począwszy od
współczesnych metod prewencji (statyny, kwas
acetylosalicylowy), leczenie rewaskularyzacją
(PTCA lub leczenie fibrynolityczne), opiekę
w ostrej fazie choroby w oddziałach intensywnej
opieki kardiologicznej oraz skuteczną prewencję
wtórną. Efektem tego postępu jest zmniejszenie
śmiertelności u osób z zawałem z 40% na początku stulecia do obecnie odnotowywanych 5–8%.
Prewencja, kwas
acetylosalicylowy
Fibrynoliza, PTCA
IOK
PóŸna rewaskularyzacja, leki
Adres do korespondencji: dr med. Jarosław Drożdż
Klinika Kardiologii IMW AM, Szpital im. Biegańskiego
ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź
Zgon 5–8%
PIŒMIENNICTWO
Ryc. 1
Wpływ terapii na przebieg zawału serca
płytkowego Gp IIb/IIIa — „końcowej wspólnej
drogi” aktywacji płytek. Rezultaty najnowszych
badań klinicznych są optymistyczne. W trialu
ADMIRAL [20 ] uzyskano poprawę wyniku interwencyjnego leczenia zawału: 47-procentową redukcję ryzyka zgonu lub nawrotu groźnego niedokrwienia — scenariuszy klinicznych ostrych zespołów wieńcowych. Z entuzjazmem powitano wyniki
trialu CADILLAC (prezentowane na Sesjach
AHA 1999), wykazującego znaczną poprawę wyniku PTCA i stentingu w ostrym zawale serca przy
podawaniu dożylnym abciximabu. Śmiertelność
szpitalna w tym badaniu była najniższa z opisywanych w historii badań oceniających leczenie ostrego zawału serca — 1,4-procentowa, co zdecydowanie przewyższa najlepsze rezultaty triali z lekami
trombolitycznymi (6–7%). Podobnie wyniki badania SPEED [21] (prezentowane na Sesjach ACC
1999) wskazują, że połączenie obniżonej dawki
aktywatora plazminogenu z antagonistą Gp IIb/
/IIIa, abciximabem, pozwala uzyskać najwyższy
odsetek drożności naczynia wieńcowego po upływie 1 h (63%). Inne kombinacje terapeutyczne,
które są poddawane próbom klinicznym, to łączenie fibrynolizy z bezpośrednimi antagonistami
trombiny, jak hirudyna [22] lub argatroban, które
mogą przewyższać skutecznością heparynę.
Podsumowując, należy stwierdzić, że w kardiologii dokonał się olbrzymi postęp w zrozumieniu
mechanizmów ostrego zawału serca, takich jak
niestabilność blaszki miażdżycowej, ostre zamknięcie naczynia przez zakrzep, znaczenie groźnych zaburzeń rytmu i niekorzystnej przebudowy
z późną dysfunkcją komory serca. Postęp wiedzy
36
1. 1999 Heart and Stroke Statistical Update, American Heart
Association 1999.
2. Paul O., Bing R.J. Coronary artery disease. W: Cardiology —
the evolution of the science and the art. Bing R.J., red. Rutgers University Press 1999, New Brunswick, New Jersey and
London 1999.
3. Morgagni J.B. De sedibus et causis morborum, 1761.
4. Burns A. Observations on some of the most frequent and
important diseases of the heart; an aneurysm of the thoracic
aorta; on preternatural pulsation in the epigastric region; and
on the unusual origin and distribution of some of the large
arteries in the human body. Edinburgh, Bryce 1809.
5. Cohnheim J.F., von Schultheiss-Rechberg A. Ueber die Folgen
der Kranzarterienverschliessung fuer das Herz. Virchows
Arch. Path. Anat. 1881; 85: 503–537.
6. Herrick J.B. Clinical features of sudden obstruction of the
coronary arteries. JAMA 1912; 59: 2015–2020.
7. Levine S.A., Lown B. Armchair treatment of acute coronary
thrombosis. JAMA 1952; 148: 1365–1369.
8. Beck C.F., Pritchard W.H., Feil H.S. Ventricular fibrillation of
long duration abolished by electric shock. JAMA 1947; 136:
985–986.
9. Zoll P.M., Linenthal A.J., Bibson W., Paul M.H., Norman L.R. Termination of ventricular fibrillation in man by externally applied
electric countershock. N. Engl. J. Med. 1956; 254: 727–732.
10. Lown B.J., Neuman J., Amarasingham R., Berkovits B.V. Comparison of alternating current with direct current countershock
across the closed chest. Am. J. Cardiol. 1962; 10: 223–233.
11. Jude J.R., Kouwenhoven W.B., Knickerbocker G.G. Cardiac
arrest. Report on application of external cardiac massage on
118 patients. JAMA 1961; 178: 1063–1069.
12. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet. 1988; 13;
2 (8607): 349–360.
13. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico (GISSI). Long-term effects of intravenous
thrombolysis in acute myocardial infarction: final report of the
GISSI study. Lancet 1987; 17; 2 (8564): 871–874.
14. The GUSTO Investigators. An international randomized trial
comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial
infarction. N. Engl. J. Med. 1993; 2; 329 (10) 673–682.
15. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic
Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with frontloaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT2 double-blind randomised trial. Lancet 1999; 28; 354(9180):
716–722.
[email protected]
Ostry zawał serca — patogeneza i leczenie
16. den Heijer P., Vermeer F., Ambrosioni E., Sadowski Z., LopezSendon J.L., von Essen R., Beaufils P., Thadani U., Adgey J.,
Pierard L., Brinker J., Davies R.F., Smalling R.W., Wallentin L.,
Caspi A., Pangerl A., Trickett L., Hauck C., Henry D., Chew P.
Evaluation of a weight-adjusted single-bolus plasminogen
activator in patients with myocardial infarction: a doubleblind, randomized angiographic trial of lanoteplase versus alteplase. Circulation 1998; 98: 2117–2125.
17. Grines C.L., Browne K.F., Marco J., Rothbaum D., Stone G.W.,
O’Keefe J., Overlie P., Donohue B., Chelliah N., Timmis G.C.
i wsp. A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. The Primary
Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group. N. Engl. J.
Med. 1993 11; 328: 673–679.
18. Boden W.E., O’Rourke R.A., Crawford M.H., Blaustein A.S.,
Deedwania P.C., Zoble R.G., Wexler L.F., Kleiger R.E., Pepine
C.J., Ferry D.R., Chow B.K., Lavori P.W. Outcomes in patients
with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy. Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators. N. Engl.
J. Med. 1998 Jun 18; 338(25): 1785–1792.
19. Scheller B., Hennen B., Severin-Kneib S., Azmy A., Schieffer
H., Ozbek C., Markwirth T. Long -term follow-up of the PSAAMI Study population. Circulation 1999; 100 (streszczenie
supl.): I-87.
20. Montalescot G., Barragan P., Wittenberg O., Ecollan Pm., Elhadad S., Villain P., Boulenc J.M., Maillard L., Pinton P. Abciximab associated with primary angioplasty and stenting in
acute myocardial infarction: the ADMIRAL Study, 30-day final results. Circulation 1999; 100 (streszczenie, supl.): I-87.
21. Antman E.M., Giugliano R.P., Gibson C.M., McCabe C.H.,
Coussement P., Kleiman N.S., Vahanian A., Adgey A.A., Menown I., Rupprecht H.J., Van der Wieken R., Ducas J., Scherer J., Anderson K., Van de Werf F., Braunwald E. Abciximab
facilitates the rate and extent of thrombolysis: results of the
thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 14 trial. The TIMI
14 Investigators. Circulation. 1999; 99: 2720–2732.
22. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes
(OASIS-2) Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in
patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation: a randomised trial. Lancet 1999; 353(9151): 429–438.
[email protected]
37