Pdf version

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Czy wczesne zastosowanie kortykosteroidów
wziewnych zmienia przebieg naturalny astmy
przewlekłej lekkiej?
Parameswaran Nair, Marcel Tunks
Firestone Institute for Respiratory Health, St. Joseph’s Healthcare and Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Kanada
Streszczenie: U większości chorych, dorosłych i dzieci, z nowo rozpoznaną astmą zakwalifikowaną jako
przewlekła lekka, leczenie glikokortykosteroidem wziewnym (GKSw) należy zalecić zaraz po ustaleniu
rozpoznania. Jest to opłacalna i bezpieczna metoda leczenia. Pacjentów należy poinformować, że krótkotrwałe
stosowanie leku nie gwarantuje wyleczenia astmy oraz że objawy mogą nawrócić i czynność płuc może się
znowu pogarszać, jeśli leczenie zostanie przerwane. Jeśli pacjent nie chce przyjmować GKSw codziennie przez
długi czas, rozsądne byłoby odroczenie rozpoczęcia leczenia GKSw. Takich chorych można leczyć okresowo
GKSw – samym albo w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak długo działające β‑mimetyki wziewne. Rozpoczęcie
leczenia od antagonisty receptora leukotrienowego prawdo­podobnie nie będzie tak skuteczne jak leczenie GKSw.
Modyfikowanie leczenia na podstawie liczby eozynofilów w plwocinie pozwala wiarygodnie przewidywać
krótkoterminową odpowiedź na GKS i pomaga wybrać dodatkowe leki, dlatego też wykorzystanie tego wskaźnika
(jeśli jest dostępny) do prowadzenia leczenia przerywanego mogłoby być przydatne.
Słowa kluczowe: astma, kortykosteroidy wziewne, leczenie okresowe, wczesna inter­wencja
WPROWADZENIE
Glikokortykosteroidy wziewne (GKSw) są najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi do leczenia astmy [1]. Opanowują reakcję zapalną w drogach oddechowych, szczególnie
zapalenie eozynofilowe [2], zwiększają światło i zmniejszają
nadreaktywność oskrzeli [3], chronią przed działaniem bodźców powodujących ich skurcz, takich jak wysiłek fizyczny [4]
i alergeny [5], oraz zapobiegają zaostrzeniom astmy [6]. Konsekwencją tych efektów jest zmniejszenie objawów astmy i poprawa jakości życia oraz zmniejszenie chorobowości i umieralności związanych z astmą [7]. Mimo ponad 25 lat doświadczeń ze stosowaniem GKSw wciąż pozostają wątpliwości, czy
leki te są konieczne u chorych na astmę lekką zaraz po ustaleniu rozpoznania, czy trzeba je stosować regularnie i czy zmieniają one przebieg naturalny astmy, zwłaszcza u dzieci. W niniejszym artykule dokonujemy oceny danych naukowych
dotyczących wczesnej inter­wencji, pochodzących z badania
START, oraz omawiamy inne, ostatnio opublikowane badania,
które miały wyjaśnić, czy regularne stosowanie GKSw zmienia przebieg naturalny astmy.
Wczesna inter­wencja (badanie START)
W większości wytycznych zaleca się strategię stopniowanego leczenia astmy, w której rozpoczyna się od doraźnego
stosowania krótko działających β2‑mimetyków wziewnych
w celu zniesienia objawów chorobowych i włącza GKSw, gdy
astma jest nie w pełni kontrolowana. Ponieważ jednak nawet
w najlżejszej postaci astmy występują zmiany zapalne w drogach oddechowych, wydaje się uzasadnione rozpoczęcie leczenia GKSw zaraz po rozpoznaniu astmy. Wczesną inter­wencję
z użyciem GKSw najwszechstronniej oceniono w dwuetapowym, wielo­ośrodkowym badaniu z udziałem 103 chorych
na astmę rozpoznaną w ciągu ostatnich 12 miesięcy [8,9].
W porównaniu z chorymi leczonymi terbutaliną, u chorych leczonych budezonidem w dawce 600 µg 2 razy dziennie stwierdzono szybkie i znamienne zwiększenie szczytowego przepływu wydechowego (peak expiratory flow – PEF), które utrzymywało się przez 2 lata trwania badania oraz przez kolejny rok,
kiedy stosowano budezonid w mniejszej dawce. U chorych,
u których po okresie stosowania placebo włączono budezonid,
stwierdzono znamienną poprawę czynności płuc, ale po roku
była ona jednak znamiennie gorsza niż u chorych otrzymujących budezonid od początku badania. Ponadto u chorych,
którzy otrzymali budezonid dopiero po 2 latach, zmiana PEF
była o około połowę mniejsza niż u otrzymujących ten lek
od początku badania.
Adres do korespondencji:
Parameswaran Nair, MD, PhD, FRCP, Firestone Institute for Respiratory Health, St.
Joseph’s Healthcare, 50 Charlton Avenue East, Hamilton, ON, L8N 4A6, Kanada,
tel.: 905­‑522­‑1155, fax: 905­‑521­‑6183, e­‑mail: para­[email protected]
Praca wpłynęła: 23.06.2008. Przyjęta do druku: 23.06.2008.
Zgłoszono konflikt interesów: Parameswaran Nair otrzymywał granty od firm
Merck i GlaxoSmithKline.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (7-8): 441-444
Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Czy wczesne zastosowanie kortykosteroidów wziewnych zmienia przebieg...
1
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Powyższe obserwacje potwierdziły wyniki niedawno opublikowanego badania Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma (START) [10]. Jest to jedno z największych badań klinicznych nad astmą wśród dotychczas przeprowadzonych, do którego włączono 7241 chorych w wieku
5–66 lat z astmą przewlekłą lekką trwającą krócej niż 2 lata.
Przez 3 lata stosowano u nich losowo, oprócz dotychczasowego leczenia, budezonid w małej dawce (400 µg 1 × dz. u dorosłych i 200 µg 1 × dz. u dzieci) albo placebo. Po upływie
tego okresu wszyscy chorzy otrzymywali budezonid (w próbie
otwartej) przez kolejne 2 lata. To badanie różni się od wcześniejszych badań fińskich pod wielo­ma względami. Było ono
większe, wielo­ośrodkowe i objęło chorych ze znacznie lżejszą astmą. Oceniano raczej skuteczność leczenia w codziennej
praktyce niż w warunkach badania klinicznego oraz uwzględniono dzieci. Dawka GKSw była mniejsza. Co najistotniejsze,
głównym punktem końcowym było ryzyko zaostrzenia astmy,
a nie czynność płuc.
Do końca 3­‑letniego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby co najmniej jedno ciężkie zaostrzenie astmy wystąpiło u 198 z 3568 chorych w grupie placebo i u 117
z 3597 chorych w grupie budezonidu (HR: 0,56, 95% CI:
0,45–0,71, p <0,0001). U chorych leczonych budezonidem,
w porównaniu z grupą placebo, zastosowano mniej kursów
kortyko­terapii ogólnoustrojowej i stwierdzono więcej dni bez
objawów astmy. W porównaniu z placebo budezonid zwiększył wyjściową natężoną pierwszosekundową objętość wydechową (forced expiratory volume in one second – FEV1, wyrażoną
jako odsetek wartości należnej) o 1,48% (p <0,0001) po roku
i o 0,88% (p = 0,0005) po 3 latach. Efekt leczenia nie zależał
od wyjściowej czynności płuc i od leczenia stosowanego przed
włączeniem chorych do badania.
Tę ogólną korzyść z leczenia zaobserwowano także u dzieci [11]. Analizą skuteczności objęto łącznie 1974 dzieci – 1000
w grupie budezonidu i 974 w grupie placebo. Hazard względny dla czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zaostrzenia
astmy, w porównaniu ze zwykłą opieką (placebo), wyniósł 0,6
(95% CI: 0,4–0,9, p = 0,012), a względne zmniejszenie ryzyka – 40%. Dzieci otrzymujące budezonid także znamiennie rzadziej wymagały zastosowania innych GKSw (12,3%
vs 22,5% w ciągu 3 lat; p <0,01); stwierdzono też tendencję do rzadszego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych (podawanych doustnie lub poza­jelitowo) i krótko działających β2‑mimetyków wziewnych.
Leczenie GKSw w małej dawce przez 3 lata nie wiązało
się z częstszym występowaniem skutków niepożądanych niż
w przypadku placebo [12]. Analizą bezpieczeństwa objęto
7221 chorych; zgłoszono łącznie 21 520 zdarzeń niepożądanych (10 850 w grupie budezonidu i 10 670 w grupie placebo). Liczba zgonów i poważnych zdarzeń niepożądanych
była podobna u dzieci i u dorosłych w obu grupach. Ponadto długo­trwałe leczenie budezonidem okazało się opłacalne,
zwłaszcza u młodszych chorych [13].
Jednakże po upływie 5 lat trwania badania poprawa FEV1
mierzonej po inhalacji leku rozszerzającego oskrzela zmniej2
szyła się, niezależnie od przynależności do grupy w fazie podwójnie ślepej próby, średnio o 2,22% (SE: 0,15%) [14].
W żadnej z grup nie stwierdzono znamiennych różnic w czynności płuc, w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Stało się tak dlatego, że chorzy nieotrzymujący początkowo budezonidu po jego zastosowaniu szybko zrównali się z grupą
otrzymującą lek od początku. Częstość zaostrzeń w tej grupie
chorych również nie była większa niż w grupie leczonej budezonidem przez cały czas trwania badania. Mogłoby to sugerować, że nie było znamiennych korzyści z wczesnego rozpoczęcia leczenia budezonidem. Jednak wyniki te w grupie kontrolnej osiągnięto dzięki równo­czesnemu stosowaniu dodatkowych leków. Były to m.in. GKSw inne niż budezonid, długo
działające leki rozszerzające oskrzela i kromony. Nasuwa się
zatem wniosek, że włączenie GKSw można opóźnić, przynajmniej u niektórych chorych niechętnych ich stosowaniu, bez
istotnych negatywnych następstw, ponieważ późne rozpoczęcie leczenia pozwala na „nadrobienie” czynności płuc. Dzięki dołączeniu długo działających β2‑mimetyków wziewnych
(long-acting β2-agonists – LABA) można u tych chorych w takim samym stopniu kontrolować objawy astmy i zużycie leków, jak u chorych długo­trwale leczonych GKSw. Takie rozwiązanie może nie wchodzić w grę u małych dzieci, u których
nie zaleca się stosowania LABA. U dorosłych wybór postępowania może zależeć od indywidualnych preferencji i wartości. Niektórzy chorzy mogą preferować okresowe stosowanie
GKSw.
Leczenie regularne a okresowe
(badanie IMPACT)
Skuteczność okresowego stosowania GKSw oceniano u chorych na astmę przewlekłą lekką w trwającym rok badaniu
przeprowadzonym przez Asthma Clinical Research Network,
sponsorowanym przez amerykański Narodowy Instytut Serca,
Płuc i Krwi (National Heart, Lung, and Blood Institute) [15].
W tym badaniu z podwójnie ślepą próbą 225 dorosłych chorych przydzielono losowo do stosowania codziennie budezonidu wziewnie (200 µg 2 × dz.), zafirlukastu doustnie albo
placebo. Wszystkich uczestników zaopatrzono w plan stosowania GKSw uzależniony od występowania objawów astmy.
Głównym punktem końcowym był poranny PEF (uśredniony w okresach 2‑tygodniowych). Dodatkowe punkty końcowe obejmowały FEV1 mierzoną przed inhalacją leku rozszerzającego oskrzela i po inhalacji, częstość zaostrzeń, stopień
kontroli astmy oceniany kwestionariuszem, liczbę dni bez objawów astmy i jakość życia. Mimo że chorzy w grupie placebo (stosujący sam GKSw okresowo) przez cały okres trwania
badania przyjmowali budezonid średnio tylko przez pół tygodnia, po roku nie było różnic w zakresie PEF pomiędzy grupami. Jednak codzienne stosowanie budezonidu, w porównaniu z leczeniem okresowym (samym lub w połączeniu z zafirlukastem), spowodowało zwiększenie FEV1 przed inhalacją
leku rozszerzającego oskrzela, a zmniejszenie: nadreaktywności oskrzeli, liczby eozynofilów w plwocinie, stężenia tlen-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
ku azotu w powietrzu wydychanym oraz nasilenia objawów
astmy. Nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie
FEV1 przed inhalacją leku rozszerzającego oskrzela, ale roczna obserwacja nie wystarcza do wykrycia przebudowy oskrzeli mierzonej tym para­metrem. Jakość życia nie różniła się między grupami. Dodatkowe codzienne stosowanie zafirlukastu
nie różniło się znamiennie od okresowego stosowania samego GKSw pod względem żadnego z ocenianych punktów końcowych. Wygląda więc na to, że astmę przewlekłą lekką można leczyć, stosując okresowo i przez krótki czas GKS wziewny
lub doustny, w razie nasilenia się objawów choroby. Trzeba zaznaczyć, że wybór PEF jako głównego ocenianego para­metru
jest dyskusyjny.
Przebieg naturalny astmy (badanie PEAK –
Prevention of Early Asthma in Kids)
Zalecenie regularnego przyjmowania GKSw byłoby mocniejsze, gdyby wykazano, że takie postępowanie zmienia przebieg naturalny astmy, zwłaszcza u dzieci. Oceniano to w badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Childhood Asthma Research and Education Network [ 16]. Do uczestnictwa
w badaniu wybrano dzieci zagrożone rozwojem astmy, posługując się wskaźnikiem predykcji astmy. 285 dzieci w wieku
2 lub 3 lat przydzielono losowo do 2 grup, w których przez
2 lata otrzymywały propionian flutikazonu (88 µg 3 × dz.)
albo placebo. Głównym punktem końcowym był odsetek
dni bez epizodów astmatycznych podczas rocznej obserwacji
po ukończeniu 2­‑letniego leczenia. Dodatkowe punkty końcowe stanowiły: zaostrzenia astmy, czynność płuc, stosowanie
dodatkowych leków kontrolujących chorobę oraz wpływ leczenia na wzrost i masę ciała. W okresie leczenia stosowanie
GKSw, w porównaniu z placebo, wiązało się z większym odsetkiem dni bez epizodów astmatycznych, rzadszym występowaniem zaostrzeń i mniejszym zużyciem dodatkowych leków
kontrolujących chorobę, ale podczas rocznej obserwacji po zakończeniu leczenia nie było istotnych różnic między obiema
grupami pod tym względem. Szybkość wzrastania w grupie
GKSw w okresie leczenia była mniejsza. W okresie późniejszej obserwacji szybkość wzrastania w grupie otrzymującej
GKSw była większa niż w grupie placebo, ale do końca badania utrzymała się różnica wzrostu wynosząca 0,7 cm. Tak więc
2‑letnie leczenie GKSw, chociaż zmniejsza objawy astmy podczas jego stosowania, nie ma wpływu na ryzyko ich wystąpienia po zakończeniu leczenia.
że krótkotrwałe stosowanie leku nie gwarantuje wyleczenia
astmy oraz że objawy mogą nawrócić i czynność płuc może się
znowu pogarszać, jeśli leczenie zostanie przerwane. Jeśli pacjent nie chce przyjmować GKSw codziennie przez długi czas,
rozsądne byłoby zaproponowanie mu przerywanego leczenia
GKSw w razie występowania u niego okresowo lekkich objawów astmy. Ponieważ modyfikowanie leczenia na podstawie
liczby eozynofilów w plwocinie pozwala wiarygodnie przewidywać krótkoterminową odpowiedź na GKS [17], wykorzystanie tego wskaźnika, jeśli jest dostępny, do prowadzenia leczenia przerywanego mogłoby być przydatne.
PIŚMIENNICTWO
1. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med. 1995; 332: 868­‑873.
2. Djukanovic R, Wilson JW, Britten KM, et al. Effect of an inhaled corticosteroid
on airway inflammation and symptoms in asthma. Am Rev Respir Dis. 1992; 145:
669­‑674.
3. Bel EH, Timmers MC, Zwinderman AH, et al. The effect of inhaled corticosteroids
on the maximal degree of airway narrowing to methacholine in asthmatic subjects.
Am Rev Respir Dis. 1991; 143: 109­‑113.
4. Subbarao P, Duong M, Adelroth E, et al. Effect of ciclesonide dose and duration
of therapy on exercise­‑induced bronchoconstriction in patients with asthma.
J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 1008­‑1013.
5. Gauvreau GM, Doctor J, Watson RM, et al. Effects of inhaled budesonide on allergen­
‑induced airway responses and airway inflammation. Am J Respir Crit Care Med.
1996; 154: 1267­‑1271.
6. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budes‑
onide on asthma exacerbations. N Engl J Med. 1997; 337: 1405­‑1411.
7. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, et al. Low­‑dose inhaled corticosteroids and the pre‑
vention of death from asthma. N Engl J Med. 2000; 343: 332­‑336.
8. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Comparison of a beta­‑2 agonist, terbutaline,
with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med. 1991; 325: 388­‑392.
9. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled
budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med. 1994; 331: 700­‑705.
10. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al.; START Investigators Group. Early inter­
vention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double­‑blind trial.
Lancet. 2003; 361: 1071­‑1076.
11. Chen YZ, Busse WW, Pedersen S, et al. Early inter­vention of recent onset mild
persistent asthma in children aged under 11 yrs: the Steroid Treatment As Regular
Therapy in early asthma (START) trial. Pediatr Allergy Immunol. 2006; 17 (Suppl):
7­‑13.
12. Sheffer AL, Silverman M, Woolcock AJ, et al. Long­‑term safety of once­‑daily budes‑
onide in patients with early­‑onset mild persistent asthma: results of the Inhaled
Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma (START) study. Ann Allergy
Asthma Immunol. 2005; 94: 48­‑54.
13. Sullivan SD, Buxton M, Andersson LF, et al. Cost­‑effectiveness analysis of early
inter­vention with budesonide in mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunol.
2003; 112: 1229­‑1236.
14. Busse WW, Pedersen S, Pauwels RA, et al.; START Investigators Group. The Inhaled
Steroid Treatment As Regular Therapy in Early Asthma (START) study 5­‑year
follow­‑up: effectiveness of early inter­vention with budesonide in mild persistent
asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008; 121: 1167­‑1174.
15. Boushey HA, Sorkness CA, King TS, et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute‘s
Asthma Clinical Research Network. Daily versus as­‑needed corticosteroids for mild
persistent asthma. N Engl J Med. 2005; 352: 1519­‑1528.
16. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long­‑term inhaled corticosteroids in pre‑
school children at high risk for asthma. N Engl J Med. 2006; 354: 1985­‑1997.
17. Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ, et al. Determining asthma treatment by moni‑
toring sputum cell counts: effect on exacerbations. Eur Respir J. 2006; 27:
483­‑494.
PODSUMOWANIE
Na podstawie powyższych danych zasadne jest wyciągnięcie następujących wniosków. U większości pacjentów, zarówno dorosłych, jak i dzieci ze świeżo rozpoznaną astmą, u których objawy chorobowe są łagodne, ale się utrzymują, powinno się zalecać leczenie GKSw. Pacjentów należy poinformować,
Czy wczesne zastosowanie kortykosteroidów wziewnych zmienia przebieg...
3