Dr_Kedzia_mozliwosci diagnozowania pacjentow z IGF
Transkrypt
Dr_Kedzia_mozliwosci diagnozowania pacjentow z IGF
MoŜliwości diagnozowania pacjentów z niedoborami insulinopodobnego czynnika wzrostu-I (IGF-I) Postęp wiedzy ostatnich kilkudziesięciu lat spowodował, Ŝe potrafimy juŜ diagnozować i leczyć większość dzieci z niedoborem wzrostu. Uzyskanie rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH) umoŜliwiło leczenie substytucyjne chorych z deficytem hormonu wzrostu (GH) a takŜe niskorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek, dziewcząt z zespołem Turnera oraz dzieci z zespołem Prader-Willi. Tego typu terapia jest stosowana na świecie z szerszych wskazań, co pozwala takŜe na poprawę wzrostową dzieci z innymi jednostkacmi chorobowymi. Istnieją jednak równieŜ takie choroby, w których nie ma moŜliwości leczenia poprawiającego wzrost ostateczny dziecka lub takie, w których istnieje moŜliwość leczenia, ale brakuje dostępnej diagnostyki. KaŜdy niedobór wzrostu jest dla dziecka i rodziców problemem. Im większy jest ten deficyt, tym większe ma trudności dziecko i jego rodzina. Przy szczególnie duŜych niedoborach wzrostu, pojawia się takŜe problem społeczny - zapewnienie tym ludziom w miarę normalnego funkcjonowania, moŜliwości przeŜycia, bez całkowitego zdania się na pomoc i opiekę otoczenia. Chorzy z niedoborami czynnika IGF-I, prezentują na ogół duŜe deficyty wzrostowe. Są więc naraŜeni na wszystkie negatywne zjawiska w sposób szczególny. Tym bardziej powinno nam zaleŜeć na udzieleniu im pomocy. Do niedoborów IGF-I moŜe prowadzić wiele czynników, jednym z nich jest na przykład niedoŜywienie. Tego typu przyczyny, nie są na szczęście aŜ tak drastycznym powodem niedoborów wzrostu. Przekaz sygnału wzrostowego, uzaleŜnionego od hormonu wzrostu, odbywa się w sposób kaskadowy. Jeden czynnik pobudza do aktywności następny, a ten kolejny. Ryc.1. Przekaz sygnału wzrostowego. Budowa, a co za tym idzie funkcja kaŜdego czynnika przenoszącego sygnał wzrostowy jest zapisana - zakodowana w konkretnym genie, który jest zlokalizowany na chromosomie. Ryc.2. Gen IGF-I Tak więc, cała ta informacja jest zapisana - zakodowana w kwasach dezoksyrybonukleinowych (DNA). Uszkodzenie któregokolwiek miejsca takiego kodu, prowadzi do zniszczenia tego, czy innego czynnika. Konsekwencją jest "wyprodukowanie" zdefektowanego białka - nośnika sygnału, którego wadliwe działanie prowadzi do nieskuteczności funkcjonowania sygnału, za który odpowiadał. Istnieje takŜe inna moŜliwość; biosynteza kaŜdego białka jest regulowana. Kontrola jego tworzenia wynika z uruchomienia realizacji odczytywania matrycy - genu. KaŜdy gen ma promotor, do którego wiąŜą się tak zwane czynniki transkrypcyjne. Przyłączenie takich czynników transkrypcyjnych uruchamia biosyntezę określonego białka, na przykład białka przenoszącego sygnał wzrostowy wewnątrz komórki. Nieprawidłowa sekwencja takiego promotora powoduje niemoŜność związania czynników transkrypcyjnych, a co za tym idzie takŜe rozpoczęcie syntezy określonego białka. Ewentualnie, cząsteczka taka jest tworzona, ale z ograniczoną szybkością, co w konsekwencji prowadzi do uzyskania niskich stęŜeń. Powoduje to znaczące spowolnienie procesów wzrostowych dziecka. W wyniku wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału wzrostowego, dochodzi do "wyprodukowania" insulinopodobnego czynnika wzrostu-I. Ten z kolei jest głównym mitogenem organizmu, tzn. działa na tkanki obwodowe, np. na kości, powodując podziały komórkowe, przez co prowadzi do wzrostu kości na długość. W przypadku transdukcji sygnału wzrostowego w obrębie komórki, sygnał wzrostowy, odbierany jest przez receptor dla hormonu wzrostu (GHR). Przyłączenie cząsteczki hormonu wzrostu do receptora powoduje jego dimeryzację, uruchamiając jednocześnie fosforylację kinazy JAK2. Ta z kolei fosforyluje - uaktywnia inne białka tzw. STAT. One równieŜ dimeryzują, stając się czynnikami transkrypcyjnymi dla promotora P1 genu IGF-I. W ten sposób dochodzi do uruchomienia biosyntezy IGF-I. Ryc.3. Wewnątrzkomórkowa transdukcja sygnału wzrostowego. W przypadku defektu na którymkolwiek z opisanych etapów, synteza IGF-I jest ograniczona lub nawet zablokowana. Chory rośnie powoli, coraz bardziej pogłębiając deficyt wzrostu w stosunku do rówieśników. Aby rozpocząć leczenie rekombinowanym IGF-I, naleŜy postawić prawidłowe rozpoznanie w oparciu o dane kliniczne i wyniki badań hormonalnych. Do tego celu wykorzystuje się, między innymi, test generacji IGF-I. Brak odpowiedzi generacyjnej na podawany hormon wzrostu, świadczy o defekcie przekazu sygnału wzrostowego, co wymaga zastosowania terapii rekombinowanym ludzkim IGF-I. Chcąc mieć jednak ostateczną pewność, Ŝe rozpoznanie jest prawidłowe, naleŜy wykryć mutację genu czy jego promotora, prowadzącą do powstawania nieprawidłowej cząsteczki biorącej udział w transdukcji sygnału wzrostowego. W warunkach polskich, nie ma ściśle określonych procedur postępowania w takich przypadkach. Wynika to z tego, Ŝe nie ma praktycznie ośrodka do prowadzenia takich badań molekularnych, który byłby finansowany w sposób ciągły przez państwo. W ośrodku poznańskim, próbujemy ratować tę sytuację, prowadząc diagnostykę molekularną tych pacjentów, finansując ją ze środków uzyskiwanych w ramach badań naukowych. Jest to moŜliwe dzięki współpracy, którą nawiązałem pomiędzy poznańską kliniką endokrynologii i biologami molekularnymi z Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu. Obecnie do naszego ośrodka trafiają pacjenci oraz materiał do badań molekularnych z części klinik w Polsce. Jednak uzyskanie pełnych moŜliwości diagnostycznych, a co za tym idzie terapeutycznych, będzie moŜliwe dopiero po stworzeniu ośrodka, który zajmie się tym problemem w sposób ciągły. W skali całego kraju, potrzebny jest jeden ośrodek, do którego będzie się wysyłać pacjentów i materiał do badań molekularnych. Posiadana aparatura, opracowane i opanowane metodologie umoŜliwiają nam w chwili obecnej dalsze prowadzenie takich badań. Istotnym problemem są jednak wysokie koszty takiej diagnostyki. Zestawy do oznaczeń są drogie, umoŜliwiają wykonanie kilkudziesięciu badań jednorazowo, a ich okres waŜności jest bardzo krótki. Dlatego teŜ z punktu widzenia ekonomicznego, zebranie jak największej ilości materiału diagnostycznego pozwala zaoszczędzić fundusze przeznaczane na ich wykonanie. Nie mniej waŜne jest takŜe uzyskanie znacznego skrócenia czasu oczekiwania na wynik. Badania tego typu są bowiem nadzwyczaj czasochłonne. Oczekiwanie na zebranie takiej ilości materiału przeznaczonego do analiz, aby wykonanie oznaczeń stało się opłacalne, pozostaje w raŜącej sprzeczności do czasu, jaki będzie moŜna potem przeznaczyć na ewentualne leczenie chorych dzieci. Tak więc, stworzenie jednego ośrodka dla takiej diagnostyki staje się potrzebą chwili i koniecznością, zarówno ze względów etycznych jak i ekonomicznych. Jednak, pomimo istniejących trudności, taką diagnostykę prowadzimy. Jeszcze raz podkreślam, Ŝe chętnie słuŜymy pomocą wszystkim chorym z podejrzeniem deficytu czynnika IGF-I wynikającego z nieprawidłowości w wewnątrzkomórkowym przekazie sygnału wzrostowego. Apelujemy o przysyłanie pacjentów. Dr hab. n. med., mgr biol. molek. Andrzej Kędzia Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, II Katedra Pediatrii, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego 60-572 Poznań Ul. Szpitalna 27-33, tel. 601-70-49-20 Koordynator warsztatów - Agencja Green PR, Magda Gudowska, Danuta Górecka(0 22 ) 828 04 75, (0 22 828 08 98); e-mail: [email protected] Współpraca: Izabela Sałamacha, Feedback / Hill & Knowlton, p: +48 (22) 646 22 02 ext. 111, f: +48 (22) 646 33 19; m: +48 (0) 609 90 04 92; e-mail: [email protected]